Adefovir Dipivoxil

Adefovir Dipivoxil é indicado para o tratamento de hepatite B crônica em adultos com evidências de replicação viral do HBV.

Reduções da replicação viral e melhora da função hepática também foram demonstradas em estudos de suporte feitos com número limitado de pacientes com hepatite B crônica que apresentavam evidências genotípicas de resistência à lamivudina, incluindo-se pacientes com doença hepática compensada ou descompensada e ainda pacientes coinfectados com o HIV.

O adefovir dipivoxila é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida o adefovir, adefovir dipivoxila ou qualquer um dos excipientes de Adefovir Dipivoxil comprimidos.

A segurança e a eficácia em crianças e adolescentes (menores de 18 anos) e pacientes acima de 65 anos não foram estabelecidas.

Os pacientes devem ser informados de que o tratamento com adefovir dipivoxila não comprovou reduzir o risco de transmissão do vírus da hepatite B para outras pessoas e, portanto, eles devem tomar as precauções necessárias para evitar a transmissão.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Deve-se ingerir 1 comprimido de Adefovir Dipivoxil 10 mg 1 vez ao dia (a cada 24 horas) com um copo de água. Pode ser ingerido com ou sem alimentos. A duração ideal do tratamento ainda é desconhecida.

Adultos (18-65 anos)

A dose recomendada de adefovir dipivoxila é 10 mg (1 comprimido) 1 vez ao dia; a administração deve ser feita por via oral, com ou sem alimentos.

Obteve-se a indicação principalmente com base em estudos clínicos com duração de 48 semanas. O tempo ideal de tratamento é desconhecido.

A relação entre a resposta ao tratamento e os resultados de longo prazo, como no carcinoma hepatocelular e na cirrose descompensada, é desconhecida.

Crianças e adolescentes ( < 18 anos)

A segurança e a eficácia de adefovir dipivoxila em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Idosos ( > 65 anos)

A segurança e a eficácia de adefovir dipivoxila em pacientes com mais de 65 anos de idade não foram estabelecidas. Deve-se tomar cuidado ao prescrever Adefovir Dipivoxil para pacientes idosos, já que neles a frequência de disfunção renal e cardíaca é maior e há aumento de comorbidades e do uso de outros medicamentos.

Insuficiência renal

O adefovir é excretado pelos rins. Portanto, devem ser feitos ajustes do intervalo de administração em pacientes com disfunção renal. Nenhum ajuste do intervalo de administração é necessário em indivíduos com clearance de creatinina ≥50 mL/min. Já em pacientes valores <50 mL/min há necessidade de ajustes, conforme detalhado na Tabela abaixo. Não se deve exceder a frequência de administração recomendada de acordo com a função renal. Embora pacientes com insuficiência renal tenham sido incluídos em um estudo farmacocinético, a segurança e a eficácia dos intervalos de dose recomendados não foram avaliadas clinicamente. Portanto, nesses casos a resposta clínica ao tratamento deve ser monitorada com cuidado. Pacientes com clearance de creatinina abaixo de 10 mL/min não foram estudados.

Recomendação de dose em pacientes com insuficiência renal.

* Recomendação de administração obtida em estudo no qual a diálise de alto fluxo foi conduzida 3 vezes por semana.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Descontinuação do tratamento em pacientes com Hepatite B crônica

O tratamento com Adefovir Dipivoxil deve ser descontinuado caso haja perda de HBsAg ou soroconversão de HBsAg, uma vez que a duração ótima do tratamento é desconhecida.

Sintomas e sinais

Doses diárias de adefovir 25 a 50 vezes mais altas do que as recomendadas para o tratamento de infecção crônica por HBV ou seja, doses de 250 e 500 mg ao dia, administradas por 14 dias a indivíduos HIV-positivos, foram associadas com efeitos gastrointestinais leves a moderados.

Tratamento

Se ocorrer superdosagem, o paciente tem de ser monitorado para verificação de evidências de toxicidade, e o tratamento de suporte padrão deve ser aplicado se necessário.

O adefovir pode ser removido por hemodiálise. O clearance dessa droga por hemodiálise, corrigido para o peso médio, é de 104 mL/min. A eliminação de adefovir por diálise peritoneal não foi estudada. 

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa. Com exceção de ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, sulfametoxazol/trimetoprima e tenofovir DF, não foi avaliado o efeito da coadministração de 10 mg de Adefovir Dipivoxil com medicamentos que são excretados pelos rins e outras drogas conhecidas por afetar a função renal.

A administração de 10 mg de Adefovir Dipivoxil com outros produtos medicinais que são eliminados por secreção tubular ou alteram a secreção tubular pode aumentar as concentrações séricas de adefovir ou do produto medicinal coadministrado.

