Bula do Ajovy

Ajovy^® (fremanezumabe) é indicado para o tratamento preventivo de enxaqueca em adultos com pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês.

O princípio ativo de Ajovy^® (fremanezumabe) é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado, produzido por meio de cultura celular.

Ajovy^® (fremanezumabe) liga-se ao peptídeo relacionado ao gene da calcitocina (CGRP) e bloqueia duas isoformas (α-e β-CGRP) da ligação ao CGRP, impedindo a ativação do sistema trigeminal. O CGRP está diretamente ligado à duração, frequência e intensidade das crises de enxaqueca. Embora o mecanismo preciso de ação de como o Ajovy^® (fremanezumabe) previne as crises de enxaqueca seja desconhecido, acredita-se que a prevenção da enxaqueca seja obtida pelo seu efeito na modulação do sistema trigeminal.

Não utilize Ajovy^® (fremanezumabe) se você for alérgico a fremanezumabe ou a qualquer componente da formulação.

Ajovy^® (fremanezumabe) não é recomendado para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, porque não foi estudado neste grupo etário.

Ajovy^® (fremanezumabe) é uma injeção para administração subcutânea (injeção sob a sua pele).

Instruções de uso

Importante:

• A seringa preenchida de Ajovy^® se destina apenas a uma utilização (uma vez).
• Após o uso, descarte Ajovy^® em um recipiente de materiais cortantes.
• Não descarte Ajovy^® em lixo doméstico.
• Antes de injetar Ajovy^®, deixe a seringa preenchida em temperatura ambiente por 30 minutos.
• Mantenha Ajovy^® longe do alcance de crianças.
• Após remover a tampa da agulha, não toque na agulha para evitar ferimentos e infecções.
• Não puxe o êmbolo, pois isso pode quebrar a seringa preenchida.
• Não injete Ajovy^® nas suas veias.
• Não reutilize Ajovy^®, pois isto pode causar dano ou infecção.
• Não compartilhe Ajovy^® com outra pessoa. Você poderá contaminar outra pessoa ou contrair infecção.

Seringa preenchida Ajovy^® (fremanezumabe) (Antes do uso):

Seringa preenchida Ajovy^® (fremanezumabe) (Após o uso):

Como eu injeto Ajovy^® (fremanezumabe)?

Etapa 1. Verifique sua receita médica

Ajovy^® (fremanezumabe) apresenta-se como uma seringa preenchida de dose única (ou seja, para utilizar 1 vez). O seu médico prescreverá a melhor dose para você.

• Se o seu médico prescrever a dose de 225 mg mensal para você, tome 1 injeção por mês, utilizando uma seringa preenchida.
• Se o seu médico prescrever a dose de 675 mg a cada 3 meses para você, tome 3 injeções separadas, seguidas umas das outras no mesmo dia, utilizando uma seringa preenchida diferente para cada injeção.

Você tomará essas injeções uma vez a cada 3 meses.

Antes de injetar, verifique sempre a etiqueta de sua seringa preenchida para certificar-se de que você tem o medicamento correto e a dose correta de Ajovy^® (fremanezumabe). Se não tiver certeza sobre a sua dose, pergunte ao seu médico.

Etapa 2. Retire a seringa preenchida da caixa

• Você pode precisar de mais de 1 seringa preenchida com base na sua dose prescrita.
• Segure a seringa preenchida (conforme mostra a Figura C).
• Retire a seringa da caixa.

Não agite a seringa preenchida em nenhum momento, pois isso pode afetar o funcionamento do medicamento.

Etapa 3. Pegue os materiais que você vai precisar para injetar Ajovy^® (fremanezumabe)

• Pegue os seguintes materiais (veja Figura D) e a quantidade de seringas preenchidas de Ajovy^® (fremanezumabe) 225 mg que você precisa para administrar a sua dose prescrita:
  • Se sua dose for 225 mg, você precisará de 1 seringa preenchida de Ajovy^® (fremanezumabe) 225 mg.
  • Se sua dose for 675 mg, você precisará de 3 seringas preenchidas de Ajovy^® (fremanezumabe) 225 mg.
  • Compressas com álcool (não fornecidas com o medicamento).
  • Gaze ou bolas de algodão (não fornecidas com o medicamento).
  • Descarte de materiais cortantes ou recipiente resistente à perfuração (não fornecido com o medicamento).

Informe o seu farmacêutico ou médico se você ainda não tiver um recipiente de descarte de materiais cortantes ou recipiente resistente à perfuração.

