Bula do Agatha

Palbociclibe é indicado para o tratamento do câncer de mama avançado ou metastático HR (receptor hormonal) positivo e HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) negativo, em combinação com terapia endócrina:

• Com letrozol como terapia endócrina inicial em mulheres pós-menopausa;
• Com fulvestranto em mulheres que receberam terapia prévia.

O uso de Palbociclibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Palbociclibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

O tratamento com Palbociclibe deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos.

A dose recomendada de Palbociclibe é uma cápsula de 125 mg, por via oral, uma vez ao dia, durante 21 dias consecutivos, seguido por sete dias sem tratamento (esquema 3/1) para compor um ciclo completo de 28 dias.

Quando coadministrado com Palbociclibe, a dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg, por via oral, uma vez ao dia, de forma contínua, durante o ciclo de 28 dias. Consulte as informações completas para prescrição de letrozol.

Quando coadministrado com Palbociclibe, a dose recomendada de fulvestranto é de 500 mg, administrada por via intramuscular, nos dias 1, 15, 29 e, depois, uma vez ao mês. Consulte as informações completas para prescrição de fulvestranto.

Palbociclibe deve ser administrado com alimentos. Deve-se estimular que as pacientes tomem a dose aproximadamente no mesmo horário, todos os dias. Continuar o tratamento pelo tempo que a paciente tenha benefício clínico com a terapia. Palbociclibe não deve ser administrado com grapefruit ou suco de grapefruit.

Caso a paciente apresente vômito ou deixe de tomar uma dose, uma dose adicional não deve ser tomada. A dose seguinte prescrita deve ser tomada no horário habitual. As cápsulas de Palbociclibe devem ser ingeridas inteiras (não mastigar, esmagar ou abri-las antes de ingerir). A cápsula não deve ser ingerida se estiver quebrada, com rachaduras ou danificada de qualquer forma.

Antes do início e ao longo do tratamento com Palbociclibe em combinação com fulvestranto, as mulheres em período pré ou perimenopáusico devem ser tratadas com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), de acordo com a prática clínica local.

Modificações da dose

A modificação da dose de Palbociclibe é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individual.

O manejo de algumas reações adversas pode requerer interrupções/adiamentos de ciclos temporários e/ou reduções da dose, ou descontinuação permanente, conforme esquemas de redução de dose fornecidos nas Tabelas 7, 8 e 9.

Tabela 7. Modificações recomendadas da dose de Palbociclibe para eventos adversos

Nível de dose	Dose
Dose recomendada	125 mg/dia
Primeira redução de dose	100 mg/dia
Segunda redução de dose	75 mg/diaa

^aSe houver necessidade de nova redução de dose para abaixo de 75 mg/dia, descontinuar o tratamento.

Tabela 8. Modificação e manejo da dose de Palbociclibe – toxicidades hematológicas

Grau CTCAE	Modificações da dose
Grau 1 ou 2	Não é necessário ajuste da dose
Grau 3a	Dia 1 do ciclo
	Suspender Palbociclibe, até recuperação para Grau ≤2 e repetir o hemograma em uma semana. Quando recuperado para o Grau ≤2, inicie o próximo ciclo com a mesma dose
	Dia 15 dos dois primeiros ciclos
	Se Grau 3 no Dia 15, continue com o Palbociclibe com a dose atual para concluir o ciclo e repita o hemograma no Dia 22; Se Grau 4 no Dia 22, consulte as diretrizes de modificação da dose para o Grau 4, abaixo; Considerar redução de dose em casos de recuperação prolongada (>1 semana) de neutropenia de Grau 3 ou recorrência de neutropenia de Grau 3 no Dia 1 dos ciclos subsequentes
NCb de Grau 3 (<1.000 a 500/mm³) + febre ≥38,5ºC e/ou infecção	A qualquer momento
	Suspender Palbociclibe até recuperação para Grau ≤2; Retomar com a dose inferior seguinte
Grau 4a	A qualquer momento
	Suspender Palbociclibe até recuperação para Grau ≤2; Retomar com a dose inferior seguinte

^aA Tabela aplica-se a todas as reações adversas hematológicas, exceto linfopenia (a menos que associada a eventos clínicos, como infecções oportunistas).
^b ANC: Grau 1: ANC < LLN - 1500/mm³; Grau 2: ANC 1000 - <1500/mm³; Grau 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grau 4: ANC <500/mm³.
Graduação de acordo com o CTCAE 4.0 (Grau 1: ANC <LLN - 1.500/MM³; Grau 2: ANC 1000 - <1.500/mm³; Grau 3: ANC 500 - < 1.00/mm³; Grau 4: ANC <500/mm³).
ANC (absolute neutrophil count) = contagem absoluta de neutrófilos.
CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = critério comum de terminologia para eventos adversos.
LLN (lower limit of normal) - limite inferior da normalidade.

Monitorar o hemograma antes do início da terapia com Palbociclibe e no início de cada ciclo, bem como no dia 15 dos dois primeiros ciclos e conforme indicação clínica. Para pacientes que apresentaram, no máximo, uma neutropenia de Grau 1 ou 2 nos primeiros 6 ciclos, deve-se monitorar os hemogramas para os ciclos subsequentes a cada 3 meses, antes do início de um ciclo e conforme indicação clínica.

Tabela 9. Modificação e manejo da dose de Palbociclibe – toxicidades não hematológicas

Grau CTCAE	Modificações da dose
Grau 1 ou 2	Não é necessário ajuste da dose
Toxicidade não hematológica de Grau ≥3 (se persistir, apesar do tratamento médico)	Suspender até que os sintomas se resolvam para: Grau ≤1; Grau ≤2 (se não for considerado um risco à segurança da paciente); Retomar com a dose inferior seguinte

Graduação de acordo com o CTCAE 4.0: CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = critério comum de terminologia para eventos adversos.

A idade, sexo ou peso corporal do paciente não determinam quaisquer modificações na dose.

Populações especiais

População idosa

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com idade ≥65 anos.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Palbociclibe em crianças e adolescentes com idades ≤18 anos não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh classes A e B). Para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a dose recomendada de Palbociclibe é 75 mg uma vez ao dia em esquema 3/1.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa (clearance de creatinina [CrCl] ≥15 mL/min). Dados insuficientes estão disponíveis em pacientes que requerem hemodiálise para providenciar qualquer recomendação de dose nessa população de paciente.

