Bula do Aldazida

Aldazida^® (espironolactona, hidroclorotiazida) comprimidos é indicada no tratamento da hipertensão (pressão alta), insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade de o coração bombear a quantidade adequada de sangue), cirrose hepática (morte das células do fígado) com inchaço, síndrome nefrótica (alteração da filtragem dos rins) e outras condições edematosas (que cursam com inchaço), edema idiopático (inchaço sem causa definida), na hipopotassemia (diminuição do potássio no sangue) induzida por diurético (m edicamento que aumenta a eliminação de líquido através da urina) e no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva tomando digitálicos (medicamento que aumentam a força de contração do coração) quando outros diuréticos forem considerados inadequados para manter o balanço eletrolítico (equilíbrio entre volume de líquido corpóreo e substâncias nele dissolvidas). A aldosterona (hormônio que regula a concentração de sódio e potássio) pode ser a causa de alguns casos de derrames e resultados benéficos têm sido relatados com o uso de Aldazida^®.

Aldazida^® funciona pela combinação de dois agentes diuréticos com diferentes, mas complementares, mecanismos e locais de ação, proporcionando efeitos diuréticos (aumento da eliminação de líquido através da urina) e anti-hipertensivos (de redução da pressão arterial) que se somam.

Adicionalmente, a espironolactona (componente da Aldazida^®) ajuda a diminuir a perda de potássio caracteristicamente induzida pelo componente tiazídico (hidroclorotiazida, outro componente da Aldazida^®).

O efeito diurético da espironolactona ocorre por sua ação como antagonista da aldosterona (hormônio que regula a concentração de sódio e potássio). As hidroclorotiazidas promovem a eliminação de sódio e água, inibindo principalmente a reabsorção desses elementos pelos rins.

Você não deve usar Aldazida^® se tiver insuficiência renal aguda (diminuição da função dos rins), diminuição significativa da função renal, anúria (menos que 100 mL de urina diários), doença de Addison (doença que cursa com insuficiência da glândula adrenal), hipercalcemia significativa (aumento do cálcio no sangue), hiperpotassemia, além da hipersensibilidade à espironolactona, aos diuréticos tiazídicos (componentes da Aldazida^®) e/ou a outros fármacos derivados da sulfonamida ou a qualquer componente da fórmula.

Aldazida^® deve ser tomada junto às refeições.

Uso em Adultos

Hipertensão Essencial (Pressão Alta)

A dose adequada para a maioria dos pacientes é de 25/25 mg/dia a 100/100 mg/dia (½ a 2 comprimidos) desde que o tratamento seja mantido por duas semanas ou mais. A dose dos outros medicamentos anti-hipertensivos (contra pressão alta) deve ser reduzida pelo menos em 50% quando Aldazida^® é adicionada a o tratamento e, então, reajustada conforme a necessidade de cada paciente. A dose diária poderá ser administrada em uma só tomada ou dividida em 2 doses, no mínimo por 2 semanas, conforme prescrição médica.

Insuficiência Cardíaca Congestiva (incapacidade de o coração bombear a quantidade adequada de sangue) e Outras Condições Associadas a Edema (inchaço)

A dose adequada para a maioria dos pacientes é de 100/100 mg/dia (2 comprimidos) de Aldazida^® em doses fracionadas desde que o tratamento seja mantido por pelo menos duas semanas ou mais; mas, a dose terapêutica pode variar entre meio até quatro comprimidos diários. A dose diária poderá ser a dministrada em uma só tomada, conforme prescrição médica. A manutenção da dose diária deve ser realizada individualmente.

Uso em Crianças

Para edema em crianças, a dose diária de manutenção de Aldazida^® deve ser de 1,5 mg a 3,0 mg de espironolactona (componente da Aldazida^®) por quilo de peso. A dose deverá ser determinada com base na resposta e tolerância e conforme prescrição médica

Uso em Idosos

Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você esqueça de tomar Aldazida^® no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você deve saber que o uso concomitante de espironolactona (componente da Aldazida^®) e outros diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina), anti-inflamatórios não esteroides, antagonistas da angiotensina II (substâncias com ação contrária a angiotensina II, ou seja, facilita m a perda de líquido e sódio pelos rins), bloqueadores da aldosterona (hormônio que a tua nos rins para inibir a eliminação do sódio), heparina, heparina de baixo peso molecular ou outras drogas ou condições conhecidas que causam hiperpotassemia, suplementos de potássio, uma dieta rica em potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar à hiperpotassemia (aumento da quantidade de potássio no sangue) grave.