Etapa 4. Deixe Ajovy^® (fremanezumabe) atingir a temperatura ambiente

• Coloque os materiais que você pegou em uma superfície limpa e plana.
• Espere 30 minutos para permitir que o medicamento atinja a temperatura ambiente.
• Não deixe a seringa preenchida em contato direto com a luz solar, pois isso pode causar danos ao medicamento líquido.
• Não aqueça a seringa preenchida de Ajovy^® (fremanezumabe) com água quente, no micro-ondas ou de qualquer outra forma além da instruída, pois isso pode causar danos ao medicamento líquido.

Etapa 5. Lave suas mãos

• Lave suas mãos com sabão e água e seque bem com uma toalha limpa. Tenha cuidado para não tocar seu rosto ou cabelos após lavar as mãos.

Etapa 6. Olhe atentamente para sua seringa preenchida Ajovy^® (fremanezumabe)

Observação: Você pode ver bolhas de ar na seringa preenchida. Isso é normal. Não tire as bolhas de ar da seringa preenchida antes de administrar sua injeção. Injetar Ajovy^® (fremanezumabe) com essas bolhas de ar não irá prejudicar você.

• Verifique se o medicamento líquido na seringa preenchida está transparente e incolor a levemente amarelado antes de administrar a injeção (veja Figura E). Se no líquido contiver quaisquer partículas, ou estiver descolorido, turvo ou congelado, não utilize a seringa preenchida. Ligue para o seu profissional de saúde ou farmacêutico.
• Verifique se o nome “Ajovy^®” aparece na seringa preenchida.
• Verifique a data de validade na seringa preenchida. Não use este medicamento vencido.
• Não use a seringa preenchida se houver algum dano visível, como rachaduras e vazamentos.
• Não use Ajovy^® (fremanezumabe) se você recebeu o medicamento incorreto.

As verificações acima são importantes para garantir que o medicamento seja seguro para utilização.

Etapa 7. Escolha o seu local para injeção

• Escolha uma área para injeção dentro das seguintes áreas (veja Figura F):
  • A área do seu estômago (abdômen), evite dois dedos ao redor do umbigo.
  • A parte frontal das suas coxas, uma área de pelo menos 2 dedos acima do joelho e 2 dedos abaixo da virilha.
  • Parte de trás do seu antebraço, na área atrás do seu antebraço.

Observação: Há algumas áreas para injeção no seu corpo que são difíceis de alcançar (como a parte de trás do seu braço). Você pode precisar da ajuda de alguém que foi instruído sobre como administrar o medicamento se você não alcançar certas áreas de injeção.

Etapa 8. Limpe sua área para injeção

• Limpe a área escolhida para injeção utilizando uma nova compressa com álcool.
• Espere 10 segundos para permitir que a pele seque antes de injetar.
• Não injete Ajovy^® (fremanezumabe) em uma área que esteja sensível, vermelha, machucada, calejada, tatuada, rígida, ou que tenha cicatrizes ou estrias.
• Não injete Ajovy^® (fremanezumabe) no mesmo local de injeção que você administrou outro medicamento.
• Se você quer utilizar o mesmo local do corpo para as três injeções separadas necessárias para a dose de 675 mg, garanta que a segunda e a terceira injeções não sejam no mesmo ponto que você utilizou para as outras injeções.

Etapa 9. Remova a tampa da agulha e não a substitua

• Pegue a seringa preenchida com uma mão.
• Puxe a tampa da agulha com a sua outra mão (veja Figura G). Não gire.
• Jogue fora a tampa da agulha imediatamente.
• Não coloque a tampa da agulha de volta na seringa preenchida, para evitar ferimentos e infecção.
  

Etapa 10. Administre sua injeção seguindo as 4 etapas a seguir descritas

1. Use a sua mão livre para segurar suavemente pelo menos um dedo da pele que você limpou.
2. Insira a agulha suavemente na pele que você está segurando em um ângulo de 45 a 90 graus.
3. Quando a agulha estiver completamente dentro da sua pele, use o seu polegar para empurrar o êmbolo.
4. Empurre o êmbolo lentamente, totalmente para baixo, na sua capacidade máxima para injetar o medicamento, até que a seringa fique vazia.
   

Etapa 11. Remova a agulha da sua pele

• Após ter injetado todo o medicamento, puxe a agulha para fora.
  
• Não coloque a tampa da agulha de volta em nenhum momento para evitar ferimentos e infecção.

Etapa 12. Pressione suavemente o local da injeção

• Utilize uma bola de algodão limpa e seca ou gaze para pressionar suavemente o local da injeção por alguns segundos.
• Não esfregue o local da injeção.
• Não reutilize a seringa preenchida.