O adefovir não altera a farmacocinética de sulfametoxazol/trimetropima, paracetamol, ibuprofeno e lamivudina.

A administração concomitante de 10 mg de Adefovir Dipivoxil com 800 mg de ibuprofeno 3 vezes ao dia resultou no aumento de 23% na ASC0-∞ e de 33% na Cmáx de adefovir. Tais aumentos são causados mais pela maior biodisponibilidade do que pela redução do clearance renal do adefovir.

Com base nos resultados de experimentos in vitro e na via de eliminação conhecida de adefovir, é baixo o potencial de interações mediadas por CYP450 envolvendo adefovir com outros produtos medicinais.

A coadministração de 10 mg de Adefovir Dipivoxil com 100 mg de lamivudina não alterou o perfil farmacocinético desses produtos medicinais.

Resultados de Eficácia

No que se refere ao parâmetro de eficácia primária, adefovir dipivoxila 10 mg demonstrou melhora histológica estatisticamente significativa em comparação com placebo. Os pacientes tratados com esse medicamento tiveram reduções de necroinflamações e fibrose em relação a placebo entre a biópsia pré-tratamento e a da semana 48. A terapia com adefovir dipivoxila associou-se com melhora histológica em todos os subgrupos demográficos e de estado pré-tratamento da doença.

Os níveis séricos de DNA do HBV foram rápida e significativamente reduzidos em pacientes tratados com adefovir dipivoxila 10 mg em comparação com os que receberam placebo, conforme determinado pela alteração mediana, em relação aos valores basais e na proporção de pacientes com DNA do HBV <400 cópias/mL na semana 48.

Além do benefício antiviral direto, os pacientes tratados com a dose de 10 mg tiveram reduções estatisticamente significativas dos níveis de ALT (alanina aminotransferase), e uma proporção mais alta deles atingiu a normalização de ALT em comparação com os que receberam placebo.

Entre os pacientes HBeAg positivos, uma proporção significativamente mais alta dos que receberam tratamento com adefovir dipivoxila 10 mg, em comparação com placebo, atingiu soroconversão de HBeAg e perda de HBeAg.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O adefovir dipivoxila é uma pré-droga oral do adefovir, um análogo fosfonato nucleotídeo acíclico do monofosfato de adenosina ativamente transportado para as células dos mamíferos, onde é convertido por enzimas receptoras difosfato de adefovir. Essa substância inibe as polimerases virais que competem pela ligação direta com o substrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) e, após incorporação ao DNA viral, causa a eliminação da cadeia de DNA. O difosfato de adefovir inibe seletivamente as polimerases do DNA do vírus da hepatite B (HBV) em concentrações 12, 700 e 10 vezes mais baixas do que as necessárias para inibir as polimerases do DNA humano α, β e γ respectivamente. O difosfato de adefovir tem meia-vida intracelular de 12 a 36 horas em linfócitos ativados e em repouso.

Efeitos farmacodinâmicos

O adefovir é ativo contra hepadnavírus in vitro que abrangem todas as formas comuns do HBV resistentes à lamivudina (L528M, M5521, M552V, L528M/M552V), as mutações associadas ao fanciclovir (V521L, P525L, L528M, TS32S ou V555I) e as mutações de escape da imunoglobulina B (T476N e W501Q) e em modelos animais in vivo do HBV.

Demonstrou-se que 2 mutações (rtN236T e rtA181V) no domínio da transcriptase reversa do HBV estão associadas à resistência o adefovir.

In vitro, a mutação rtN236T reduz de 4 a 14 vezes a suscetibilidade o adefovir, enquanto com a mutação TTA181V a diminuição é de 2,5 a 4,2 vezes.

In vitro, a mutação rtN236T reduz de 2 a 3 vezes a suscetibilidade à lamivudina, ao passo que com a mutação rtA181V a diminuição é de 1 a 14 vezes.

A resistência o adefovir pode resultar em rebote de carga viral, que por sua vez pode ocasionar exacerbação da hepatite B e, em um cenário de função hepática diminuída, levar à descompensação hepática, com possíveis consequências fatais.

Para reduzir o risco de resistência em pacientes que não respondem à lamivudina, deve-se utilizar o adefovir dipivoxila em associação com a lamivudina, e não como monoterapia.

Visando reduzir o risco de resistência em pacientes que recebem adefovir dipivoxila como monoterapia, deve-se considerar a modificação do tratamento se os níveis séricos de DNA do HBV permanecerem acima de 1.000 cópias/mL.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral de adefovir na dose de 10 mg de adefovir dipivoxila é de 59%. Após administração oral de dose única de 10 mg de adefovir dipivoxila a pacientes com hepatite B crônica, o pico da concentração (Cmáx) sérica mediana (variação) foi atingida após 1,75 hora (variação 0,58-4,0 horas). Os valores medianos de Cmáx e ASC0-∞ foram, respectivamente, de 16,70 (9,66-30,56) ng/mL e 204,40 (109,75-356,05) ng.h/mL. A coadministração de 10 mg de adefovir dipivoxila com alimentos não afetou a exposição sistêmica ao adefovir.

