Bula do Aldurazyme

Aldurazyme é indicado a pacientes com Mucopolissacaridose I, nas diversas formas da doença:

• Hurler (grave), Hurler-Scheie (intermediária) e Scheie (menos grave).

Distúrbios no armazenamento de certas substâncias no organismo, chamadas mucopolissacarídeos, são causados pela deficiência de outra substância, chamada enzima, a qual é requerida para a degradação dos mucopolissacarídeos.

A doença Mucopolissacaridose I (MPS I) é caracterizada pela deficiência de uma enzima específica, a alfa-L-iduronidase, que faz a degradação de mucopolissacarídeos específicos, chamados glicosaminoglicanos (GAG). A redução ou ausência da atividade de α-L-iduronidase produz acúmulo excessivo de GAG por meio do organismo, levando à disfunção de células, tecidos e órgãos.

Laronidase, princípio ativo de Alurazyme, é utilizada para repor a deficiência da enzima α-L-iduronidase. Laronidase é absorvida pelas células dos pacientes com MPS I, aumentando a capacidade de degradação dos glicosaminoglicanos e, consequentemente, diminuindo os sintomas da doença, como redução do tamanho do fígado e melhora no caminhar.

Não use Aldurazyme se tiver sofrido qualquer reação alérgica, com risco de morte, à laronidase ou a qualquer componente do medicamento, estas reações ocorrem novamente após parar e reiniciar o uso do medicamento. Verifique com o seu médico, antes de usar Aldurazyme, se você tem alergia à substância laronidase ou a qualquer outro componente da fórmula.

Aldurazyme é administrado por meio de gotejamento na veia (infusão intravenosa).

Aldurazyme deve ser utilizado apenas sob supervisão de um médico experiente no tratamento de MPS I e onde haja equipamentos de reanimação prontos para controlar emergências médicas.

Preparação para Infusão de Aldurazyme

• Seu médico determinará o número de frascos a serem diluídos, com base no seu peso corporal. Aproximadamente 20 minutos antes de usar, ele deverá remover os frascos do refrigerador para permitir que atinjam a temperatura ambiente.
• Antes da diluição, cada frasco será inspecionado visualmente para verificar se há ciscos e alteração na cor. Os frascos não devem ser utilizados se estas alterações forem observadas.
• Seu médico irá determinar o volume de solução a ser infundido baseado no seu peso corporal.
• Seu médico deve retirar e descartar um volume de cloreto de sódio 0,9% da bolsa de infusão igual ao total de volume de Aldurazyme que ele adicionar.
• Seu médico acrescentará o volume combinado de Aldurazyme a solução de cloreto de sódio 0,9% para realizar a infusão. E deverá misturar a solução para infusão gentilmente, sem agitar.
• Seu médico só deverá utilizar a solução se esta parecer límpida e incolor, sem ciscos.

Aldurazyme deve ser utilizado somente pela via intravenosa.

Posologia e Administração

A posologia recomendada de Aldurazyme é de 0,58 mg ⁄kg de peso corporal, administrado uma vez por semana, devendo a infusão ser finalizada em aproximadamente de três a quatro horas. Se você tem peso corporal menor ou igual a 20 kg, receberá o volume total de 100 mL. Se seu peso corporal for acima de 20 kg, você receberá o volume total de 250 mL. A velocidade inicial de infusão é de 10 mcg ⁄kg ⁄h, que poderá ser aumentada gradativamente a cada 15 minutos durante a primeira hora, conforme tolerado, até que a velocidade de infusão máxima de 200 mcg ⁄kg ⁄h seja atingida e mantida para o restante da infusão (de duas a três horas).

Não foi realizado estudo formal com Aldurazyme em pacientes com disfunção renal.

Seu médico saberá informar a duração do tratamento com Aldurazyme.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer uma dose do medicamento, por favor, converse com seu médico. A próxima dose não será dobrada para compensar a dose perdida ou parcialmente administrada.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico, do seu médico ou cirurgião-dentista.

Seu quadro clínico deve ser minuciosamente avaliado, pois, caso você esteja com alguma doença aguda no momento da infusão, você terá maior possibilidade de apresentar reações adversas a Aldurazyme.