Etapa 13. Descarte a sua seringa preenchida imediatamente

Descarte suas seringas preenchidas utilizadas, agulhas e materiais cortantes em um recipiente de descarte de objetos cortantes logo após o uso.

Não jogue fora (descarte) agulhas, seringas ou seringas preenchidas no seu lixo domiciliar.

Não recicle o seu recipiente de descarte de objetos cortantes utilizado.

• Se você não possui um recipiente de descarte de objetos cortantes, você pode utilizar um recipiente doméstico que seja:
  • Feito de plástico resistente;
  • Pode ser fechado com uma tampa resistente a perfurações, apertada, impedindo que os materiais cortantes possam sair;
  • Na vertical e estável durante o uso;
  • Resistente a vazamentos, e;
  • Devidamente etiquetado para avisar sobre resíduos perigosos dentro do recipiente.

Quando o seu recipiente de descarte de objetos cortantes estiver quase cheio, você precisará seguir as orientações de seu médico para a forma correta de descartar o seu recipiente de descarte de objetos cortantes. Pergunte ao seu médico como proceder nesta situação, caso tenha dúvidas.

Não descarte o seu recipiente de descarte de objetos cortantes utilizado no seu lixo em casa.

Não recicle o seu recipiente de descarte de objetos cortantes utilizado.

Há duas opções para posologia e administração:

• 225 mg (1 seringa) uma vez ao mês (administração mensal);
• 675 mg (3 seringas) a cada três meses (administração trimestral).

Utilize Ajovy^® (fremanezumabe) exatamente como o seu médico ou farmacêutico o orientar. Ele te dirá o quanto de Ajovy^® (fremanezumabe) utilizar e quando utilizar.

O seu profissional de saúde dirá se você deve utilizar Ajovy^® (fremanezumabe) 225 mg uma vez por mês ou Ajovy^® (fremanezumabe) 675 mg uma vez a cada 3 meses. Se sua dose prescrita for Ajovy^® (fremanezumabe) 675 mg a cada 3 meses, você deve utilizar 3 seringas separadas. Você administrará 3 injeções subcutâneas separadas uma vez a cada 3 meses.

Populações especiais

Uso em idosos

Os estudos realizados com Ajovy^® (fremanezumabe) não incluíram números suficientes de indivíduos a partir de 65 anos de idade para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens. Com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose para estes pacientes.

Comprometimento renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Comprometimento hepático

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer uma dose de Ajovy^® (fremanezumabe), administre assim que possível.

Se você precisar tomar a dose atrasada, você precisará ajustar o seu cronograma:

• Se você tomar 225 mg de Ajovy^® (fremanezumabe), injete a próxima dose 1 mês depois da dose atrasada.
• Se você tomar 675 mg de Ajovy^® (fremanezumabe), injete a próxima dose 3 meses depois da dose atrasada.

Não tome doses duplicadas para compensar doses esquecidas.

Se você tiver perguntas sobre o seu cronograma, converse com o seu profissional de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações de hipersensibilidade (alergia), incluindo rash cutâneo (alteração na cor ou textura da pele), prurido (coceira), hipersensibilidade (alergia) ao medicamento e urticária, foram relatadas em estudos clínicos e no cenário de pós-comercialização de Ajovy^® (fremanezumabe). A maioria das reações foi considerada leve a moderada, mas algumas levaram a descontinuação ou exigiram tratamento com corticosteroide. A maioria das reações foi relatada dentro de horas a um mês após a administração.

Reações anafiláticas foram relatadas raramente com fremanezumabe. Estas reações ocorreram principalmente nas 24 horas após a administração, embora algumas reações tenham se atrasado.

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, deve-se considerar descontinuar a administração de fremanezumabe e deve ser iniciada uma terapia adequada.

Ligue para o seu profissional de saúde ou procure auxílio médico de emergência imediatamente se você tiver quaisquer sintomas de uma reação alérgica.

Gravidez, lactação e fertilidade

Se você estiver grávida ou amamentando, acredita que pode estar grávida ou planeja engravidar, peça aconselhamento ao seu médico antes de receber este medicamento.

É preferível evitar o uso de Ajovy^® (fremanezumabe) durante a gravidez. Os efeitos deste medicamento em mulheres grávidas não são conhecidos.