Dose Omitida

Caso a paciente apresente vômito ou deixe de tomar uma dose de Palbociclibe uma dose adicional não deve ser tomada. A dose seguinte prescrita deve ser tomada no horário habitual.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O Palbociclibe é metabolizado principalmente pela CYP3A e enzima sulfotransferase (SULT), SULT2A1. In vivo, o Palbociclibe é um inibidor tempo-dependente da CYP3A.

Agentes que podem elevar as concentrações plasmáticas de Palbociclibe

Efeito dos inibidores da CYP3A

Os dados de um estudo de interações medicamentosas (IM) em voluntários sadios indicam que a coadministração de múltiplas doses de 200 mg de itraconazol com uma dose única de 125 mg de Palbociclibe elevou a exposição total do Palbociclibe área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até infinito (AUCinf) e a máxima concentração plasmática observada, (C_máx) em cerca de 87% e 34%, respectivamente, em relação a uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrada isoladamente. Deve-se evitar o uso concomitante de potentes inibidores da CYP3A incluindo, mas não limitado a: amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol e toranja ou suco de toranja (grapefruit).

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de Palbociclibe

Efeito dos indutores da CYP3A

Os dados de um estudo de IM em voluntários sadios indicam que a coadministração de múltiplas doses de 600 mg de rifampicina, um potente indutor de CYP3A, com uma dose única de 125 mg de Palbociclibe reduziu a AUCinf e a C_máx de Palbociclibe em 85% e 70%, respectivamente, em relação a uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrada isoladamente. Os dados de um estudo de IM em voluntários sadios indicam que a coadministração de múltiplas doses diárias de 400 mg de modafinila, um indutor moderado da CYP3A, com uma dose única de 125 mg de Palbociclibe reduziu a AUCinf e a C_máx de Palbociclibe em 32% e 11%, respectivamente, em relação a uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrada isoladamente.

Deve-se evitar o uso concomitante de potentes indutores da CYP3A, incluindo, mas não limitado a: carbamazepina, enzalutamida, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina e erva de São João.

A coadministração de um indutor moderado da CYP3A (modafinila) diminuiu a exposição plasmática do Palbociclibe em voluntários sadios em 32%. Pode-se fazer uso concomitante de indutores moderados de CYP3A (por ex., bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila e nafcilina) com Palbociclibe, quando for inevitável. Não é necessário ajuste da dosagem.

Efeito de agentes redutores de ácido

Os dados de um estudo de IM em voluntários sadios indicaram que a coadministração de uma dose única de 125 mg de Palbociclibe com múltiplas doses do inibidor da bomba de prótons (IBP) rabeprazol, com ingestão de alimentos, reduziu em 41% a C_máx de Palbociclibe, mas teve impacto limitado sobre a AUCinf (redução de 13%), comparado a uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrada isoladamente.

Face ao efeito reduzido sobre o pH gástrico dos antagonistas do receptor H2 e de antiácidos locais, comparado aos IBPs, com o paciente alimentado, não há efeito clinicamente relevante dos IBPs, antagonistas do receptor H2 ou antiácidos locais sobre a exposição ao Palbociclibe.

Os dados de outro estudo de IM em voluntários sadios indicaram que a coadministração de uma dose única de Palbociclibe com múltiplas doses de rabeprazol IBP, em jejum, reduziu a AUCinf e a C_máx de Palbociclibe em 62% e 80%, respectivamente, quando comparado com uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrada isoladamente.

Efeitos de Palbociclibe sobre outros medicamentos

O Palbociclibe é um fraco inibidor tempo-dependente da CYP3A após dosagem diária de 125 mg no estado de equilíbrio, em humanos. Em um estudo de IM em voluntários sadios, a coadministração de midazolam com doses múltiplas de Palbociclibe aumentou os valores de AUCinf e a C_máx de midazolam em 61% e 37%, respectivamente, quando comparados à administração isolada de midazolam. Pode ser necessário reduzir a dose de substratos CYP3A sensíveis com um índice terapêutico estreito (ex: alfentanila, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimo, fentanila, pimozida, quinidina, sirolimo e tacrolimo) quando coadministrados com Palbociclibe, uma vez que Palbociclibe pode aumentar suas exposições.

In vitro, Palbociclibe não é um inibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6, e não é um indutor de CYP1A2, 2B6, 2C8 e 3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Letrozol

Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama demonstraram que não houve interações medicamentosas entre Palbociclibe e letrozol quando os 2 medicamentos foram administrados concomitantemente.

Gosserrelina

Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama demonstraram que não houve interações medicamentosas clinicamente relevantes entre Palbociclibe e gosserrelina quando os 2 medicamentos foram administrados concomitantemente.

Tamoxifeno

Dados de um estudo de IM em voluntários homens, sadios, indicaram que as exposições ao Palbociclibe foram comparáveis quando uma dose única de Palbociclibe foi coadministrada com doses múltiplas de tamoxifeno e quando Palbociclibe foi administrado isoladamente.

Estudos in vitro com transportadores

Avaliações in vitro indicam que Palbociclibe tem um baixo potencial de inibição das atividades dos transportadores de fármacos P-glicoproteína (P-gp, sistematicamente), da proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP, sistematicamente), dos transportadores de ânions orgânicos (OAT)1, OAT3, dos transportadores de cátions orgânicos (OCT)2, dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP)1B1, OATP1B3 e da bomba de exportação de sais biliares (BSEP) em concentrações clinicamente relevantes. Baseado em dados in vitro, é previsto que Palbociclibe iniba a P-gp intestinal e o transporte mediado por BCRP.

Portanto, a administração de Palbociclibe com medicamentos que são substratos de P-gp (por exemplo: digoxina, dabigatran, colchicina, pravastatina) ou BCRP (por exemplo: rosuvastatina, sulfasalazina) podem ter seus efeitos terapêuticos e reações adversas aumentados. Baseado em dados in vitro, Palbociclibe pode inibir a captação do transportador catiônico orgânico OCT1 e assim aumentar a exposição de medicamentos substratos desse transportador (por exemplo: metformina).