Em pacientes idosos e/ou com prejuízo preexistente da função hepática (do fígado) ou renal (dos rins) é aconselhável realizar uma avaliação periódica dos eletrólitos (sódio, potássio, entre outros) séricos (sanguíneos) e ureia sérica (molécula resultado do metabolismo de proteínas). Cuidados devem ser tomados no tratamento de pacientes com insuficiência hepática aguda ou grave (falência da função do fígado), pois pode haver risco de coma (perda de consciência) hepático.

Relatou-se acidose metabólica hiperclorêmica reversível (aumento da acidez do sangue, com a umento da quantidade de cloro), geralmente associada com hiperpotassemia (aumento da quantidade de potássio) em alguns pacientes com cirrose hepática (morte das células do fígado) descompensada, mesmo com função renal normal. Deve-se ter cuidado no tratamento de pacientes com comprometimento hepático agudo ou grave, pelo risco de desenvolver encefalopatia hepática (alterações neurológicas pela diminuição abrupta da função do fígado).

Pode ocorrer hiponatremia (diminuição da quantidade de sódio no sangue), especialmente quando Aldazida^® for combinada com outros diuréticos.

A espironolactona (componente da Aldazida^®) aumenta a meia-vida plasmática (no sangue) da digoxina (medicamento que aumenta a força de contração do coração). Este fato pode resultar no aumento dos níveis de digoxina sérica (sanguínea), com a consequente toxicidade digitálica (intoxicação por digoxina). A espironolactona pode interferir na dosagem da concentração plasmática de digoxina.

Outros medicamentos anti-inflamatórios podem diminuir a eficácia dos diuréticos. Pode-se desenvolver hipopotassemia (diminuição da quantidade de potássio no sangue) especialmente quando a Aldazida^® é usa da em associação com diuréticos de alça (tipo de diurético), glicocorticoide (tipo de medicamento usado como anti-inflamatório), ou ACTH(hormônio que atua na glândula suprarrenal).

A hipopotassemia (diminuição de potássio no sangue) pode agravar os efeitos da terapia com digitálicos (medicamentos para insuficiência cardíaca congestiva). A depleção (redução) de potássio pode induzir a sinais de intoxicação por digitálicos com níveis de doses previamente toleradas.

A hidroclorotiazida (componente da Aldazida^®) pode aumentar a concentração do ácido úrico (composto orgânico que pode cristalizar nas articulações causando Gota) no sangue. Pode-se fazer necessário um ajuste da dosagem nas medicações antigota

As tiazidas (classe da Aldazida^®) podem aumentar as concentrações da glicose sanguínea em pacientes diabéticos e pré-diabéticos. Podem ser necessários ajustes nas dosagens de insulina ou de medicação hipoglicêmica (medicação que abaixa a taxa de glicose no sangue) nesses pacientes.

A elevação dos níveis de colesterol e triglicérides pode estar associada ao uso da hidroclorotiazida (componente da Aldazida^®).

Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida (componente da Aldazida^®) podem causar uma reação idiossincrática (dependendo de cada pessoa) nos olhos e na visão, como, por exemplo, glaucoma de â ngulo fechado agudo(aumento súbito da pressão dentro do olho, turvamento da visão, olho vermelho doloroso, cefaleia, náuseas e vômitos) e pressão intraocular elevada com ou sem desvio miópico agudo perceptível (aumento da pressão dentro do olho, com ou sem piora da visão de forma aguda) e/ou efusões coroidais (acúmulo anormal de líquido dentro do olho). O glaucoma de ângulo fechado, se não tratado, pode levar à perda permanente do campo de visão. O principal tratamento é interromper o uso de diuréticos tiazídicos, como a Aldazida^®, o mais rápido possível. Os fatores de risco para desenvolver o glaucoma de ângulo fechado agudo podem incluir histórico de alergia à sulfonamida ou penicilina.

Um risco aumentado de câncer de pele nãomelanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma de células escamosas (CCE)] com aumento da dose cumulativa de exposição a hidroclorotiazida foi observado em estudos epidemiológicos. Ações fotossensibilizadoras da hidroclorotiazida poderiam atuar como um possível mecanismo para os CPNM.