Se você está amamentando ou planeja amamentar, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento. Você e seu médico devem decidir se você irá amamentar ou usar o Ajovy^® (fremanezumabe).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Doenças cardiovasculares

Informe o seu médico se você tem ou teve doença cardiovascular (problemas que afetam o coração e os vasos sanguíneos) antes de usar este medicamento, porque Ajovy^® não foi estudado em pacientes com certas doenças cardiovasculares.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não é destinado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos de idade, porque não foi estudado neste grupo etário.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não é esperado que Ajovy^® tenha influência sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Como todos os medicamentos, Ajovy^® (fremanezumabe) pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem.

Reações adversas relatadas em estudos clínicos

As reações adversas descritas foram relatadas durante o período de estudos clínicos com Ajovy^® (fremanezumabe).

As reações adversas ao medicamento mais frequentemente relatadas foram no local no local da injeção (endurecimento, algia [dor], eritema [vermelhidão] e prurido [coceira]).

• Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 indivíduos): algia (dor), endurecimento e eritema (vermelhidão) no local de injeção.
• Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em cada 10 indivíduos): prurido (coceira) no local de injeção.
• Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 indivíduos): rash (manchas avermelhadas) no local de injeção.

Reações adversas relatadas pós-comercialização

• Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 indivíduos): Reações de hipersensibilidade, como Rash (manchas avermelhadas), prurido (coceira), urticária e inchaço.
• Reações adversas raras (podem afetar até 1 em cada 1000 indivíduos): Reação anafilática.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 225 mg/1,5mL

Ajovy^® (fremanezumabe) é apresentado em embalagens contendo 1 seringa preenchida.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida de 1,5 mL de Ajovy^® (fremanezumabe) contém:

225 mg de fremanezumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, edetato dissódico, polissorbato 80, água para injeção.

Em caso de superdose de Ajovy^® (fremanezumabe), você deve ser monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de efeitos adversos e deve receber tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você recentemente usou, estiver usando ou se usará qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos de prescrição e sem receita médica, vitaminas e fitoterápicos.

Saiba os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista dos seus medicamentos com você para mostrar ao seu profissional de saúde quando for tomar um novo medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica e segurança

A eficácia de fremanezumabe foi avaliada em dois estudos fase III randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados em pacientes adultos com enxaqueca episódica (Estudo 1) e crônica (Estudo 2). Os pacientes incluídos tinham uma história de enxaqueca de pelo menos 12 meses (com e sem aura) de acordo com os critérios diagnósticos da Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD-III).

Pacientes idosos (>70 anos), pacientes que utilizam opioides ou barbitúricos durante mais de 4 dias por mês e pacientes om infarto do miocárdio preexistente, acidente vascular cerebral e eventos tromboembólicos foram excluídos.

Estudo em enxaqueca episódica (Estudo 1)

A eficácia de fremanezumabe foi avaliada na enxaqueca episódica em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebocontrolado de 12 semanas (Estudo 1). Adultos com história de enxaqueca episódica (entre 6 e 14 dias de cefaleia por mês) foram incluídos no estudo, No total, 875 pacientes (742 do sexo feminino, 133 do masculino) foram randomizados para um de três braços: fremanezumabe 675 mg a cada três meses (trimestral, n=291), fremanezumabe 225 mg uma vez por mês (mensal, n=290) ou administração mensal de placebo (n=294), fornecidos por injeção subcutânea.

As características demográficas e basais da doença estavam equilibradas e eram comparáveis entre os braços do estudo. A mediana da idade dos pacientes era 42 anos (variação: 18 a 70 anos), 85% eram do sexo feminino e 80% eram brancos. A frequência média de enxaqueca no período basal era aproximadamente 9 dias com enxaqueca por mês. Os pacientes podiam fazer uso de tratamentos agudos para cefaleia durante o estudo. Um subgrupo de pacientes (21%) também podia utilizar um medicamento preventivo, concomitante de uso comum (betabloqueadores; bloqueador os canais de cálcio/benzociclohepteno, antidepressivos, anticonvulsivantes). No geral, 19% dos pacientes haviam utilizado topiramato anteriormente. No total, 791 pacientes completaram o período de tratamento duplo-cego de 12 semanas.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração média, em relação ao período basal, no número médio mensal de dias com enxaqueca durante o período de tratamento de 12 semanas. Os principais desfechos secundários foram redução de pelo menos 50%, em relação ao período basal, nos dias com enxaqueca por mês (taxa de resposta de 50%), alteração média, em relação ao período basal, na pontuação MIDAS relatada pelo paciente e alteração, em relação ao período basal, no número médio de dias de utilização de medicamento agudos para cefaleia por mês. Os dois esquemas de administração, mensal e trimestral, demonstraram melhora estatisticamente significante e clinicamente significativa em relação ao período basal, quando comparados a placebo, para desfechos principais (vide Tabela 2). O efeito também ocorreu já no primeiro mês e manteve-se ao longo do período de tratamento (vide Figura 1).