É altamente recomendável que, aproximadamente 60 minutos antes da infusão, seu médico administre em você medicamentos como anti-histamínicos (que diminuem a alergia) ou antipiréticos (que eliminam a febre), para ajudar a prevenir eventos adversos.

Como em qualquer medicamento como Aldurazyme, pacientes podem desenvolver anticorpos após o tratamento com terapia de reposição enzimática. Se desenvolver anticorpos contra laronidase, você terá risco maior de apresentar reações alérgicas. Pacientes com doença aguda no momento da infusão de Aldurazyme aparentam ter maior risco de apresentar reações adversas associadas à infusão. Obstrução preexistente das vias áreas pode contribuir para reação anafilática grave de paciente que requereu ressuscitação e traqueotomia de emergência. Utilizando Aldurazyme você pode desenvolver reações de hipersensibilidade devido à infusão, podendo chegar a ser grave (reação anafilática).

Se você apresentou reação alérgica durante a administração de Aldurazyme, seu médico poderá diminuir a velocidade da infusão, suspender temporariamente a infusão e/ou tratar os sintomas com outros medicamentos (anti-histamínicos, ibuprofeno, paracetamol e/ou corticoides) para ajudar a reduzir alguns dos eventos adversos.

Se reações alérgicas graves ou com risco de morte ocorrerem, a administração de Aldurazyme deve ser interrompida imediatamente e um tratamento de emergência terá que ser fornecido. História prévia de MPS I relacionada à obstrução da passagem da respiração (vias áreas superiores) pode contribuir para a gravidade de algumas reações.

Seu médico avaliará os riscos e os benefícios em voltar a administrar Aldurazyme no caso de você ter desenvolvido reação grave de hipersensibilidade ou reações com risco de vida. Cuidado extremo deve ser tomado com os equipamentos de ressuscitação disponíveis para tratamento de emergência, caso Aldurazyme seja readministrado.

É recomendado que você seja monitorado periodicamente e, no caso de eventos adversos graves, por meio de exame de sangue, para verificação de anticorpos. Não se tem conhecimento se estes anticorpos podem impedir o efeito do Aldurazyme, e os níveis de anticorpos podem diminuir com o tempo.

Tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas. Não foram feitos estudos para verificar se Alurazyme interfere na habilidade para realizar essas tarefas.

Uso em idosos

Não é conhecido se pacientes com idade superior a 65 anos reagem ao medicamento da mesma forma que pacientes mais jovens.

Uso em crianças

O uso de laronidase não foi estudado em pacientes com cinco anos de idade e mais jovens. Portanto, a segurança e a eficácia nessa faixa etária ainda não estão estabelecidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há experiência do uso de Aldurazyme em mulheres grávidas. Não se sabe se este medicamento é secretado no leite humano. Converse com seu médico se estiver amamentando ou irá iniciar a amamentação durante o uso de Aldurazyme.

Até o momento não há informações de que Aldurazyme (laronidase) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Como todos os medicamentos, Aldurazyme pode causar efeitos colaterais, embora não ocorram em todas as pessoas. Nos estudos clínicos, os eventos adversos mais frequentemente reportados ocorreram durante ou no dia da infusão. Se você sentir quaisquer efeitos colaterais graves ou efeitos colaterais não mencionados, informe ao seu médico imediatamente.

Nos estudos clínicos, os seguintes eventos adversos relacionados à administração de Aldurazyme foram relatados.

A maior parte deles foi associada à infusão e de intensidade leve a moderada.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que usam este medicamento):

• Distúrbios gerais e condições do local de administração: Febre.
• Infecções e infestações: Infecção respiratória (infecção do trato respiratório superior).
• Músculos, ossos e tecido conjuntivo: Dor nas juntas (artralgia) e calafrios.
• Sistema nervoso: Dor de cabeça, reflexos nervosos exagerados (hiperreflexia) e sensação anormal de dormência (parestesia).
• Pele e tecido subcutâneo: Inchaço da face e passagem respiratória (vias aéreas) e erupção da pele.
• Estômago e intestinos: Enjoo (náusea).
• Sistema circulatório: Rubor e dificuldade de se obter acesso venoso.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Distúrbio ocular: Opacidade do olho (aspecto esbranquiçado da córnea).
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: Dor no local da injeção.
• Coração: Aumento do batimento cardíaco (taquicardia).
• Fígado e sistema biliar: Nível aumentado no sangue da substância chamada bilirrubina (hiperbilirrubinemia).
• Plaquetas, sangramento e coagulação: Diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia).
• Pele e tecidos subcutâneos: Coceira generalizada (prurido) e erupção cutânea (urticária).
• Estômago e intestinos: Vômito, dor de estômago e diarreia.
• Sistema circulatório: Pressão baixa, pressão alta e diminuição de oxigênio no sangue.