Segundo dados in vitro, é improvável que o transporte mediado por P-gp e BCRP afete a extensão da absorção oral de Palbociclibe em doses terapêuticas.

Palbociclibe deve ser administrado com alimentos.

Resultados de Eficácia 

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Estudo 1: Estudo randomizado de Fase 1/2 de Palbociclibe em combinação com letrozol (PALOMA-1)

A eficácia de Palbociclibe foi avaliada em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico de Palbociclibe mais letrozol versus letrozol isolado, com mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo e HER2-negativo que não receberam tratamento sistêmico prévio para a doença avançada (PALOMA-1).

O estudo foi composto por uma parte de Fase 1 limitada (N = 12), projetada para confirmar a segurança e a tolerabilidade da combinação de Palbociclibe mais letrozol, seguida por uma parte randomizada de Fase 2 (N = 165), destinada a avaliar a eficácia e a segurança de Palbociclibe em combinação com letrozol, em comparação com letrozol isolado, no tratamento de primeira linha de mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo.

A randomização foi estratificada de acordo com o local da doença (visceral versus somente óssea versus outros) e intervalo livre de doença (>12 meses desde o final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença versus ≤12 meses do final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença ou doença avançada de novo).

As características clínicas e demográficas das pacientes na avaliação inicial eram, em geral, equilibradas entre os braços do estudo no que se refere à idade, raça, locais da doença, estágio e terapias prévias. A Tabela 1, abaixo, apresenta um resumo detalhado das características clínicas e demográficas na avaliação inicial.

Tabela 1. Resumo das características clínicas e demográficas na avaliação inicial por tipo de tratamento – Estudo 1 (população com intenção de tratar)

Parâmetro	Palbociclibe (substância ativa) mais letrozol (N = 84)	Letrozol (N = 81)
Idade (anos)
Mediana (mín., máx.)	62,5 (41, 89)	64,0 (38, 84)
<65 [n (%)]	47 (56,0)	42 (51,9)
≥65 [n (%)]	37 (44,0)	39 (48,1)
Status de desempenho ECOG [n (%)]
0	46 (54,8)	45 (55,6)
1	38 (45,2)	36 (44,4)
Local da doença* [n (%)]
Visceral	39 (46,4)	40 (49,4)
Óssea apenas	17 (20,2)	14 (17,3)
Outros	28 (33,3)	27 (33,3)
Intervalo livre de doença* [n (%)]
>12 meses desde o final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença	37 (44,1)	36 (44,4)
≤12 meses desde o final do tratamento adjuvante até a recorrência da doença ou doença avançada de novo	47 (56,0)	45 (55,6)
Terapia sistêmica prévia [n (%)]
Não	44 (52,4)	37 (45,7)
Sim	40 (47,6)	44 (54,3)
Quimioterapia [n (%)]	34 (40,5)	37 (45,7)
Antraciclina	26 (31,0)	25 (30,9)
Taxano	12 (14,3)	14 (17,3)
Outros	34 (40,5)	37 (45,7)
Terapia anti-hormonal [n (%)]	27 (32,1)	28 (34,6)
Tamoxifeno	24 (28,6)	24 (29,6)
Inibidor de aromatase	14 (16,7)	12 (14,8)
Anastrozol	8 (9,5)	11 (13,6)
Exemestano	4 (4,8)	2 (2,5)
Letrozol	2 (2,4)	1 (1,2)
Outros	2 (2,4)	0

*Com base na randomização.
Abreviações:
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = grupo de estudo de oncologia do leste.
Máx. = máximo.
Mín. = mínimo.
N/n = número de pacientes.

O endpoint primário do estudo, a sobrevida livre de progressão (PFS - progression-free survival), foi avaliado pelo investigador de acordo com o critério de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versão 1.0.

A PFS mediana (mPFS) das pacientes no braço de Palbociclibe mais letrozol foi de 20,2 meses (intervalo de confiança de 95% [IC]: 13,8; -27,5) e 10,2 meses (IC de 95%: 5,7; -12,6) para pacientes do braço de letrozol isolado. A razão de riscos observada (HR – hazard ratio) foi de 0,488 (IC de 95%: 0,319; -0,748) em favor de Palbociclibe mais letrozol, com um teste log-rank unilateral estratificado de valor p = 0,0004.

Os resultados da eficácia primária foram obtidos na análise de PFS final de todas as pacientes randomizadas para Estudo 1 (vide Figura 1 abaixo).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de progressão (Fase 2, Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratar)

IC = intervalo de confiança.
LET = letrozol.
N = número de pacientes.
PAL = Palbociclibe.
PFS = sobrevida livre de progressão.

Estudo 2 – Estudo randomizado de Fase 3 de Palbociclibe em combinação com letrozol (PALOMA-2)^5,6

A eficácia de Palbociclibe em combinação com letrozol, versus placebo mais letrozol, foi avaliada em um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de grupo paralelo, conduzido com mulheres com câncer de mama avançado ou metastático ER-positivo, HER2-negativo (PALOMA-2), que não receberam tratamento sistêmico prévio para sua doença avançada.

Um total de 666 mulheres na pós-menopausa foram randomizadas a 2:1 para o braço de Palbociclibe mais letrozol ou para o braço de placebo mais letrozol e estratificadas de acordo com o local da doença (visceral, não visceral), com o intervalo livre de doença desde o final do tratamento (neo)adjuvante até recorrência da doença (metastática de novo, ≤12 meses desde o final do tratamento adjuvante até recorrência da doença, >12 meses desde o final do tratamento adjuvante até recorrência da doença) e com o tipo de tratamentos antineoplásicos (neo) adjuvantes (terapia hormonal prévia, sem terapia hormonal prévia).

As pacientes com doença visceral disseminada sintomática e avançada, que correm risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (incluindo pacientes com efusões não controladas [pleural, pericárdica, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático) não eram qualificáveis para inclusão no estudo.

As pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade intolerável, morte ou retirada de consentimento, o que ocorresse primeiro. O cruzamento entre os braços de tratamento não foi permitido.