Os pacientes em tratamento com Aldazida^® devem ser monitorados quanto a o CCE e CBC, especialmente aqueles com história de câncer de pele e/ou fatores de risco.

Casos graves de toxicidade respiratória aguda, incluindo SDRA (Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo), foram relatados após tomar hidroclorotiazida. O edema pulmonar geralmente se desenvolve dentro de minutos a horas após a ingestão de hidroclorotiazida e no início, os sintomas incluem dispneia (falta de ar), febre, deterioração pulmonar e hipotensão (pressão baixa). Se houver suspeita de diagnóstico de SDRA, interrompa o uso de Aldazida^® e converse com seu médico para iniciar o tratamento apropriado. Caso o paciente já tenha apresentado SDRA após a ingestão de hidroclorotiazida, este medicamento não deve ser utilizado.

Uso na Gravidez

Não se sabe se o uso de Aldazidaé seguro durante a gravidez. Não há estudos em mulheres grávidas. Portanto, o uso de Aldazida^® em mulheres grávidas requer a avaliação do médico quanto ao risco-benefício. As tiazidas(classe da Aldazida^®) e seus metabólitos podem atravessar a barreira placentária (a travessar a barreira da placenta, podendo atingir o feto ou embrião) e inibir o trabalho de parto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

As tiazidas e a canrenona (metabólito da espironolactona) aparecem no leite materno. O uso de Aldazida^® durante a amamentação não é recomendado, no entanto, o médico poderá prescrever as doses m ais baixas possíveis durante este período.

Efeitos na habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Sonolência e tontura ocorrem em alguns pacientes. É recomendada precaução ao dirigir ou operar máquinas até que a resposta inicial ao tratamento seja determinada.

Este medicamento pode causar doping.

Os seguintes efeitos adversos têm sido relatados tanto com espironolactona quanto com a associação espironolactona e hidroclorotiazida (Aldazida^®):

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperpotassemia (aumento da quantidade de potássio no sangue).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): estado de confusão mental, tontura, dor de cabeça, diarreia, vômito, náusea (enjoo), dor abdominal, prurido (coceira), rash (vermelhidão da pele), espasmos musculares (contrações involuntárias dos músculos), falência renal aguda (diminuição aguda da função dos rins), ginecomastia (aumento da mama em homens), dor na s m amas (em homens), febre, astenia (fraqueza), mal-estar.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tumor mamário benigno (masculino), desequilíbrio eletrolítico (alteração da quantidade de sódio, potássio, cálcio, etc. no sangue), parestesia (dormência e formigamento), pancreatite (inflamação do pâncreas), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido à obstrução), função hepática (do fígado) anormal, reação de fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz), dermatite (inflamação da pele), urticária (alergia da pele), distúrbios menstruais, dor nasmamas(em mulheres).
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, agranulocitose (ausência de células de defesa : neutrófilos, basófilos e eosinófilos), leucopenia (diminuição das células de defesa do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue), reação anafilactoide (reação que parece alergia grave), distúrbio na libido (desejo sexual), glaucoma de ângulo fechado agudo (imagem em forma de círculo, colorida, em volta de focos de luz, dor súbita no olho e na cabeça, náuseas e vômitos), miopia aguda (imagem de objetos distantes fica dificultada por um tempo), distúrbio gastrointestinal, necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), reação ao medicamento(vermelhidão da pele) com eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos (DRESS ou síndrome da hipersensibilidade), alopecia (queda dos cabelos), hipertricose (aumento da quantidade de pelos), lúpus eritematoso sistêmico [doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo (tecido que une as partes do corpo, como a pele com o músculo, o músculo com o osso)], aumento da mama, disfunção erétil (impotência).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 50mg + 50mg

Embalagens contendo 30 comprimidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido de Aldazida^® contém

Excipientes: sulfato de cálcio di-hidratado, amido de milho, povidona, aroma de hortelã-pimenta e estearato de magnésio.

O uso de dose maior do que a indicada poderá manifestar-se por vômito, náusea (enjoo), tontura, confusão mental, erupção cutânea eritematosa (feridas avermelhadas na pele) ou maculopapular (manchas avermelhadas elevadas na pele), sonolência ou diarreia. Podem ocorrer desequilíbrio eletrolítico (alteração da quantidade de sódio, potássio, cálcio, etc. no sangue) e desidratação. Caso os digitálicos (medicamentos para insuficiência cardíaca congestiva) tenham sido administrados, a hipopotassemia (diminuição de potássio no s ngue) pode acentuar arritmias (alteração do ritmo) cardíacas.