Reações alérgicas, incluindo anafilaxia (uma reação alérgica grave), algumas dessas reações podem ser fatais. Os sintomas podem incluir insuficiência respiratória (incapacidade dos pulmões de funcionar adequadamente), estridor (som respiratório agudo) e outros distúrbios devido a obstrução das vias aéreas, respiração rápida, contração excessiva dos músculos das vias aéreas causando dificuldade respiratória (broncoespasmo), falta de oxigênio nos tecidos do corpo (hipóxia), pressão arterial baixa, ritmo cardíaco lento ou erupção cutânea com coceira (urticária).

As reações adversas associadas à infusões mais frequentemente relatadas nos estudos clínicos foram:

• Erupção da pele, rubor, dor de cabeça, febre, dor de estômago, diarreia, enjoo, vômitos, calafrios, pressão alta, diminuição da saturação de oxigênio e aumento do batimento cardíaco (taquicardia). Em geral, as reações provenientes de relatos de pós-comercialização foram de natureza similar às observadas em estudos clínicos.

Um estudo clínico de 26 semanas foi conduzido em 33 pacientes com MPS I para avaliar a ação do medicamento no organismo (farmacodinâmica) e a segurança da dose aprovada de 0,58 mg/kg (100 U/kg) uma vez por semana e 3 diferentes regimes posológicos de Aldurazyme:1,2 mg/kg (200 U/kg) uma vez por semana, 1,2 mg/kg (200 U/kg) uma vez a cada duas semanas e 1,8 mg/kg (300 U/kg) a cada duas semanas. O grupo recebendo a dose aprovada teve o menor número de pacientes que apresentaram Reações Adversas ao Fármaco e Reações Relacionadas à Infusão, embora o número de pacientes com estas Reações Adversas tenha sido similar, de maneira geral, entre os grupos recebendo diferentes regimes posológicos. Em geral, o tipo de Reação Relacionada à Infusão foi similar àquela observada em outros estudos clínicos.

Desde que Aldurazyme foi lançado no mercado, os eventos adversos observados foram:

• Tosse, falta de ar (dispneia), menos oxigênio no sangue (diminuição da saturação de oxigênio / hipóxia), respiração rápida (taquipneia), coloração azul da pele (cianose) e manifestações de inchaço da pele, como inchaço da face (edema de face) e da passagem da respiração (vias aéreas/ edema de laringe).

Outras reações à infusão reportadas durante o uso do medicamento incluem:

• Palidez, cansaço (fadiga), pele avermelhada (eritema), inchaço de mãos e/ou pés, sensação de frio e calor.

Os efeitos colaterais foram observados principalmente enquanto os pacientes estavam recebendo o medicamento ou logo após (reações associadas à infusão).

Você deve entrar em contato com seu médico imediatamente se ocorrer alguma reação como esta:

• Vazamento do medicamento no tecido próximo ao local da injeção, o que pode causar inchaço ou vermelhidão; dor; erupção cutânea, acúmulo de líquido, desconforto, erupção cutânea com coceira, cor pálida da pele, descoloração da pele e sensação de calor.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a aprovação do medicamento:

• Insuficiência respiratória, incapacidade dos pulmões de funcionar corretamente.
• Anticorpo, uma proteína do sangue produzida em resposta ao medicamento.
• Anticorpo que neutraliza o efeito do medicamento.
• Reações alérgicas como hipersensibilidade.
• Frequência cardíaca mais lenta de forma anormal.