Figura 1: Alteração média, em relação ao período basal, no número médio de dias com enxaqueca por mês para o Estudo 1

Média no período basal (número médio mensal de dias com enxaqueca)

• Placebo: 9,1;
• Fremanezumabe Trimestral: 9,2;
• Fremanezumabe Mensal: 8, 9.

Tabela 2: Principais resultados de eficácia no Estudo 1 em enxaqueca episódica

Desfecho de eficácia	Placebo (n=290)	Fremanezumabe 675 mg trimestral (n=288)	Fremanezumabe 225 mg mensal (n=287)
Dias mensais com enxaqueca
Alteração médiaa	-2,2 (-2,68, -1,71)*	-3,4 (-3,94, -2,96)*	-3,7 (-4,15, -3,18)*
Diferença de tratamento	-	-1,2 (-1,74, -0,69)	-1,4 (-1,96, -0,90)
Basal (DP)	9,1 (2,65)*	9,2 (2,62)*	8,9 (2,63)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada
Alteração médiaa	-1,5 (-1,88, -1,06)*	-3,0 (-3,39, -2,55)*	-2,9 (-3,34, -2,51)*
Diferença de tratamento	-	-1,5 (-1,95, -1,02)	-1,5 (-1,92, -0,99)
Basal (DP)	6,9 (3,13)*	7,2 (3,14)*	6,8 (2,90)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
Taxa de resposta de 50% Dias mensais com enxaqueca
Porcentagem [%]	27,9%	44,4%	47,7%
Valor P (vs. placebo)	-	p<0,0001	p<0,0001
Taxa de resposta de 75% Dias mensais com enxaqueca
Porcentagem [%]	9,7%	18,4%	18,5%
Valor P (vs. placebo)	-	p=0,0025	p=0,0023
Avaliação da Incapacidade causada pela Enxaqueca total (MIDAS)
Alteração médiaa	-17,5 (-20,62, -14,47)*	-23,0 (-26,10, -19,82)*	-24,6 (-27,68, -21,45)*
Basal (DP)	37,3 (27,75)*	41,7 (33,09)*	38 (33,30)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p=0,0023	p<0,0001
Dias mensais de medicação aguda para cefaleia
Alteração médiaa	-1,6 (-2,04, -1,20)*	-2,9 (-3,34, -2,48)*	-3,0 (-3,41, -2,56)*
Diferença de tratamento	-	-1,3 (-1,73, -0,78)	-1,3 (-1,81, -0,86)
Basal (DP)	7,7 (3,60)*	7,7 (3,70)*	7,7 (3,37)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001

*O intervalo de confiança utilizado para as análises foi de 95%.
MIDAS = Avaliação da Incapacidade por Enxaqueca; DP = desvio padrão.
^a Para todos os desfechos, a alteração média e os CIs são baseados no modelo ANCOVA, que incluiu tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.
^b A diferença entre tratamentos é baseada na análise MMRM com tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), mês e mês do tratamento, como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.

Em pacientes em uso de outro medicamento preventivo concomitante para enxaqueca, a diferença de tratamento para a redução dos dias mensais com enxaqueca observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -1,8 dias (IC 95%: -2,95; -0,55) e entre fremanezumabe 225 mg mensal e placebo, -2,0 dias (IC 95%: -3,21; -0,86).

Em pacientes que haviam utilizado topiramato anteriormente, a diferença de tratamento para a redução dos dias mensais com enxaqueca observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -2,3 dias (IC 95%: -3,64; -1,00) e entre fremanezumabe 225 mg mensal e placebo, -2,4 dias (IC 95%: 3,61; -1,13).

Estudo em enxaqueca crônica (Estudo 2)

O fremanezumabe foi avaliado para enxaqueca crônica em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de 12 semanas (Estudo 2). A população do estudo incluía adultos com história de enxaqueca crônica (15 dias ou mais com cefaleia por mês). No total, 1.130 pacientes (991 do sexo feminino, 139 do masculino) foram randomizados para um de três braços: dose inicial de 675 mg de fremanezumabe seguida por fremanezumabe 225 mg uma vez por mês (mensa, n=379), fremanezumabe 675 mg a cada três meses (trimestral, n=376) ou a administração mensal de placebo (n=375), aplicados por injeção subcutânea. As características demográficas e basais da doença estavam equilibradas e eram comparáveis entre os braços do estudo. A mediana da idade dos pacientes era 41 anos (variação: 18 a 70 anos), 88% eram do sexo feminino e 79% eram brancos. A frequência média de cefaleia no período basal era, aproximadamente, 21 dias com cefaleia por mês (dos quais 13 dias com cefaleia eram de gravidade no mínimo moderada).

