Bula do Água para Injetáveis

Água para Injetáveis é indicado para o tratamento de candidíase invasiva grave e também como terapia de segunda linha para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas graves em pacientes que não responderam à anfotericina B convencional ou outros agentes antifúngicos sistêmicos, naqueles que apresentam comprometimento renal ou outras contraindicações à anfotericina B convencional ou em pacientes que desenvolveram nefrotoxicidade associada à anfotericina B.

O tratamento com Água para Injetáveis é indicado como tratamento de segunda linha para aspergilose invasiva, meningite criptocócica e criptococose disseminada em pacientes com HIV, leishmaniose cutânea e visceral em pacientes com HIV, fusariose, coccidiomicose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, zigomicose e blastomicose.

Água para Injetáveis é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à anfotericina B ou a qualquer componente da formulação, a não ser que na opinião do médico, o benefício do tratamento supere o risco de hipersensibilidade.

Água para Injetáveis é um medicamento classificado na categoria de risco C na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Ao iniciar o tratamento pela primeira vez, uma dose teste de Água para Injetáveis (complexo lipídico de anfotericina B) deve ser administrada imediatamente antes da primeira infusão.

O medicamento Água para Injetáveis é estéril, portanto, as técnicas de assepsia e antissepsia devem ser rigorosamente observadas durante todo o manuseio do produto, uma vez que a formulação de Água para Injetáveis não contém nenhum agente bacteriostático.

Preparação para Infusão:

1. Agitar o frasco suavemente até que não haja evidência de qualquer sedimento amarelo no fundo.
2. Retirar a dose adequada de Água para Injetáveis do número necessário de frascos, em uma ou mais seringas estéreis usando uma agulha calibre 18.
3. Remover a agulha de cada seringa preenchida com Água para Injetáveis substituindo-a pela agulha-filtro de 5 µ fornecida com cada frasco do produto. Pode-se usar uma única agulha-filtro para filtrar o conteúdo de até quatro frascos de 100 mg.
4. Introduzir a agulha-filtro da seringa em uma bolsa de infusão IV contendo solução glicosada a 5% USP, e esvaziar o conteúdo da(s) seringa(s) na bolsa.
5. A concentração final da infusão deve ser de 1 mg/mL. Em pacientes pediátricos e naqueles com doença cardiovascular o medicamento pode ser diluído em solução glicosada a 5% até uma concentração final da infusão de 2 mg/mL.
6. Antes da infusão, agitar a bolsa até que o conteúdo esteja completamente misturado. Caso o tempo de infusão exceda 2 horas, misturar o conteúdo da bolsa de infusão, agitando-a a cada 2 horas.

Não usar a mistura após a diluição com solução glicosada a 5% se houver qualquer evidência de substância estranha. Os frascos devem ser usados uma única vez. O material não aproveitado deve ser descartado. Deve-se observar rigorosamente a técnica asséptica durante todo o período de manipulação do Água para Injetáveis.

Cuidado: Não diluir com soluções salinas. Não misturar com outros medicamentos ou eletrólitos, uma vez que a compatibilidade de Água para Injetáveis com esses produtos não foi estabelecida. O acesso intravenoso existente deve ser lavado com solução glicosada a 5% antes da infusão de Água para Injetáveis, ou um acesso separado deve ser usado para a infusão.Não usar um filtro de linha.

A suspensão diluída, pronta para o uso, é estável por até 48 horas de 2ºC à 8ºC e por um período adicional de 6 horas à temperatura ambiente.

Não há estudos de Água para Injetáveis administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via endovenosa.

Posologia

A dose diária recomendada para adultos e crianças (incluindo neonatos prematuros) é de 1,0 a 5,0 mg/kg/dia, em uma única infusão a uma taxa de 2,5 mg/kg/h. Para infecções fúngicas do sistema nervoso central (SNC), o tempo de tratamento é de 2 a 6 semanas dependendo da resposta clínica.

No caso de infecções sistêmicas graves a duração do tratamento deve ser de no mínimo 14 dias.