Não existem antídotos específicos. Deve-se suspender o uso de Aldazida^® restringindo-se a ingestão de potássio (inclusive pela dieta).

O tratamento da superdose deve ser para melhora dos sintomas e inclui reposição de líquidos e eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, etc.).

No caso de ingestão acidental, procure rapidamente socorro médico.

Podem-se administrar diuréticos excretores de potássio e resinas de troca iônica (substâncias usadas para retirar o excesso do medicamento do organismo).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre avise o seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

O uso de Aldazida^® com outros medicamentos conhecidos por causar hiperpotassemia (quantidade de potássio no sangue aumentada) pode resultar em hiperpotassemia grave.

Foi relatada hiperpotassemia (aumento da quantidade de potássio no sangue) grave em pacientes que fazem uso de diuréticos (medicamento para aumentar a eliminação de líquido através da urina) poupadores de potássio, incluindo a espironolactona e inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina). A Aldazida^® potencializa o efeito de outros diuréticos e agentes anti-hipertensivos quando administrados concomitantemente. Pode ser necessária a redução da dose desses fármacos quando a Aldazida^® é acrescentada ao tratamento.

A Aldazidadeve ser usada com cuidado em pacientes que vão receber anestesia, pois pode mudar a resposta à norepinefrina (tipo de hormônio/neurotransmissor que pode ser usado como medicamento e em anestesias).

A colestiramina e colestipol reduzem a absorção da Aldazidae podem reduzir seus efeitos diuréticos.

Agentes diuréticos tiazídicos (classe que pertence a Aldazida^®) reduz o clearance renal de lítio (eliminação de Lítio pelos rins) e aumenta o risco de toxicidade. Pode ser necessário um ajuste na dose de lítio.

A hidroclorotiazida (componente da Aldazida^®) pode aumentar o efeito dos relaxantes musculares.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides podem atenuar a eficácia natriurética (de eliminação de sódio) dos diuréticos pela inibição da síntese intra-renal (dentro dos rins) de prostaglandinas (substâncias que atuam em diversas funções no organismo).

O uso da Aldazida^® com corticoides (tipo de medicamento usado como anti-inflamatório), ACTH (hormônio que atua na glândula suprarrenal) pode causar depleção eletrolítica intensificada (diminuição rápida de minerais que circulam normalmente no sangue), particularmente hipopotassemia (diminuição de potássio no sangue) com tiazidas (classe da Aldazida^®).

Foi demonstrado que fármacos anti-inflamatórios não esteroides como ácido acetilsalicílico (AAS), indometacina e ácido mefenâmico (medicamentos anti-inflamatórios não hormonais) diminuem o efeito diurético da espironolactona (componente da Aldazida^®).

A espironolactona (componente da Aldazida^®) aumenta o metabolismo da antipirina (fenazona).

Aldazida^® pode aumentar os níveis de PSA(marcador de câncer de próstata ) em pacientes com câncer de próstata tratados com abiraterona.

Hipopotassemia (quantidade de potássio no sangue reduzida) e hipomagnesemia, (quantidade d e magnésio no sangue reduzida) induzidos por tiazidas (classe da Aldazida^®) aumentam o risco de toxicidade da digoxina (medicamento usado para melhorar o trabalho do coração), o que pode levar a eventos f atais d e arritmia (alteração do ritmo do coração).

Acidose metabólica hipercalêmica (aumento da acidez e da quantidade de potássio no sangue) f oi relatada em pacientes que receberam espironolactona (componente da Aldazida^®) concomitantemente a cloreto de amônio ou colestiramina.

Podem ser necessários ajustes de dose de medicamentos antidiabéticos (agentes hipoglicemiantes orais e insulinas).

A hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) induzida por tiazida (classe da Aldazida^®) pode comprometer o controle da gota (aumento do ácido úrico no sangue) pelo alopurinol e probenecida. A coadministração de hidroclorotiazida (medicamento que abaixa a pressão) e alopurinol (medicamento usado para diminuir o ácido úrico do sangue) pode aumentar a incidência de reações por hipersensibilidade (reação alérgica) ao alopurinol.