Os pacientes podiam usar tratamentos agudos para cefaleia durante o estudo. Um subgrupo de pacientes (21%) também podia utilizar medicamento preventivo, concomitante de uso comum (betabloqueadores; bloqueador dos canais de cálcio/benzociclohepteno, antidepressivos, anticonvulsivantes). No geral, 30% dos pacientes haviam utilizado topiramato anteriormente e 15%, toxina onabotulínica do tipo A. No total, 1.034 pacientes completaram o período de tratamento duplo-cego de 12 semanas.

O estudo excluiu pacientes com um histórico de doença cardiovascular significante, isquemia vascular ou eventos tromboembólicos, tais como acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração média, em relação ao período basal, no número médio de dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês durante o período de tratamento de 12 semanas. Os principais desfechos secundários foram redução de pelo menos 50%, em relação ao período basal, em dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês (taxa de respondedores de 50%), alteração média, em relação ao período basal, na pontuação HIT-6 relatada pelo paciente e a alteração, em relação ao período basal, no número médio de dias de utilização de medicação aguda para cefaleia por mês. Os dois esquemas de administração, mensal e trimestral, demonstraram melhora estatisticamente significante e clinicamente significativa em relação ao período basal, quando comparados a placebo, para desfechos principais (vide Tabela 3). O efeito também ocorreu já no primeiro mês e manteve-se ao longo do período de tratamento (vide Figura 2).

Figura 2: Alteração média, em relação ao período basal, no número médio de dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês para o Estudo 2

Média no período basal (número médio de dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês):

• Placebo: 13,3;
• Fremanezumabe Trimestral: 13,2;
• Fremanezumabe Mensal: 12,8.

Tabela 3: Principais resultados de eficácia no Estudo 2 em enxaqueca crônica

Desfecho de eficácia	Placebo (n=371)	Fremanezumabe 675 mg trimestral (n=375)	Fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg (n=375)
Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada
Alteração médiaa	-2,5 (-3,06, -1,85)*	-4,3 (-4,87, -3,66)*	-4,6 (-5,16, -3,97)*
Diferença de tratamento b	-	-1,8 (-2,45, -1,13)	-2,1 (-2,77, -1,46)
Basal (DP)	13,3 (5,80)*	13,2 (5,45)*	12,8 (5,79)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
Dias mensais com enxaqueca
Alteração médiaa	-3,2 (-3,86, -2,47)*	-4,9 (-5,59, -4,20)*	-4,9 (-5,59, -4,20)*
Diferença de tratamento b	-	-1,7 (-2,44, -0,92)	-1,9 (-2,61, -1,09)
Basal (DP)	16,3 (5,13)*	16,2 (4,87)*	16,0 (5,20)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001
Taxa de resposta de 50% Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada
Porcentagem [%]	18,1%	37,6%	40,8%
Valor P (vs. placebo)	-	p<0,0001	p<0,0001
Taxa de resposta de 75% Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada
Porcentagem [%]	7,0%	14,7%	15,2%
Valor P (vs. placebo)	-	p=0,0008	p=0,0003
HIT-6 total
Alteração médiaa	-4,5 (-5,38, -3,60)*	-6,4 (-7,31, -5,52)*	-6,7 (-7,71, -5,97)*
Basal (DP)	64,1 (4,79)*	64,3 (4,75)*	64,6 (4,43)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p=0,0001	p<0,0001
Dias mensais de medicação aguda para cefaleia
Alteração médiaa	-1,9 (-2,48, -1,28)*	-3,7 (-4,25, -3,06)*	-4,2 (-4,79, -3,61)*
Diferença de tratamento b	-	-1,7 (-2,40, -1,09)	-2,3 (-2,95, -1,64)
Basal (DP)	13,0 (6,89)*	13,1 (6,79)*	13,1 (7,22)*
Valor P (vs. placebo)a	-	p<0,0001	p<0,0001

*O intervalo de confiança utilizado para as análises foi de 95%. HIT- 6 = Teste do impacto da cefaleia; DP = desvio padrão.
^a Para todos os desfechos, a alteração média e os ICs são baseados no modelo ANCOVA que incluía tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.
^b A diferença entre tratamentos é baseada na análise MMRM com tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), mês e mês do tratamento, como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.