Distribuição

Estudos pré-clínicos mostram que, após a administração oral do adefovir dipivoxila, o adefovir é distribuído para a maioria dos tecidos, com as concentrações mais altas ocorrendo nos rins, fígado e tecidos intestinais. A ligação in vitro de adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas é ≤4% em concentrações da droga de 0,1 a 25 µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa de 1,0 mg/kg/dia é de 392 ± 75 mL/kg e na dose de 3,0 mg/kg/dia é de 352 ± 9 mL/kg.

Metabolismo

Após administração oral, adefovir dipivoxila é rapidamente convertido em adefovir. Em concentrações substancialmente mais altas (>4.000 vezes) do que as observadas in vivo, o adefovir não inibiu quaisquer das seguintes isoformas de CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Não é substrato dessas enzimas. Com base nos resultados desses experimentos in vitro e da via de eliminação conhecida do adefovir, é baixo o potencial de interações mediadas por CYP450 que envolvam esse medicamento com outros produtos medicinais.

Eliminação

O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação entre filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxila, 45% da dose são recuperados como adefovir na urina durante 24 horas. As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de maneira biexponencial, e a meia-vida de eliminação terminal mediana foi de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).

Quanto à linearidade/não-linearidade, a farmacocinética de adefovir é proporcional à dose, ao longo de uma faixa de doses de adefovir dipivoxila de 10 a 60 mg, e não é influenciada pela administração repetida.

Populações especiais de pacientes

Sexo

A farmacocinética de adefovir foi similar em pacientes de ambos os sexos.

Idosos

Não se conduziram estudos farmacocinéticos em idosos.

Crianças

Não se conduziram estudos farmacocinéticos em crianças.

Etnia

Os dados disponíveis não parecem indicar nenhuma diferença de farmacocinética relacionada à raça.

Insuficiência renal

Em pacientes com disfunção renal moderada ou grave, ou com doença renal em estágio terminal (ESRD) que necessitam de diálise, os valores de Cmáx, ASC0-∞ e t1/2 de adefovir foram maiores. Recomenda-se que o intervalo de administração de adefovir dipivoxila 10 mg seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou em pacientes que já têm ESRD e que requerem diálise.

A média (+SD) dos parâmetros farmacocinéticos de adefovir baseou-se na administração de 1 dose de Adefovir Dipivoxil 10 mg a pacientes com vários níveis de insuficiência renal, como descrito na tabela abaixo.

Uma sessão de 4 horas de hemodiálise remove aproximadamente 35% da dose de adefovir. O efeito da diálise peritoneal na remoção de adefovir não foi avaliado.

Insuficiência hepática

As propriedades farmacocinéticas foram similares em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, em comparação com voluntários sadios.

Dados clínicos

Surgimento de cepas de HBV resistentes ao adefovir durante os estudos clínicos

Resistência observada em monoterapia

Em um estudo de Fase III controlado com placebo, análises genotípicas e fenotípicas foram realizadas em HBVs isolados de 271 pacientes HBeAgpositivos ou suspeitos de mutação pré-core, tratados com 10 mg de Adefovir Dipivoxil por 48 semanas. Não se identificaram mutações da HBV DNA polimerase associadas à resistência ao adefovir em pacientes em que a genotipagem do HBV foi realizada no início do tratamento e na semana 48.

Em pacientes HBeAg-negativos, a probabilidade acumulada de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 11%, 18% e 29% em 96, 144, 192 e 240 semanas de uso da droga, respectivamente.

Em pacientes HBeAg-positivos, a incidência de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 17% e 20% após exposição com duração média de 135, 189 e 235 semanas, respectivamente.

Resistência em estudos em que Adefovir Dipivoxil foi adicionado à lamivudina em pacientes resistentes à lamivudina

Em um estudo aberto, pré e pós-transplante de fígado com evidência clínica de HBV resistente à lamivudina, nenhuma mutação de resistência associada ao adefovir foi observada na semana 48.

Após 3 anos de uso, nenhum paciente em tratamento com Adefovir Dipivoxil e lamivudina desenvolveu resistência o Adefovir Dipivoxil. Entretanto, 4 pacientes que descontinuaram o tratamento com lamivudina desenvolveram mutação rtN236T enquanto recebiam Adefovir Dipivoxil em monoterapia, e em todos eles o HBV voltou a ser detectado.

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