A dosagem de Água para Injetáveis deve ser ajustada de acordo com as necessidades específicas de cada paciente:

Micoses sistêmicas

A terapia usualmente é instituída a uma dose de 1,0 mg/kg/dia, podendo ser aumentada até 5,0 mg/kg/dia conforme a necessidade do paciente.

Leishmaniose visceral

Poderá ser usada a dose de 3 mg/kg/dia por 5 a 10 dias.

Profilaxia para infecções fúngicas invasivas em pacientes transplantados

Água para Injetáveis pode ser administrado em doses diárias de 1,0 a 1,5 mg/kg/dia durante 5 dias consecutivos após o transplante.

Profilaxia em pacientes com leucemia

Doses diárias de 2,5 mg/kg/dia 3 vezes por semana ou 1,25 mg/kg/dia em pacientes com nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade.

Profilaxia para leishmaniose

Água para Injetáveis na dosagem de 1,0 mg/kg/dia por 21 dias nos pacientes com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA / AIDS).

Infecção fúngica sistêmica em pacientes pediátricos

A dose recomendada é de 2,0 a 5,0 mg/kg/dia.

Infecções fúngicas do SNC

Água para Injetáveis pode ser administrado por via intratecal ou intracisternal associado com a administração sistêmica da droga. Pode ser administrado juntamente com hidrocortisona. A dose para a administração por estas vias é de 0,01 mg a 1,5 mg/dia/semana.

Pacientes idosos

Pacientes idosos devem ser tratados comparando as doses recomendadas e o peso corporal.

Pacientes diabéticos

Água para Injetáveis pode ser administrado em pacientes diabéticos em doses comparáveis às doses recomendadas considerando o peso corporal do paciente.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

Infecções fúngicas sistêmicas em pacientes com insuficiência renal ou hepática foram tratadas com Água para Injetáveis com dose comparável à dose recomendada considerando o peso corporal do paciente.

Pacientes pediátricos

Infecções fúngicas sistêmicas em pacientes pediátricos foram tratadas em pacientes com idade entre 1 mês e 16 anos. As doses de Água para Injetáveis foram comparáveis às doses recomendadas, considerando o peso corporal do paciente.

Não foram conduzidos estudos formais de interação de Água para Injetáveis (complexo lipídico de anfotericina B) com outros fármacos.

Entretanto, quando administrados concomitantemente, os fármacos descritos abaixo são conhecidos por interagir com a anfotericina B, podendo assim, interagir com Água para Injetáveis:

Interações medicamento-medicamento

Agentes antineoplásicos

O uso simultâneo de agentes antineoplásicos e anfotericina B pode aumentar o potencial para toxicidade renal, broncoespasmo e hipotensão. Deve-se ter muito cuidado quando da administração concomitante de agentes antineoplásicos e Água para Injetáveis.

Corticosteroides e corticotropina (ACTH)

O uso concomitante de corticosteroides ou corticotropina com anfotericina B pode potencializar a hipocalemia, podendo predispor o paciente à disfunção cardíaca; se usados concomitantemente com Água para Injetáveis, os eletrólitos séricos e a função cardíaca devem ser estreitamente monitorados. 

Ciclosporina A

Dados de interação medicamentosa de medicamentos contendo anfotericina B indicam que pacientes recebendo anfotericina B concomitantemente com altas doses de ciclosporina A apresentaram aumento da creatinina sérica, causada por administração simultânea destes dois fármacos. No entanto, Água para Injetáveis mostrou ser menos nefrotóxico do que a anfotericina B convencional.

Glicosídeos digitálicos

O uso concomitante com anfotericina B pode induzir hipocalemia e potencializar a toxicidade digitálica. Quando administrados concomitantemente com Água para Injetáveis, os níveis séricos de potássio devem ser estreitamente monitorados.

Flucitosina

O uso concomitante de flucitosina com preparações contendo anfotericina B pode aumentar a toxicidade da flucitosina por uma possível elevação da sua captação celular e/ou comprometimento da sua excreção renal. Deve-se ter cautela na administração concomitante da flucitosina com Água para Injetáveis.

Imidazóis (p.ex.: cetoconazol, miconazol, clotrimazol, fluconazol)

Antagonismo entre anfotericina B e derivados imidazólicos tais como miconazol e cetoconazol, que inibem a síntese de ergosterol, foi reportado tanto em estudos in vitro quanto em animais in vivo. A importância clínica destes achados não foi determinada.