As pacientes foram combinadas quanto a características demográficas e clínicas da doença na avaliação inicial, entre o braço de Palbociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol. A idade mediana das pacientes inscritas neste estudo era de 62 anos (faixa de variação de 28-89). 48,3% das pacientes tinham recebido quimioterapia e 56,3% receberam terapia anti-hormonal prévia no cenário neo (adjuvante) anterior a seu diagnóstico de câncer de mama avançado, ao passo que 37,2% das pacientes não receberam terapia sistêmica prévia no cenário (neo) adjuvante. A maioria das pacientes (97,4%) tinha doença metastática na avaliação inicial; 22,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 49,2% das pacientes tinham doença visceral.

O endpoint primário do estudo (PFS) foi avaliado pelo investigador de acordo com o RECIST, versão 1.1. Os endpoints secundários de eficácia incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DR), taxa de benefício clínico (CBR), sobrevida global (OS), segurança, pontuações EQ-5D e mudança na qualidade de vida (QoL) relacionada à saúde avaliada usando o questionário FACT-B.

O estudo cumpriu o objetivo primário de melhora do PFS. A HR estimada foi de 0,576 (IC de 95%: 0,463; 0,718) em favor de Palbociclibe mais letrozol, com um teste log-rank unilateral estratificado de valor p <0,000001. A mPFS foi de 24,8 meses (IC de 95%: 22,1; não estimável [NE]), para pacientes no braço de Palbociclibe mais letrozol, e de 14,5 meses (IC de 95%: 12,9; 17,1), no braço de placebo mais letrozol. O efeito do tratamento da combinação no PFS também foi respaldado por uma análise independente de radiografias com uma HR estimada de 0,653 (IC de 95%: 0,505; 0,844).

Na Tabela 2, estão resumidos os dados de eficácia do estudo PALOMA-2 e a curva Kaplan-Meier para o PFS é exibida na Figura 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do estudo PALOMA-2 (população com intenção de tratar)

	Data de corte: 26-01-2016
	Palbociclibe mais letrozol (N=444)	Placebo mais letrozol (N=222)
Sobrevida livre de progressão
Avaliação do investigador, número de eventos (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Mediana [meses (IC de 95%)	24,8 (22,1; NE)	14,5 (12,9; 17,1)
Razão de riscos (IC de 95%) e valor p unilateral	0,576 (0,46; 0,72), p<0,000001
Análise radiográfica independente, número de eventos (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Mediana [meses (IC de 95%)	30,5 (27,4; NE)	19,3 (16,4; 30,6)
Razão de riscos (IC de 95%) e valor p unilateral	0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532
Parâmetros secundários de eficácia (avaliação do investigador)
ORR (IC de 95%)	46,4 (41,7; 51,2)	38,3 (31,9; 45,0)
ORR (doença mensurável) [% (IC de 95%)]	60,7 (55,2; 65,9)	49,1 (41,4; 56,9)
CBR [% (IC de 95%)]	85,8 (82,2; 88,9)	71,2 (64,7; 77,0)

N = número de pacientes.
IC = intervalo de confiança.
NE = não estimável.
TORR = taxa de resposta objetiva.
CBR = taxa de benefício clínico.

Os resultados dos endpoints secundários são baseados em respostas confirmadas e não confirmadas, de acordo com o RECIST 1.1.

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) – Estudo PALOMA-2

PAL= Palbociclibe.
LET= letrozol.
PCB= placebo.

Tabela 3: Resultados de eficácia em doença visceral e não visceral do estudo PALOMA-2 (população com intenção de tratar)

	Doença visceral		Doença não visceral
	Palbociclibe	Placebo	Palbociclibe	Placebo
	mais letrozol (N=214)	mais letrozol (N=110)	mais letrozol (N=230)	mais letrozol (N=112)
ORR (IC de 95%)	58,9 (52,0; 65,5)	45,5 (35,9; 55,2)	34,8 (28,6; 41,3)	31,3 (22,8; 40,7)
TTR, mediana [meses (faixa de variação)]	5,4 (2,0; 19,5)	4,1 (2,6; 16,6)	2,9 (2,1; 27,8)	5,5 (2,6; 22,3)

N = número de pacientes.
IC = intervalo de confiança.
ORR = taxa de resposta objetiva baseada em respostas confirmadas e não confirmadas de acordo com os critérios RECIST 1.1.
TTR = tempo até a primeira resposta tumoral.

Uma série de análises pré-especificadas de PFS por sub-grupo foi realizada com base nas características demográficas e clínicas da doença na avaliação inicial, para investigar a consistência interna do efeito do tratamento. Observou-se uma redução no risco de progressão da doença, ou morte, no braço de Palbociclibe mais letrozol em todos os subgrupos individuais de pacientes definidos por fatores de estratificação e características da avaliação inicial.

Isto foi evidente em pacientes com metástase visceral (HR de 0,67 [IC de 95%: 0,50; 0,89], mPFS: 19,2 versus 12,9 meses) ou sem metástase visceral (HR de 0,48 [IC de 95%: 0,34; 0,67], mPFS: não atingida [NR] versus 16,8 meses) e pacientes apenas com doença óssea (HR de 0,36 [IC de 95%: 0,22; 0,59], mPFS: NR versus 11,2 meses) ou sem doença apenas óssea (HR de 0,65 [IC de 95%: 0,51; 0,84], mPFS: 22,2 versus 14,5 meses). De maneira similar, observou-se uma redução no risco de progressão da doença ou morte no braço de Palbociclibe mais letrozol em 512 pacientes cujos tumores foram positivos para a expressão da proteína Rb por imuno-histoquímica (IHC) (HR de 0,531 [IC de 95%: 0,42, 0,68], mPFS de 24,2 meses em comparação com 13,7 meses).

A redução do risco de progressão da doença ou morte a favor do braço de Palbociclibe mais letrozol não foi estatisticamente significativa nos 51 pacientes cujos tumores foram negativos para a expressão da proteína Rb por IHC (HR de 0,675 [IC de 95%: 0,31, 1,48], mPFS de NR em comparação com 18,5 meses).

Estudo 3: Estudo randomizado de Fase 3 de Palbociclibe em combinação com fulvestranto

A eficácia de Palbociclibe em combinação com fulvestranto versus placebo mais fulvestranto foi avaliada em um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupo paralelo conduzido com mulheres com câncer de mama avançado HR-positivo, HER2-negativo, independentemente de seu status menopáusico, cuja doença progrediu após terapia endócrina prévia.