O uso da Aldazida^® e da carbenoxolona (tipo de medicamento contra úlcera) deve ser evitado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Espironolactona + Hidroclorotiazida apresenta eficácia no controle do edema e da retenção de sódio, associados à insuficiência cardíaca congestiva, na hipopotassemia induzida por diurético e no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, tomando digitálicos, quando outras medidas forem consideradas impróprias ou inadequadas para manter o balanço eletrolítico.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Espironolactona + Hidroclorotiazida é uma combinação de dois agentes diuréticos com diferentes, mas complementares, mecanismos e locais de ação, proporcionando efeitos diuréticos e anti-hipertensivos aditivos. Adicionalmente, a espironolactona ajuda a minimizar a perda de potássio caracteristicamente induzida pelo componente tiazídico.

O efeito diurético da espironolactona é mediado através de sua ação como antagonista farmacológico específico da aldosterona, principalmente por ligação competitiva aos receptores no local de troca sódio-potássio, aldosterona-dependente, localizado no túbulo contornado distal. A hidroclorotiazida promove a excreção de sódio e água, inibindo principalmente a reabsorção pelo segmento cortical de diluição do túbulo renal distal.

A Espironolactona + Hidroclorotiazida reduz, de maneira efetiva e significativa, as pressões sistólica e diastólica de muitos pacientes com hipertensão essencial, mesmo quando a secreção de aldosterona está dentro dos limites normais.

Tanto a espironolactona como a hidroclorotiazida reduzem o sódio permutável, o volume do plasma, o peso corpóreo e a pressão arterial. Os efeitos diuréticos e anti-hipertensivos dos componentes individuais são potencializados quando a espironolactona e a hidroclorotiazida são ministradas concomitantemente.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e metabolismo

Espironolactona + Hidroclorotiazida não foi submetida a estudos farmacocinéticos. Estudos farmacocinéticos foram realizados individualmente com seus componentes Espironolactona + Hidroclorotiazida.

Absorção

Estudos com espironolactona

Após a administração oral de 500 mg de espironolactona marcada com trítio a cinco voluntários saudáveis do sexo masculino em jejum, a radioatividade total no plasma alcançou o pico entre 25 e 40 minutos. Embora a biodisponibilidade absoluta da espironolactona não tenha sido determinada, a extensão da absorção foi estimada em 75%, já que 53% da dose foi excretada na urina durante 6 dias e aproximadamente 20% na bile.

A administração com alimentos resultou em uma maior exposição quando comparada à administração em jejum. Após a administração de uma dose oral única de 200 mg de espironolactona a quatro voluntários saudáveis, a AUC média (0-24 horas) da droga-mãe (± DP) aumentou de 288 ± 138 (com estômago vazio) para 493 ± 105 ng ml-¹ h (com alimentos) (p<0,001).

Estudos com hidroclorotiazida

Após a administração oral de hidroclorotiazida em dose única (25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg) a 12 voluntários saudáveis, a extensão da absorção variou de 50% a 63%, com picos de concentração plasmática ocorrendo após aproximadamente duas horas em todos os grupos de tratamento. A absorção da hidroclorotiazida administrada por via oral foi independente da dose. O início da ação da hidroclorotiazida é observado dentro de 1 hora e persiste por 6 a 12 horas.

A administração concomitante da hidroclorotiazida e de alimentos resultou em redução significativa dos níveis plasmáticos do medicamento, em comparação à administração da hidroclorotiazida em jejum. Oito voluntários saudáveis receberam um comprimido de 50 mg de hidroclorotiazida por via oral, com 250 mL de água (jejum), 20 mL de água (jejum) e com um café da manhã padrão (estado alimentado) com três doses únicas. Foram obtidos picos plasmáticos médios de 310 ng/mL e 291 ng/mL nos dois grupos de tratamento em jejum, em comparação ao nível de pico de 241 ng/mL observado no estado alimentado.

Distribuição

Estudos com espironolactona

Aproximadamente 90% da espironolactona está ligada a proteínas, com base na diálise de equilíbrio.

Estudos com hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida acumula-se nos eritrócitos por um mecanismo desconhecido, e aproximadamente 40% está ligada a proteínas plasmáticas. A relação da concentração de hidroclorotiazida entre os eritrócitos e o plasma é de 3,5:1. O volume de distribuição da hidroclorotiazida é de aproximadamente 3 L/kg a 4 L/kg.