Outros medicamentos nefrotóxicos

O uso simultâneo de anfotericina B e agentes tais como aminoglicosídeos e pentamidina podem aumentar o potencial de toxicidade renal droga-induzida. O uso simultâneo de Água para Injetáveis e aminoglicosídeos ou pentamidina requer muito cuidado. Recomenda-se monitoração intensiva da função renal em pacientes que requeiram qualquer combinação de medicamentos nefrotóxicos.

Relaxantes musculoesqueléticos

A hipocalemia induzida pela anfotericina B pode aumentar o efeito curarizante dos relaxantes músculos-esqueléticos (tubocurarina, por exemplo). Quando administrados simultaneamente com Água para Injetáveis, os níveis de potássio sérico devem ser monitorados a intervalos frequentes.

Zidovudina

Mielotoxicidade exacerbada e nefrotoxicidade foram observadas em cães que receberam administração simultânea de Água para Injetáveis (1,5 ou 5,0 mg/kg/dia) e zidovudina durante 30 dias. Ao se usar zidovudina e Água para Injetáveis simultaneamente, as funções renais e hematológica devem ser monitoradas a intervalos frequentes.

Interações medicamento-exame laboratorial

Transfusões de leucócitos

Toxicidade pulmonar aguda foi relatada em pacientes recebendo anfotericina B convencional e transfusões de leucócitos.

Não se deve administrar, ao mesmo tempo, transfusões de leucócitos e Água para Injetáveis.

Resultados de Eficácia

Infecções Fúngicas

Duzentos e oitenta e dois pacientes refratários ou intolerantes à anfotericina B convencional, ou para os quais esta mostrou-se nefrotóxica, portadores de aspergiloses (n=111), candidíases (n=87), zigomicoses (n=25), criptococoses (n=16), fusarioses (n=11) e outras infecções fúngicas, foram tratados com Água para Injetáveis (complexo lipídico de anfotericina B) em três estudos abertos. Os resultados destes estudos demonstraram a efetividade de Água para Injetáveis no tratamento de infecções fúngicas invasivas.

Efeitos sobre a função renal

Pacientes com aspergilose que iniciaram o tratamento com Água para Injetáveis com níveis de creatinina sérica acima de 2,5 mg/dL apresentaram declínio do nível deste parâmetro durante o tratamento (Figura 1). Em um estudo retrospectivo de controle os níveis de creatinina sérica de pacientes tratados com Água para Injetáveis apresentaram-se mais baixos quando comparados com os níveis dos pacientes tratados com anfotericina B convencional (Figura 1).

Figura 1: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com aspergilose e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal

[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.

Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.

Figura 2: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com infecções fúngicas e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal

[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.

Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.

Em um estudo randomizado de Água para Injetáveis para o tratamento de candidíase invasiva em pacientes com função renal normal ao início do estudo, a incidência de nefrotoxicidade foi significativamente menor no grupo tratado com Água para Injetáveis na dose de 5 mg/kg/dia do que no grupo tratado com anfotericina B convencional na dose de 0,7 mg/kg/dia.

Apesar de geralmente observar-se menor nefrotoxicidade de Água para Injetáveis na dose de 5 mg/kg/dia quando comparado com terapia com anfotericina B convencional na dose de 0,6-1,0 mg/kg/dia, é possível, ainda assim, verificar-se toxicidade renal dose-limitante com Água para Injetáveis. A toxicidade renal de doses superiores a 5 mg/kg/dia de Água para Injetáveis não foi formalmente estudada.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Antimicóticos para Uso Sistêmico.

Código ATC: J02AA01.

Água para Injetáveis (complexo lipídico de anfotericina B) é uma suspensão estéril, apirogênica, para infusão intravenosa.

Água para Injetáveis consiste de anfotericina B complexada com dois fosfolipídios em razão molar de fármaco-lipídio de 1:1. Os dois fosfolipídios, L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), estão presentes em razão molar de 7:3. Água para Injetáveis é uma suspensão amarela e opaca, com pH entre 5 e 7.