Um total de 521 mulheres em pré/pós-menopausa, cujas doenças progrediram durante, ou dentro de, 12 meses após conclusão do tratamento endócrino adjuvante ou durante, ou dentro de, 1 mês após o tratamento endócrino para doença avançada, foram randomizadas a 2:1 para o braço de Palbociclibe mais fulvestranto ou para o placebo mais fulvestranto e estratificadas de acordo com sensibilidade à terapia hormonal documentada em tratamento prévio, status menopáusico ao entrar no estudo (pré/peri versus pós-menopausa) e presença de metástases viscerais.

As mulheres pré/perimenopáusicas receberam gosserrelina agonista do LHRH. As pacientes com doença visceral disseminada sintomática e avançada/metastática, que correm risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (incluindo pacientes com efusões não controladas [pleural, pericárdica, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático) não eram qualificáveis para inscrição no estudo.

As pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade intolerável, morte ou retirada de consentimento, o que ocorresse primeiro. O cruzamento entre os braços de tratamento não foi permitido.

As pacientes foram equilibradas quanto a características prognósticas e demográficas da avaliação inicial entre o braço de Palbociclibe mais fulvestranto e o braço de placebo mais fulvestranto. A maioria das pacientes em cada braço de tratamento era branca, com idade média de 57 anos (variando entre 29 e 88 anos), sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia e estava em pós-menopausa. Aproximadamente 20% estavam em pré/perimenopausa. Todas as pacientes haviam recebido terapia sistêmica prévia e a maioria, em cada braço de tratamento, havia recebido um regime quimioterápico anterior. Mais da metade (62%) apresentou um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 60% teve metástases viscerais, e 60% tinha recebido mais de 1 terapia endócrina anterior para o diagnóstico primário.

O endpoint primário do estudo (PFS) foi avaliado pelo investigador de acordo com o critério RECIST versão 1.1. Análises complementares de PFS foram baseadas em uma revisão radiológica central independente. Os endpoints secundários incluíram ORR, DOR, CBR, OS segurança, mudança na QoL e TTD. Os resultados relatados por pacientes, incluindo QoL global e dor, foram medidos usando o questionário de qualidade de vida (QLQ-C30) da Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e o questionário Breast Cancer Module (BR23).

O estudo atingiu o endpoint primário de avaliação de prolongamento da PFS avaliado pelo investigador na análise interina baseada em 82% dos eventos PFS planejados na análise final; os resultados ultrapassaram o limite de eficácia Haybittle-Peto pré-especificado (α = 0,00135), demonstrando um prolongamento estatisticamente significativo na PFS e um efeito terapêutico clinicamente relevante.

A HR estimada da análise estratificada foi 0,422 (IC de 95%: 0,318; 0,560; p<0,000001 unilateral) em favor do Palbociclibe mais fulvestranto.

A mPFS foi de 9,2 meses (IC de 95%: 7,5), no braço de Palbociclibe mais fulvestranto, e de 3,8 meses (IC de 95%: 3,5; -5,5), no braço de placebo mais fulvestranto.

Tabela 4: Resultados de eficácia – Endpoints primários (avaliação do investigador, população com intenção de tratar)

	Análise interina		Análise final		Análise atualizada
	(Data de corte: 05-12-2014)		(Data de corte: 16-03-2015)		(Data de corte: 23-10-2015)
	Palbociclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto	Palbociclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto	Palbociclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto
	(N = 347)	(N = 174)	(N = 347)	(N = 174)	(N = 347)	(N = 174)
Sobrevida livre de progressão
PFS mediana [meses, (IC de 95%)]	9,2 (7,5; NE)	3,8 (3,5; 5,5)	9,5 (9,2;11,0)	4,6 (3,5;5,6)	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Razão de riscos [(IC de 95%), valor p]	0,422 (0,318; 0,560), p<0,000001		0,461 (0,360; 0,591), p<0,0001		0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

IC = intervalo de confiança.
PFS = sobrevida livre de progressão.

Tabela 5: Resultados de eficácia – Endpoints secundários (avaliação do investigador, população com intenção de tratar)

	Análise interina		Análise final		Análise atualizada
	(Data de corte: 05-12-2014)		(Data de corte: 16-03-2015)		(Data de corte: 23-10-2015)
	Palbociclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto	Palbociclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto	Palbociclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto
	(N = 347)	(N = 174)	(N = 347)	(N = 174)	(N = 347)	(N = 174)
ORR [% (IC de 95%)]	20,2 (16,1; 24,1)	11,5 (7,2; 17,2)	24,2 (19,8; 29,1)	13,8 (9,0; 19,8)	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
ORR de doença mensurável [%(IC de 95%)]	26,1 (21,0; 31,8)	14,5 (9,1; 21,5)	31,3 (25,8; 37,3)	17,4 (11,5; 24,8)	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [%(IC de 95%)]	41,5 (36,3; 46,9)	21,8 (15,9; 28,7)	68,3 (63,1; 73,2)	39,7 (32,3; 47,3)	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)

CBR = taxa de benefício clínico.
IC = intervalo de confiança.
N = número de pacientes.
NE = não estimável; ORR = taxa de resposta objetiva.

Os resultados foram baseados nas respostas confirmadas e não confirmadas.

Figura 3. Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) - estudo PALOMA-3 (data de corte 23-10-2015)

FUL = fulvestranto.
PAL = Palbociclibe.
PCB = placebo.

Tabela 6. Resultados de eficácia em doença visceral e não visceral do estudo PALOMA-3 (população com intenção de tratar)

	Doença visceral		Doença não visceral
	Palbociclibe mais fulvestranto (N=206)	Placebo mais fulvestranto (N=105)	Palbociclibe mais fulvestranto (N=141)	Placebo mais fulvestranto (N=69)
ORR [%, (IC de 95%)]	35,0 (28,5, 41,9)	13,3 (7,5, 21,4)	13,5 (8,3, 20,2)	14,5 (7,2, 25,0)
TTR, mediana [meses (faixa de variação)]	3,8 (3,5, 16,7)	5,4 (3,5, 16,7)	3,7 (1,9, 13,7)	3,6 (3,4, 3,7)

N = número de pacientes.
IC = intervalo de confiança.
ORR = taxa de resposta objetiva baseada em respostas confirmadas e não confirmadas, de acordo com o RECIST 1.1.
TTR = tempo até a primeira resposta do tumor.