Metabolismo

Estudos com espironolactona

A espironolactona é metabolizada tanto nos rins como no fígado. Após desacetilação e S-metilação, a espironolactona é convertida a 7-α-tiometilespironolactona, um metabólito ativo contendo enxofre que é considerado o principal metabólito sérico da espironolactona. Aproximadamente 25% a 30% da espironolactona também é convertida a canrenona por detioacetilação (metabólito ativo que não contém enxofre).

Estudos com hidroclorotiazida

Não existem evidências que sugiram que a hidroclorotiazida é degradada metabolicamente.

Excreção

Estudos com espironolactona

Em um estudo farmacocinético em cinco voluntários saudáveis do sexo masculino que receberam 500 mg de espironolactona, 47% a 57% da dose foi excretada na urina em até seis dias, e a quantidade restante foi detectada nas fezes (recuperação total de 90%). Em outro estudo com cinco homens saudáveis, um única dose de 200 mg de espironolactona (com marcação radioativa) foi administrada e, em 5 dias, 31,6% ± 5,87% da radioatividade foi excretada na urina e 22,7% ± 14,1% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos.

Estudos com hidroclorotiazida

Após administração oral de quatro doses diferentes (12,5 mg, 25 mg, 50 mg e 75 mg) de hidroclorotiazida a oito voluntários saudáveis, o clearance renal variou entre 319 mL/min e 345 mL/min. A hidroclorotiazida é excretada sem qualquer modificação na urina, onde aparece uma hora após ingestão da dose. Aproximadamente 50% a 70% do total foi recuperado na urina 24 horas após a administração oral de 25 mg a 65 mg de hidroclorotiazida.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal.

Idosos

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em pacientes idosos.

Crianças

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em crianças.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Espironolactona

Foi demonstrado um efeito tumorigênico da administração oral de espironolactona em estudos de administração dietética realizados em ratos Sprague-Dawley, com manifestação de seus efeitos proliferativos no fígado e nos órgãos endócrinos. Em um estudo com duração de 18 meses utilizando doses de cerca de 50, 150 e 500 mg/kg/dia, ocorreram aumentos estatisticamente significativos em adenomas benignos da tireoide e testículo e, em ratos machos, um aumento relacionado à dose nas alterações proliferativas no fígado (incluindo hepatocitomegalia e nódulos hiperplásicos).

Em um estudo com duração de 24 meses, no qual foram administradas doses de cerca de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de espironolactona a ratos da mesma linhagem, a gama de efeitos proliferativos incluiu aumentos significativos nas incidências de adenomas hepatocelulares e tumores testiculares de células intersticiais nos machos, e aumentos significativos nas incidências de carcinomas e adenomas de células foliculares da tireoide em ambos os sexos. Houve ainda um aumento estatisticamente significativo, porém não relacionado à dose, na incidência de pólipos benignos estromais endometriais nas fêmeas.

Observou-se leucemia mielocítica relacionada à dose (acima de 30 mg/kg/dia) em ratos que receberam doses diárias de canrenoato de potássio por 1 ano. O canrenoato de potássio é um composto químico semelhante à espironolactona e seu metabólito primário, canrenona, é também um dos principais metabólitos da espironolactona no homem.

Em estudos com duração de 2 anos realizados em ratos, a administração oral de canrenoato de potássio foi associada à leucemia mielocítica e a tumores de mama, testículo, tireoide e fígado. Nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio produziram efeitos mutagênicos em testes usando bactérias ou fungos. Na ausência de ativação metabólica, nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio foram considerados mutagênicos em testes in vitro com células de mamíferos. Na presença de ativação metabólica, a espironolactona não foi mutagênica em alguns testes com células de mamíferos in vitro e os resultados foram inconclusivos (mas ligeiramente positivos) para mutagenicidade em outros testes com células de mamíferos in vitro. Na presença de ativação metabólica, relatou-se que o canrenoato de potássio apresentou resultados positivos para mutagenicidade em alguns testes com células de mamíferos in vitro; os resultados foram inconclusivos ou negativos em outros testes.

Em um estudo contínuo de acasalamento no qual ratas fêmeas receberam doses de 15 e 500 mg/kg/dia de espironolactona através da dieta, não ocorreram efeitos sobre a fertilidade e acasalamento, mas houve um pequeno aumento na incidência de filhotes natimortos com a dose de 500 mg/kg/dia. Quando injetada em ratas fêmeas (100 mg/kg/dia via intraperitoneal por 7 dias), verificou-se que a espironolactona aumentou a duração do ciclo estral, prolongando o diestro durante o tratamento e induzindo um diestro constante durante um período de observação de duas semanas após o tratamento. Estes efeitos foram associados à retardo do desenvolvimento do folículo ovariano e redução dos níveis circulantes de estrogênio, o que se pode esperar que leve ao comprometimento do acasalamento, da fertilidade e da fecundidade.