Nota: A encapsulação lipossomal ou a incorporação em um complexo lipídico pode afetar substancialmente as propriedades funcionais do fármaco, em comparação às propriedades do fármaco não encapsulado ou não complexado a lipídios. Adicionalmente, diferentes produtos lipossomais ou complexos lipídicos diferentes, com um mesmo princípio ativo, podem diferir na composição química e na forma física do componente lipídico. Tais diferenças podem afetar as propriedades funcionais dos medicamentos.

A anfotericina B, um polieno, é um antibiótico antifúngico produzido por uma cepa de Streptomyces nodosus. É quimicamente designado como:

[1R(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*, 36R*,37S*)]-33-[(3-Amino-3,6-dideoxi-b-D-manopirasonil)oxi]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39- dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaeno-36-ácido carboxílico.

Apresenta peso molecular de 924,09 e fórmula molecular C₄₇H₇₃NO₁₇.

Sua fórmula estrutural é:

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O princípio ativo de Água para Injetáveis, a anfotericina B, age através ligação aos esteroides da membrana celular de fungos suscetíveis, resultando em uma alteração da permeabilidade da membrana. As membranas celulares dos mamíferos também contêm esteroides, acreditando-se que os danos às células humanas ocorrem por intermédio do mesmo mecanismo de ação.

Atividade in vitro e in vivo

Água para Injetáveis mostrou atividade in vitro contra Aspergillus sp. (n=3) e Candida sp. (n=10), com CIMs geralmente < 1 µg/mL.

Dependendo das espécies e cepas de Aspergillus e Candida testadas, diferenças significativas in vitro na suscetibilidade à anfotericina B (CIMs variando de 0,1 a > 10 µg/ml) foram relatadas. Entretanto, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para testes de suscetibilidade de agentes antifúngicos, e os resultados dos estudos de suscetibilidade necessariamente não se correlacionam com os resultados clínicos.

Água para Injetáveis é ativo em modelos animais contra Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondi, C. stellatoideae e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. e Blastomyces sp., nos quais os objetivos foram a eliminação dos microrganismos do(s) órgão(s) alvo(s) e/ou o aumento da sobrevida dos animais infectados.

Propriedades Farmacocinéticas

O ensaio usado para dosar a anfotericina B no sangue após a administração de Água para Injetáveis não distingue a anfotericina B complexada com fosfolipídios, de Água para Injetáveis, da anfotericina B não complexada.

A farmacocinética da anfotericina B após a administração de Água para Injetáveis é não linear. O volume de distribuição e a depuração do sangue aumentam com o aumento da dose de Água para Injetáveis, resultando em aumentos não proporcionais das concentrações sanguíneas de anfotericina B na faixa de doses de 0,6 - 5,0 mg/kg/dia.

Os parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B no sangue total após a administração de Água para Injetáveis e desoxicolato de anfotericina B são:

Parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B no sangue total em pacientes aos quais se administraram doses múltiplas de Água para Injetáveis ou desoxicolato de anfotericina B
Parâmetro farmacocinético	Água para Injetáveis 5,0 mg/kg/dia por 5-7 dias Média ± SD	Anfotericina B 0,6 mg/Kg/dia por 42 dias 1 Média ± SD
Concentração máxima (μg/ml)	1,7 ± 0,8 (n=10) 2	1,1 ± 0,2 (n=5)
Concentração ao final do intervalo entre as doses (μg/ml)	0,6 ± 0,3 (n=10) 2	0,4 ± 0,2 (n=5)
Área sob a curva concentração sanguínea/tempo (AUC024h ) (µg*h/mL)	14 ± 7 (n=14) 2,3	17,1 ± 5 (n=5)
Depuração (mL/h*kg)	436 ± 188,5 (n=14) 2,3	38 ± 15 (n=5)
Volume de distribuição aparente (Vdárea ) (L/kg)	131 ± 57,7 (n=8) 3	5 ± 2,8 (n=5)
Meia-vida de eliminação terminal (h)	173,4 ± 78 (n=8) 3	91,1 ± 40,9 (n=5)
Quantidade excretada na urina nas 24 horas após a última dose (% da dose) 4	0,9 ± 0,4 (n=8) 3	9,6 ± 2,5 (n=8)

¹ Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 0,25 mg/kg/h.
² Dados de estudos em pacientes com câncer citologicamente comprovado sendo tratados com quimioterapia ou pacientes neutropênicos com infecção fúngica presumida ou comprovada. Velocidade de infusão de 2,5 mg/kg/h.
³ Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 4 mg/kg/h.
⁴ Percentagem da dose excretada em 24 horas após a última dose.