O prolongamento da PFS no braço de Palbociclibe mais fulvestranto também foi demonstrado em subgrupos individuais de pacientes, o que corrobora a consistência interna de achados de benefícios de PFS do estudo, e foi corroborado por uma análise de auditoria de revisão central independente e cega (BICR) de amostra aleatória conduzida em 40,5% (N = 211) dos 521 pacientes randomizados.

As mulheres na pré/perimenopausa foram inscritas no estudo e receberam o antagonista de LHRH gosserrelina por, pelo menos, quatro semanas antes e em toda a duração do Estudo 2.

O braço de Palbociclibe mais fulvestranto demonstrou benefício clínico similar na população de pacientes na pré/perimenopausa (HR = 0,435 [IC de 95%: 0,228-0,831]) e população pós-menopausa (HR = 0,409 [IC de 95%: 0,298-0,560]). De maneira similar, a mPFS para o braço de Palbociclibe mais fulvestranto foi de 9,5 meses (IC de 95%: 7,2-NE) no cenário pré/perimenopausa versus 9,2 meses (IC de 95%: 7,5-NE) no cenário pósmenopausa; enquanto que a mPFS no braço de placebo mais fulvestranto foi de 5,6 meses (IC de 95%: 1,8; NE) no cenário pré/perimenopausa versus 3,7 meses (IC de 95%: 3,5; -5,5) no cenário pós-menopausa. Os sintomas relatados pelas pacientes foram avaliados usando o EORTC QLQ-C30 e o EORTC QLQ-BR23.

Um total de 335 pacientes no braço de Palbociclibe mais fulvestranto e 166 pacientes no braço de placebo mais fulvestranto concluíram o questionário na visita de avaliação inicial e, pelo menos, em uma visita pós-avaliação inicial.

Os resultados da comparação do estado de saúde global/QoL entre o braço de Palbociclibe mais fulvestranto contra o braço de fulvestranto mais placebo mostraram uma diferença estatisticamente significativa em favor do braço que contém Palbociclibe mais fulvestranto comparado com o braço de placebo mais fulvestranto (-0,9 [IC de 95%: -2,5; 0,7] versus -4,0 [IC de 95%: -6,3; 1,7], respectivamente; valor p bilateral = 0,0313). Além disso, uma comparação em relação ao funcionamento emocional também mostrou uma diferença estatisticamente significativa em favor do braço de Palbociclibe mais fulvestranto comparado com o braço de placebo mais fulvestranto (2,7 [IC de 95%: 1,1; 4,3] versus -1,9 [IC de 95%: -4,2; 0,5], respectivamente; valor p bilateral = 0,0016) (dados não ajustados para comparações múltiplas).

O tempo para deterioração (TTD) foi pré-definido como tempo entre a avaliação inicial e a primeira ocorrência de aumento ≥10 de pontos da avaliação inicial nas pontuações de sintomas de dores. A adição de Palbociclibe a fulvestranto resultou em um benefício de sintoma, retardando significativamente o TTD em pontuações de sintomas de dores comparado com o placebo mais fulvestranto (mediana de 8 meses versus 2,8 meses; HR de 0,64 [IC de 95%: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Referências

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3. Turner NC, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;373:209-219
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5. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:1925-1936.
6. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439.
7. Turner NC, et al. Treatment Postprogression in Women With Endocrine-Resistant HR+ HER2– Advanced Breast Cancer Who Received Palbociclib Plus Fulvestrant in PALOMA-3. Poster presented at SABCS 2016 (Abstract P4-22-06).

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O Palbociclibe é administrado por via oral e é um inibidor de molécula pequena reversível e altamente seletivo das quinases dependentes de ciclina (CDK) 4 e 6. A ciclina D1 e a CDK4/6 são vias de sinalização downstream múltiplas que levam à proliferação celular. Pela inibição de CDK4/6, o Palbociclibe reduziu a proliferação celular, bloqueando a progressão da célula de G1 para a fase S do ciclo celular. Testes de Palbociclibe em um painel de linhagens de células de câncer de mama molecularmente perfiladas revelaram alta eficácia contra câncer de mama luminal, particularmente câncer da mama com receptor de estrogênio (ER) positivo.

Análises mecanísticas revelaram que a combinação de Palbociclibe com agentes antiestrogênio aumentou a reativação da proteína retinoblastoma (Rb) por meio da inibição da fosforilação do Rb, resultando em sinalização de E2F reduzida e interrupção do crescimento. A interrupção do crescimento intensificada nas linhagens de células de câncer de mama de ER-positivo tratadas com Palbociclibe e agentes antiestrogênio é acompanhada pelo aumento da senescência celular, resultando em uma interrupção contínua no ciclo celular após a remoção do medicamento e aumento do tamanho da célula associado a um fenótipo senescente.

Estudos in vivo com modelo de xenoenxerto do câncer da mama ER-positivo derivado de paciente (HBCx-34) demonstraram que a combinação de Palbociclibe e letrozol melhorou, de maneira ainda mais pronunciada, a inibição da fosforilação do Rb, a sinalização downstream e o crescimento tumoral dose-dependente. Isso confirma a contribuição da interrupção de crescimento associada à senescência como um mecanismo associado à eficácia antitumoral da combinação Palbociclibe/antagonista ER em modelos de câncer de mama ER-positivo.

Na presença ou ausência de um antiestrogênico, as células da medula óssea tratadas com Palbociclibe não se tornaram senescentes e retomaram a proliferação após a retirada do Palbociclibe, consistente com a quiescência farmacológica. As células de câncer de mama in vitro, por outro lado, se tornaram senescentes após o tratamento com Palbociclibe ou antiestrogênio com efeitos aditivos em combinação e permaneceram contidas na presença de antiestrogênio.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Palbociclibe foi caracterizada em pacientes com tumores sólidos que incluíam câncer de mama avançado e em indivíduos sadios.