Imunogenicidade

Uma vez que Aldurazyme é administrado na veia (via intravenosa), alguns pacientes tiveram reações no local onde o medicamento foi aplicado. Houve pequeno número de relatos de vazamento da droga injetável, do local da injeção para a área circunjacente (em volta) abaixo da pele. No entanto, não houve relatos de que esse vazamento causou danos graves a essa área.

Pequeno número de pacientes teve reação alérgica grave, a qual, em alguns casos, foi considerada como risco de morte.

Sinais e sintomas de possíveis reações alérgicas graves incluem inchaço da face, urticária, estreitamento da passagem da respiração (vias aéreas) e interrupção da respiração.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 2,9mg/5mL

Frasco-ampola acondicionado em cartucho de cartolina.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL de Aldurazyme contém:

• 0,58mg de laronidase.

O volume extraível é de 5 mL, o que corresponde ao total de 2,9 mg por frasco (500 U).

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Não houve relatos de superdose com Aldurazyme. Doses de até 1,8 mg/kg foram testadas nos estudos clínicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa e interação com plantas medicinais. Informe o seu médico se você estiver usando quaisquer outros medicamentos ou plantas medicinais, devido ao risco potencial de interferência com laronidase.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais de interação com alimento.

• Não foram realizados estudos formais de interação medicamento – substância química (álcool e nicotina).
• Não foram realizados estudos formais de interação medicamento – exame laboratorial e não laboratorial.
• Não foram realizados estudos formais de interação medicamentos – doenças.

Aldurazyme não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma infusão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Laronidase foi avaliada em dois estudos clínicos, e a informação detalhada é fornecida abaixo. Adicionalmente, vários outros estudos foram conduzidos (como o estudo de otimização de dose fase 4). Laronidase foi estudado em ensaio clínico de fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 45 pacientes com MPS I, dos quais um foi avaliado clinicamente como possuindo a forma Hurler, trinta e sete com a forma Hurler-Scheie e sete com a forma Sheie.

Todos os pacientes, no estado basal, apresentavam capacidade vital forçada (CVF) menor ou igual a 77% do previsto. Os pacientes receberam Laronidase a 0,58 mg⁄kg (100 U/kg) ou placebo, uma vez por semana durante 26 semanas. Todos os pacientes foram tratados com antipiréticos e antihistamínicos antes de cada infusão.

As avaliações de resultados de eficácia primária foram CVF e distância percorrida em seis minutos (teste de caminhada de seis minutos, TC6M). Depois de 26 semanas, os pacientes tratados com Laronidase mostraram melhora na CVF e no TC6M, em comparação aos pacientes tratados com placebo.

Avaliações de bioatividade foram feitas por meio de mudanças no tamanho do fígado e níveis de GAG urinário. O tamanho do fígado e os níveis de GAG urinário diminuíram em pacientes tratados com Laronidase, em comparação aos pacientes tratados com placebo.

Em estudo de extensão fase III aberto, todos os 45 pacientes que participaram receberam Laronidase sem cegamento, 0,58 mg/kg (100 U/kg) semanalmente, por 182 semanas. Quarenta de 45 pacientes (89%) completaram o estudo. Resultados deste estudo demonstraram que o tratamento a longo prazo com Laronidase ofereceu benefícios clínicos contínuos aos pacientes.

Durante o estudo de extensão, pacientes que receberam inicialmente placebo no estudo duplo-cego receberam Laronidase pelo total de 182 semanas de tratamento, enquanto os pacientes que receberam Laronidase no estudo duplo-cego receberam o total de 208 semanas de tratamento. Após 182 ou 208 semanas de tratamento com Laronidase, nos grupos Laronidase / placebo e Laronidase / Laronidase, o porcentual médio da CVF prevista estabilizou (-3,3 e -1,2 pontos percentuais, respectivamente) e a distância T6MC média melhorou (19,4 e 39,2 metros, respectivamente). A média de flexão de ombro melhorou durante a duração do estudo (18,3 e 13,1 graus, respectivamente). Os pacientes relataram melhora nas atividades diárias, conforme diminuição clínica significativa (- 0,28 e -0,43, respectivamente) no índice de incapacidade HAQ / CHAQ [(Health Assessment Questionnaire / Childhood Health Assessment Questionnaire) (questionário de avaliação de saúde / questionário de avaliação de saúde na infância)]. Melhoras foram observadas no índice de apneia / hipopneia (-4,8 e -4,0 eventos/hora, respectivamente).