O grande volume de distribuição e a alta depuração sanguínea da anfotericina B após administração de Água para Injetáveis provavelmente refletem captação pelos tecidos. A longa meia-vida de eliminação final provavelmente reflete uma lenta redistribuição dos tecidos.

Embora a anfotericina B seja excretada lentamente, existe uma pequena acumulação no sangue após administração de múltiplas doses. A AUC da anfotericina B aumentou aproximadamente 34% a partir do dia 1 após a administração de Água para Injetáveis, na dose de 5 mg/kg/dia durante 7 dias.

Os efeitos do gênero ou da raça sobre a farmacocinética de Água para Injetáveis não foram estudados.

As concentrações tissulares de anfotericina B (descritas na tabela abaixo) foram obtidas da autópsia de um paciente submetido a transplante cardíaco que recebeu três doses de Água para Injetáveis de 5,3 mg/kg/dia:

Concentrações Tissulares
Órgão	Concetração Tissular de anfotericina B (µg/g)
Baço	290
Pulmão	222
Fígado	196
Nódulos Linfáticos	7,6
Rim	6,9
Corção	5
Cérebro	1,6

Este padrão de distribuição é consistente com o observado em estudos pré-clínicos em cães, nos quais as maiores concentrações de anfotericina B, após administração de Água para Injetáveis foram observadas no fígado, baço e pulmão; entretanto, a relação entre as concentrações tissulares de anfotericina B, quando administrada como Água para Injetáveis, e sua atividade biológica é desconhecida.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a disponibilidade de Água para Injetáveis não é conhecido, porém observa-se em estudo que mesmo quando há comprometimento hepático por infecção fúngica invasiva, as enzimas hepáticas se mantiveram inalteradas na vigência do tratamento e a concentração hepática de Água para Injetáveis permaneceu alta.

Pacientes com insuficiência hepática devido à infecção, doença do enxerto contra o hospedeiro, outras doenças hepáticas ou administração concomitante de fármacos hepatotóxicos foram tratados com sucesso com Água para Injetáveis.

Insuficiência Renal

Estudos demonstram a segurança de Água para Injetáveis em pacientes com insuficiência renal, e mesmo em pacientes com tendência à disfunção renal. A dose ideal não foi estabelecida, mesmo assim, os estudos relatam que não existe dose limite para a nefrotoxicidade, mesmo sendo essa dose maior que 5 mg/kg/dia. Conclui-se ainda que os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante o tratamento.

Sendo Água para Injetáveis uma droga potencialmente nefrotóxica, deve ser realizado um monitoramento da função renal antes de iniciar o tratamento em pacientes com doença renal pré-existente ou que já tiveram insuficiência renal e, regularmente, durante a terapia. Água para Injetáveis pode ser administrado em pacientes durante a diálise renal ou hemofiltração. Os níveis séricos de potássio e magnésio séricos devem ser monitorados regularmente. Hemodiálise ou diálise peritoneal não aumentam

Pacientes Idosos

A farmacocinética e a farmacodinâmica em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não foram estudadas, entretanto infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) em doses comparáveis à dose recomendada para o peso corporal.

Pacientes Pediátricos

Estudos em pacientes pediátricos indicam que a eficácia do tratamento foi mantida tanto nas doses mínimas como nas doses máximas. Além disso, a toxicidade foi diminuída nas doses menores. Água para Injetáveis foi estudado em neonatos e foi constatado que o medicamento é seguro e eficaz no tratamento nesta faixa etária com candidíase invasiva na dosagem de 2,5 mg/kg/dia à 5 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicaram que não há diferença na disposição de Água para Injetáveis em neonatos e grupos de outras idades.