Absorção

O tempo para C_máx (T_máx) de Palbociclibe está geralmente entre 6 a 12 horas após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de Palbociclibe após uma dose oral de 125 mg é de 46%. Na faixa de variação de dosagem de 25 mg a 225 mg, a AUC e C_máx aumentam de forma proporcional à dose em geral. O estado de equilíbrio foi obtido em 8 dias após repetição da dosagem de uma vez ao dia. Com a repetição da administração de uma vez ao dia, o Palbociclibe se acumula a uma razão de acúmulo mediana de 2,4 (faixa de variação de 1,5-4,2).

Efeito de alimentos

A absorção e a exposição ao Palbociclibe foram muito baixas em cerca de 13% da população na condição de jejum. A ingestão de alimentos aumentou a exposição ao Palbociclibe nesse pequeno subconjunto da população, mas não alterou a exposição ao Palbociclibe no restante da população a um grau clinicamente relevante. Portanto, a ingestão de alimentos reduziu a variabilidade da exposição ao Palbociclibe entre os participantes, o que corrobora a administração de Palbociclibe com alimentos.

Comparado a Palbociclibe administrado sob condições de jejum noturno, a AUCinf e a C_máx de Palbociclibe aumentaram em 21% e 38% quando administrado com alimentos de alto teor de gordura, em 12% e 27% quando administrado com alimentos de baixo teor de gordura, e em 13% e 24% quando alimentos com teor moderado de gordura foram ingeridos uma hora antes e duas horas após a administração de Palbociclibe. Além disso, a ingestão de alimentos reduziu, de maneira significativa, a variabilidade inter e intra participantes na exposição ao Palbociclibe. Com base nesses resultados, o Palbociclibe deve ser tomado com alimentos.

Efeito do medicamento na elevação do pH gástrico

Em um estudo com indivíduos sadios, a coadministração de uma dose única de 125 mg de Palbociclibe com doses múltiplas do inibidor de bomba de prótons (PPI) rabeprazol com ingestão de alimentos diminuiu a C_máx de Palbociclibe em 41%, mas limitou o impacto sobre AUCinf (diminuição de 13%), quando comparada com uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrado isoladamente. Diante do efeito reduzido sobre o PH gástrico de antagonistas de receptor H2 e antiácidos locais comparados a PPIs, prevê-se que o efeito dessas classes de agentes redutores de ácido durante a exposição a Palbociclibe, com ingestão de alimentos, seja mínimo.

Com o paciente alimentado, não há efeito clinicamente relevante de PPIs, antagonistas de receptor H2 ou antiácidos locais na exposição a Palbociclibe. Em outro estudo com indivíduos sadios, a coadministração em jejum de uma dose única de 125 mg de Palbociclibe com doses múltiplas do PPI rabeprazol em jejum diminuiu a AUCinf e C_máx em 62% e 80%, respectivamente, quando comparado a uma dose única de 125 mg de Palbociclibe administrada isoladamente.

Distribuição

A ligação de Palbociclibe a proteínas do plasma humano in vitro foi de ~85%, sem dependência de concentração numa faixa de variação de concentração de 500 ng/mL a 5.000 ng/mL. A fração média não ligada (fu) de Palbociclibe no plasma humano in vivo aumentou incrementalmente com piora da função hepática. Não houve tendência obvia no fu médio de Palbociclibe no plasma humano in vivo com piora da função renal A média geométrica do volume de distribuição aparente (Vz/F) foi de 2.583 (26%) L.

Metabolismo

Estudos in vitro e in vivo indicam que Palbociclibe sofre extenso metabolismo hepático em humanos. Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de [14C]Palbociclibe em humanos, as principais vias metabólicas primárias para Palbociclibe envolveram oxidação e sulfonação, com acilação e glucuronidação contribuindo como vias secundárias. O Palbociclibe foi a principal entidade circulante derivada de medicamento no plasma. O principal metabólito circulante foi um conjugado glucuronida de Palbociclibe, embora ele tenha representado somente 1,5% da dose administrada nas excreções. A maior parte do material foi excretado como metabólitos.

Nas fezes, o conjugado de ácido sulfâmico do Palbociclibe foi o principal componente relacionado ao medicamento, responsável por 25,8% da dose administrada. Estudos in vitro com hepatócitos humanos, frações cistosólicas e frações S9 hepáticas, e enzimas sulfotransferase recombinantes (SULT) indicaram que CYP3A e SULT2A1 são os principais envolvidos no metabolismo do Palbociclibe.

Eliminação

A média geométrica do clearance oral aparente (CL/F) do Palbociclibe foi 63,08 L/h e a meia-vida de eliminação plasmática média foi de 28,8 horas em pacientes com câncer de mama avançado. Em seis homens saudáveis que receberam dose única oral de [14C]Palbociclibe, uma mediana de 91,6% da dose radioativa total administrada foi recuperada em 15 dias; as fezes (74,1% da dose) foram a principal via de excreção, com 17,5% da dose recuperada na urina. A excreção de Palbociclibe inalterado nas fezes e na urina foi 2,3% e 6,9% da dose administrada, respectivamente.

Idade, sexo e peso corporal

Com base na análise farmacocinética populacional em 183 pacientes com câncer (50 homens e 133 mulheres, com idades entre 22 e 89 anos e peso corporal entre 37,9 a 123 kg), o sexo não teve efeito na exposição ao Palbociclibe, e idade e peso corporal não tiveram efeito clinicamente importante na exposição ao Palbociclibe.

População pediátrica

A farmacocinética do Palbociclibe não foi avaliada em pacientes com idade ≤18 anos.

População idosa

Dos 444 pacientes que receberam Palbociclibe no Estudo 2, 181 pacientes (41%) tinham ≥65 anos de idade. Dos 347 pacientes que receberam Palbociclibe no Estudo 3, 86 pacientes (24,8%) tinham ≥65 anos de idade. Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia do Palbociclibe foi observada entre esses pacientes e pacientes mais jovens.

Insuficiência hepática

Os dados de um estudo farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função hepática indicam que a exposição não ligada com Palbociclibe (AUCinf não ligado) diminuiu 17% em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A) e aumentou 34% e 77% em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave (Child-Pugh classe C), respectivamente, em relação a indivíduos com função hepática normal. Pico de Palbociclibe em exposição não ligada (C_máx não ligada) aumentou 7%, 38% e 72% para insuficiência hepática leve, moderada e grave, respectivamente, em relação a indivíduos com função hepática normal.