Em pacientes em uso de outro medicamento preventivo, concomitante para enxaqueca, a diferença de tratamento para a redução de dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -1,3 dias (IC 95%: -2,66; 0,03) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo, -2,0 dias (IC 95%: -3,27; -0,67).

Em pacientes que haviam utilizado topiramato anteriormente, a diferença de tratamento para a redução de dias mensais com cefaleia e gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -2,7 dias (IC 95%: -3,88; -1,51) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo, -2,9 dias (IC 95%: -4,10; -1,78). Em pacientes que haviam utilizado toxina onabotulínica do tipo A anteriormente, a diferença de tratamento para a redução de dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -1,3 dias (IC 95%: -3,01; -0,37) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo, -2,0 dias (IC 95%: -3,84; -0,22).

Aproximadamente 52% dos pacientes no estudo tinham cefaleia por uso excessivo de medicação aguda. A diferença entre tratamentos para a redução de dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo nesses pacientes foi -2,2 dias (IC 95%: -3,14; -1,22) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo -2,7 dias (IC 95%: -3,71; -1,78).

Estudo de longo prazo (Estudo 3)

Para todos os pacientes com enxaqueca episódica e crônica, a eficácia manteve-se por até 12 meses adicionais no estudo de longo prazo (Estudo 3), no qual os pacientes receberam fremanezumabe 225 mg mensal ou 675 mg trimestral.

79% dos pacientes completaram o período de tratamento de 12 meses do Estudo 3. Considerando os dados agrupados dos dois esquemas de tratamento, uma redução de 6,6 dias com enxaqueca por mês foi observada após 15 meses em relação ao período basal do Estudo 1 e Estudo 2.

61% dos pacientes que completaram o Estudo 3 obtiveram uma resposta de 50% no último mês do estudo. Não se observou sinal relativo à segurança durante o período combinado de tratamento de 15 meses.

Fatores intrínsecos e extrínsecos

A eficácia e a segurança de fremanezumabe foram demonstradas independentemente de idade, sexo, raça, o uso de medicamentos preventivos concomitantes (betabloqueadores, bloqueador dos canais de cálcio/benzociclohepteno, antidepressivos, anticonvulsivantes), uso de topiramato ou de toxina onabotulínica do tipo A para enxaqueca no passado e cefaleia por uso excessivo de medicação aguda.

Os dados disponíveis sobre a utilização de fremanezumabe em pacientes com >65 anos de idade (2% dos pacientes) são limitados.

Referências Bibliográficas

Dodick DW et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic MigraineA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(19):1999–2008. doi:10.1001/jama.2018.4853.
Silberstein S et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine N Engl J Med 2017; 377:2113-2122 DOI: 10.1056/NEJMoa1709038.

Características Farmacológicas

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Grupo Farmacoterapêutico: em definição.
Código ATC: em definição.

Mecanismo de Ação

O fremanezumabe é um anticorpo monoclonal IgG2a/kappa totalmente humanizado derivado de um precursor murino. O fremanezumabe liga-se potencial e seletivamente ao peptídeo-ligante relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e bloqueia as duas isoformas do CGRP (α-e β-CGRP) da ligação ao receptor CGRP. Embora o mecanismo preciso de ação de como o fremanezumabe previne as crises de enxaqueca seja desconhecido, acredita-se que a prevenção da enxaqueca seja obtida pelo seu efeito na modulação do sistema trigeminal. Foi demonstrado que os níveis de CGRP aumentam significativamente durante a enxaqueca e que retornam ao normal com o alívio da cefaleia.

O fremanezumabe é altamente específico para o CGRP e não se liga a membros da família intimamente relacionados por exemplo, amilina, calcitonina, intermedina e adrenomedulina).

Farmacodinâmica

A relação entre a atividade farmacodinâmica e o(s) mecanismo(s) pelo qual fremanezumabe exerce seus efeitos clínicos é desconhecida.

Farmacocinética

Absorção

Após uma única administração subcutânea (SC) de 225 mg, 675 mg, de fremanezumabe, o tempo médio para as concentrações máximas (tmáx) foi 5 a 7 dias. A biodisponibilidade absoluta de fremanezumabe após a administração subcutânea de 225 mg e 900 mg em indivíduos sadios foi 55% (±DP de 23%) a 66% (±DP de 26%).