Dos 26 pacientes com volume hepático anormal no início do tratamento, 22 (85%) atingiram tamanho normal do fígado ao final do estudo. Os níveis urinários de GAG (μg /mg de creatinina) diminuíram (-77,0 e -66,3 % respectivamente) e foram mantidos, com ambos grupos atingindo baixos níveis ao final do estudo (55,3 e 59,8 μg/mg de creatinina, respectivamente). O total de 15 entre 45 pacientes (33%) atingiu intervalo normal de níveis GAG na urina durante o período do estudo.

A eficácia de Laronidase também foi avaliada em estudo de otimização de dose de fase 4 aberto de 26 semanas de 32 pacientes avaliados com 4 regimes posológicos: 0,58 mg/kg (100 U/kg) uma vez por semana, 1,2 mg/kg (200 U/kg) por semana, 1,2 mg/kg (200 U/kg) a cada 2 semanas, ou 1,8 mg/kg (300 U/kg) a cada 2 semanas. Não foi verificada nenhuma vantagem clara das doses mais elevadas relativamente à dose recomendada. O regime de 200 U/Kg, IV, de 2 em 2 semanas poderá ser uma alternativa aceitável para doentes com dificuldades em receber perfusões semanais; no entanto, não há evidência de que a eficácia clínica a longo prazo destes dois regimes posólogicos seja equivalente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Os distúrbios de acumulação de mucopolissacarídeos são causados pela deficiência de enzimas lisossômicas específicas necessárias para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAG). MPS I é caracterizada pela deficiência de α-Liduronidase, uma hidrolase lisossômica que catalisa a hidrólise dos resíduos terminais do ácido α-L-idurônico de sulfato de dermatano e sulfato de heparano. A atividade reduzida ou ausente da α-L-iduronidase resulta no acúmulo de substratos de GAG, sulfato de dermatano e sulfato de heparano por todo o corpo, levando à disfunção disseminada de células, tecidos e órgãos.

O racional para a terapia com Laronidase na MPS I é fornecer uma enzima exógena, absorvida pelos lisossomos e que aumenta o catabolismo de GAG. A captação de Laronidase pelas células nos lisossomas é muito provavelmente mediada por cadeias de oligossacarídeos de laronidase terminadas em manose-6-fosfato ligando-se a receptores específicos de manose-6-fosfato.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da laronidase foi avaliada em 12 pacientes com MPS I que receberam 0,58 mg ⁄kg (100 U/kg) de Laronidase em uma infusão de quatro horas no estudo placebo-controlado. Após a primeira, a 12a e a 26a infusões semanais, a média das concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) variou de 1,2 a 1,7 mcg ⁄mL nos três pontos de tempo.

A média da área sob a curva da concentração plasmática ⁄ tempo (AUC∞) variou de 4,5 a 6,9 mcg•hora⁄mL. O volume médio de distribuição (Vd) variou de 0,24 a 0,6 L⁄kg. A média da depuração plasmática (CL) variou de 1,7 a 2,7 mL ⁄min⁄kg, e a média da meia-vida de eliminação (t1⁄2) variou de 1,5 a 3,6 horas.

Conserve Aldurazyme sob refrigeração, entre 2 a 8 ºC. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Soluções diluídas de Aldurazyme devem ser utilizadas imediatamente. Aldurazyme não contém conservante. Se não for possível usar imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 36 horas após preparação, entre 2 a 8 ºC. Não é recomendado armazenar a solução diluída em temperatura ambiente.

Características do medicamento

Aladurazyme é uma solução intravenosa (para ser injetada na veia), estéril, apirogênica (não contém substâncias produzidas por bactérias), incolor a amarelo-claro, transparente a levemente opalescente e que deve ser diluída antes da administração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.8326.0344

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson 
CRF – SP nº 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano - SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira.

^®Marca registrada.

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH. & CO.KG.
Langenargen, Alemanha

Embalado por:
Genzyme Corporation.
Northborough, MA, EUA

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.