Além disso, com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 183 pacientes com câncer avançado, onde 40 pacientes apresentaram comprometimento hepático leve com base na classificação do Cancer National Institute (NCI).

(bilirrubina total ≤ Limite superior de Normal (ULN) e Aspartato Aminotransferase (AST)> ULN, ou bilirrubina total > 1,0 a 1,5 × ULN e qualquer AST), comprometimento hepático leve não teve efeito sobre a farmacocinética (PK) do Palbociclibe.

Insuficiência renal

Os dados de um estudo farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função renal indicam que a exposição total ao Palbociclibe (AUCinf) foi aumentada em 39%, 42% e 31% com insuficiência renal leve (60 mL/min≤CrCl<90mL/min), moderada (30 mL/min≤CrCl<60 mL/min) e grave (CrCl<30 mL/min), respectivamente, em relação a indivíduos com função renal normal (CrCl ≥90 mL/min).

Pico de exposição ao Palbociclibe (C_máx) aumentou 17%, 12% e 15% para insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em relação aos indivíduos com função renal normal.

Além disso, com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 183 pacientes com câncer avançado, em que 73 pacientes apresentaram insuficiência renal leve e 29 pacientes apresentaram insuficiência renal moderada, insuficiência renal leve e moderada não tiveram efeito sobre a PK do Palbociclibe. A farmacocinética do Palbociclibe não foi estudada em pacientes que necessitem de hemodiálise.

Raça asiática

Em um estudo farmacocinético em voluntários sadios, os valores AUCinf e C_máx do Palbociclibe foram 30% e 35% maiores, respectivamente, em indivíduos japoneses, quando comparados com indivíduos não asiáticos após uma dose única oral. No entanto, essa descoberta não foi reproduzida consistentemente em estudos subsequentes em pacientes japoneses ou asiáticos com câncer de mama após administração múltipla. Com base em uma análise dos dados cumulativos de farmacocinética, segurança e eficácia em populações asiáticas e não asiáticas, não é considerado necessário um ajuste da dose com base na raça asiática.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de Palbociclibe no intervalo QT corrigido de frequência cardíaca (QTc) foi avaliado usando eletrocardiogramas (ECGs) controlado por tempo, avaliando a mudança na avaliação inicial e nos dados farmacocinéticos correspondentes em 77 pacientes com câncer de mama. O Palbociclibe não prolongou o QTc em qualquer grau clinicamente relevante na dose diária recomendada de 125 mg (Esquema 3/1).

Dados de segurança pré-clínicos

Os achados primários de órgãos-alvo após dosagem única e/ou repetida incluíram efeitos sobre órgãos hematolinfopoiéticos e reprodutores masculinos em ratos e cachorros, e efeitos em ossos e incisivos com crescimento ativo somente em ratos. Estas toxicidades sistêmicas foram observadas, de modo geral, em exposições clinicamente relevantes com base na AUC. Estabeleceu-se reversão parcial, ou total, dos efeitos sobre o sistema hematolinfopoiético, sistemas reprodutores masculinos e dentes incisivos, ao passo que o efeito em ossos não foi revertido após um período sem dosagem de 12 semanas. Além disso, efeitos cardiovasculares (prolongamento de QTc, diminuição da frequência cardíaca e aumento no intervalo RR e na pressão arterial sistólica) foram identificados em cachorros por telêmetro em ≥4 vezes a exposição clínica em humanos, com base na C_máx.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com Palbociclibe.

Genotoxicidade

O Palbociclibe não foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e não induziu aberrações cromossômicas estruturais no ensaio de aberração cromossômica de linfócito humano in vitro.

O Palbociclibe induziu micronúcleos via mecanismo aneugênico em células de ovário de hamster chinês in vitro e na medula óssea de ratos machos em doses de ≥100 mg/kg/dia. O nível de efeito não observado para a aneugenicidade foi de aproximadamente sete vezes a exposição clínica em humanos, baseado na AUC.

Comprometimento de fertilidade

O Palbociclibe não afetou o acasalamento ou fertilidade de ratas fêmeas testadas com até 300 mg/kg/dia (aproximadamente três vezes a exposição clínica em humanos baseada na AUC) e nenhum efeito adverso foi observado em tecidos reprodutivos femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida de até 300 mg/kg/dia em ratos e 3 mg/kg/dia em cachorros (aproximadamente cinco e três vezes a exposição clínica em humanos na AUC, respectivamente).

Considera-se que Palbociclibe tenha o potencial de prejudicar a função reprodutora e a fertilidade em homens com base nos achados não clínicos observados em ratos e cachorros. Os achados relacionados ao Palbociclibe nos testículos, epidídimos, próstata e vesícula seminal incluíram redução no peso dos órgãos, atrofia ou degeneração, hipospermia, debris celulares intratubulares, menor motilidade e densidade de espermatozoides e secreção reduzida. Esses achados foram observados em ratos e/ou cachorros em exposições ≥9 vezes a exposição clínica em humanos, ou em comparações subterapêuticas, com base na AUC. A reversibilidade parcial dosefeitos nos órgãos reprodutivos masculinos foi observada em ratos e cachorros após um período de quatro e doze semanas sem administração, respectivamente.

Apesar destas descobertas sobre o órgão reprodutor masculino, não houve nenhum efeito sobre o acasalamento ou sobre a fertilidade de ratos machos em níveis de exposição projetada de 13 vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC.

Toxicidade no desenvolvimento

O Palbociclibe foi fetotóxico em fêmeas grávidas. Um aumento na incidência de uma variação esquelética (aumento da incidência de uma costela presente na sétima vértebra cervical) foi observado em ratas que receberam ≥100 mg/kg/dia. Observou-se em ratas peso corpóreo fetal reduzido em uma dose tóxica para a mãe, de 300 mg/kg/dia (três vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC), e foi observado em coelhas um aumento na incidência de variações esqueléticas, incluindo pequenas falanges nos membros dianteiros, em uma dose tóxica para a mãe, de 20 mg/kg/dia (quatro vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC). A exposição fetal real e a transferência de placenta cruzada não foram examinadas.