A proporcionalidade de dose, com base na população PK, foi observada entre 225 mg para 675 mg. Estado estacionário foi atingido em aproximadamente 168 dias (cerca de 6 meses) após os regimes de dose 225 mg SC mensal e 675 mg SC trimestral. A razão de acumulação média, com base nos regimes de dose de uma vez por mês e uma vez a cada três meses, é aproximadamente 2,3 e 1,2, respectivamente.

Distribuição

Pressupondo-se que a biodisponibilidade estimada de 66% (±DP de 26%) derivada do modelo, se mantém para a população de pacientes, o volume de distribuição para um paciente típico foi 3,6 L (35,1% CV) após a administração subcutânea de 225 mg, 675 mg e 900 mg de fremanezumabe.

Biotransformação

Similar a outros anticorpos monoclonais, fremanezumabe é degradado por proteólise enzimática em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Eliminação

Pressupondo-se que a biodisponibilidade estimada de 66% (±DP de 26%) derivada do modelo, se mantém para a população de pacientes, a depuração central para um paciente típico foi 0,09 L/dia (23,4% CV) após a administração subcutânea de 225 mg, 675 mg e 900 mg de fremanezumabe. Os pequenos peptídeos e aminoácidos formados podem ser reutilizados no corpo para síntese de novo de proteínas ou são excretados pelo rim. A meia-vida estimada para fremanezumabe é 30 dias.

Populações Especiais

Uma análise farmacocinética na população, considerando idade, raça, sexo e peso, foi conduzida nos dados de 2.546 indivíduos.

Prevê-se aproximadamente o dobro da exposição no quartil de menor peso corporal (43,5 a 60,5 kg) em comparação ao quartil de maior peso corporal (84,4 a 131,8 kg). No entanto, o peso corporal não teve um efeito observado sobre a eficácia clínica com base nas análises de exposição-resposta em pacientes com enxaqueca episódica e crônica. Não são necessários ajustes de dose para fremanezumabe. Não há dados disponíveis sobre a relação exposição-eficácia em indivíduos com peso corporal >132 kg.

Pacientes com Comprometimento Hepático ou Renal

Por se desconhecer se os anticorpos monoclonais são eliminados por vias renais ou metabolizados no fígado, não se prevê que o comprometimento renal e hepático afete a farmacocinética do fremanezumabe. Pacientes com comprometimento renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) não foram estudados. A análise da farmacocinética populacional dos dados integrados dos estudos clínicos com Fremanezumabe não revelou uma diferença na farmacocinética do fremanezumabe em pacientes com comprometimento renal leve a moderado ou com comprometimento hepático, em relação àqueles com função renal ou hepática normal.

Nenhum estudo específico foi conduzido para avaliar o efeito da insuficiência hepática ou renal na farmacocinética de fremanezumabe.

Dados de segurança pré-clínicos

Quando o fremanezumabe (0, 50, 100 ou 200 mg/kg) foi administrado a ratos machos e fêmeas por injeção subcutânea semanal antes e durante o acasalamento e em continuação em fêmeas durante a organogênese, não foram observados efeitos embriofetais adversos.

A dose mais alta testada foi associada a concentrações plasmáticas (AUC) de aproximadamente 2 vezes a concentração em humanos na dose de 675 mg.

A administração de fremanezumabe (0, 10, 50 ou 100 mg / kg) semanalmente por injeção subcutânea em coelhas prenhes durante o período de organogênese não produziu efeitos adversos no desenvolvimento embriofetais. A dose mais alta testada foi associada à concentrações plasmáticas (AUC) de aproximadamente 3 vezes a concentração em humanos (675 mg).

A administração de fremanezumab (0, 50, 100 ou 200 mg / kg) semanalmente por injeção subcutânea em ratas prenhes e lactação não resultou em efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal. A dose mais alta testada foi associada concentrações plasmáticas (AUC) de aproximadamente 2 vezes a concentração em humanos (675 mg).

Ajovy^® (fremanezumabe) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), em sua embalagem original e protegido da luz. Não congelar.

Se necessário, Ajovy^® pode ser mantido em temperatura ambiente até 30 ºC, por até 7 dias, em sua embalagem original. Após ser retirado do refrigerador, Ajovy^® deve ser utilizado em até 7 dias, ou deverá ser descartado. Uma vez em temperatura ambiente, Ajovy^® não deve ser novamente armazenado sob refrigeração.

Mantenha o Ajovy^® (fremanezumabe) fora do calor extremo e da luz direta do sol.

Não agite Ajovy^® (fremanezumabe).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Solução clara a opalescente, incolor a levemente amarelada, livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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