A espironolactona (100 mg/kg/dia), administrada por via intraperitoneal a camundongos fêmeas durante um período de coabitação de 2 semanas com camundongos machos não tratados, reduziu o número de camundongos que conceberam após acasalamento (efeito que demonstrou ser causado pela inibição da ovulação) e reduziu o número de embriões implantados nos camundongos fêmeas que engravidaram (efeito que demonstrou ser causado pela inibição da implantação) e, na dose de 200 mg/kg, também aumentou o período de latência até o acasalamento.

Estudos sobre teratogenicidade com espironolactona foram realizados em coelhos e camundongos em doses de até 20 mg/kg/dia. Com base na área de superfície corporal, esta dose em camundongos é substancialmente inferior à dose máxima recomendada em seres humanos, e em coelhos está próxima à dose máxima recomendada em seres humanos. Não foram observados efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em camundongos, mas em coelhos, a dose de 20 mg/kg levou a um aumento da taxa de reabsorção e a um menor número de fetos vivos. Devido à sua atividade antiandrogênica e à necessidade de testosterona para morfogênese dos machos, a espironolactona pode potencialmente afetar a diferenciação sexual dos machos durante a embriogênese.

Quando administrada a ratos na dose de 200 mg/kg/dia do 13º ao 21º dia de gestação (embriogênese tardia e desenvolvimento fetal), observou-se feminização de fetos do sexo masculino. Conceptos expostos a doses de 50 a 100 mg/kg/dia de espironolactona no final da gestação apresentaram alterações do trato reprodutor incluindo reduções dose-dependentes dos peso da próstata ventral e da vesícula seminal nos machos, aumento do peso do útero e dos ovários nas fêmeas, e outros indicadores de disfunção endócrina, os quais persistiram na idade adulta. A espironolactona apresenta efeitos endócrinos conhecidos em animais, incluindo efeitos progestagênicos e antiandrogênicos.

Hidroclorotiazida

Estudos abertos com administração em indivíduos alimentados durante dois anos, conduzidos em camundongos e ratos, não revelaram evidências de um potencial carcinogênico da hidroclorotiazida em camundongos fêmeas (em doses de até 600 mg/kg/dia, aproximadamente) ou em ratos machos ou fêmeas (em doses de até aproximadamente 100 mg/kg/dia). Houve, entretanto, evidências duvidosas de hepatocarcinogenicidade em camundongos machos.

A hidroclorotiazida não foi genotóxica em ensaios in vitro usando as cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 da Salmonella typhimurium (ensaio de Ames) e no teste CHO (com células do ovário de hamster chinês – Chinese hamster ovary) para detecção de aberrações cromossômicas, ou nos ensaios in vivo usando cromossomos de células germinativas de camundongos, cromossomos de células da medula óssea de hamster chinês e gene letal recessivo ligado ao X das Drosophilas. Resultados positivos foram obtidos apenas nos ensaios in vitro de mutagenicidade em células de linfoma de camundongos e no ensaio de clastogenicidade de troca de cromátides irmãs em células CHO, usando concentrações de hidroclorotiazida variando de 43 μg/mL a 1.300 μg/mL, e no ensaio de não disjunção em Aspergillus nidulans em concentração não especificada.

A hidroclorotiazida não apresentou efeitos adversos sobre a fertilidade de camundongos e ratos de ambos os sexos em estudos nos quais estas espécies foram expostas, através da dieta, a doses de até 100 mg/kg e 4 mg/kg, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda a gestação.

Estudos nos quais a hidroclorotiazida foi administrada oralmente a fêmeas grávidas de camundongos e ratos, durante seus respectivos períodos de organogênese principal, nas doses respectivas de até 3.000 mg/kg e 1.000 mg/kg, não forneceram evidências de danos aos fetos.

Aldazida^® deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz e umidade.

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Características do produto

Comprimido branco, biconvexo, liso de um lado e sulcado do outro, com a gra vaçã o 50 acima e abaixo do sulco.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.2110.0427

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Liliana R. S. Bersan
CRF-SP n° 19167

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