Bula do Adeforte

Adeforte^® é utilizado como suplemento vitamínico em dietas restritivas e inadequadas.

A Vitamina A tem várias funções no organismo, desempenhando papel essencial na função da retina (olhos), crescimento e diferenciação do tecido epitelial, reprodução e desenvolvimento embrionário, crescimento ósseo e função imunológica. Participa como co-fator em diversas reações bioquímicas. Os sinais de hipovitaminose A se manifestam por alterações oculares, diminuição do crescimento e baixa resistência a infecções.

A Vitamina D3 atua regulando a homeostasia do cálcio. A vitamina D regula a secreção do PTH (ParaThyroid Hormone), a transmissão do impulso nervoso e aumenta a síntese de RNA. A sua carência se manifesta por fragilidade óssea e irritabilidade neural.Há evidências de que as necessidades aumentam durante a lactação.

A Vitamina E participa da formação dos tecidos, da manutenção de suas funções, especialmente nos indivíduos jovens, e anula a formação de espécies reativas do oxigênio. Atua sobre o epitélio genital e favorece o armazenamento de vitamina A. Sua carência se manifesta por diversos efeitos, principalmente sobre os sistemas reprodutores, muscular, cardiovascular e hematopoiético.

A suplementação dietética repõe as vitaminas A, D e E nas dietas restritivas e inadequadas.

Adeforte^® não deve ser utilizado nos casos de alergia aos componentes da fórmula, nas hipervitaminoses A, D e E, na insuficiência renal e na presença de doenças ósseas relacionadas ao excesso de fosfato no organismo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Exclusivo Solução Oral Oleosa: Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 5 anos.

Solução Oral Oleosa

Concentrações e posologia de Adeforte^® estão descritas na tabela abaixo:

Adeforte^® deve ser tomado por via oral.

• Com uma das mãos, segure a ampola entre o polegar e o indicador, deixando livre a ponta da ampola, parte superior.
• Com a outra mão, apoie a ponta do dedo polegar no estrangulamento da ampola ao lado oposto ao ponto colorido.
• Com o dedo indicador envolva a parte superior da ampola.
• Puxe a haste para trás (para si mesmo) com apoio dos dedos, se preferir, com auxílio de algodão.
  

Importante: segurar a ampola a 45° conforme demonstrado na imagem ao lado.

Passe o conteúdo da ampola para uma colher e tome uma hora antes das refeições.

A dosagem máxima é a determinada pela posologia do produto (1 ampola).

É essencial seguir as instruções relativas a doses, dieta e suplementação de cálcio.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução Oral Aquosa

Adeforte^® Gotas deve ser tomado por via oral.

A dosagem máxima é a determinada pela posologia do produto.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

Caso você esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Vitamina A

A relação risco/benefício da ingestão de vitamina A deve ser considerada em situações clínicas tais como fibrose cística, diabetes, enfermidade intestinal com diarreia, hipertireoidismo, insuficiência pancreática, alcoolismo crônico, cirrose, insuficiência hepática, hepatite viral, insuficiência renal crônica e hipersensibilidade à vitamina A.

Em casos de proteinúria ou infecções, a concentração de retinol no sangue pode sofrer redução, em parte devido ao aumento da excreção urinária. Em doenças renais crônicas, ocorre aumento da concentração do retinol (vitamina A).

Vitamina D

Uso pediátrico

Por causa da variação de sensibilidade, algumas crianças podem ter hiperreação a pequenas doses; a relação risco/benefício deve ser avaliada em situações clínicas tais como:

• Aterosclerose, comprometimento da função cardíaca, hiperfosfatemia, doenças hepática, renal ou pancreática, sarcoidose, diarreia crônica e epilepsia.

A margem entre a dose terapêutica e a dose tóxica é estreita; um ajuste de dose deve ser realizado assim que for observada melhora clínica. A administração crônica de colecalciferol pode provocar nefrocalcinose e calcificação de outros tecidos, inclusive vasculares; o consumo dietético de alimentos enriquecidos com vitamina D, deve ser ajustado para evitar transtornos da superdose de colecalciferol ou de análogos da vitamina D.

Vitamina E

A relação risco/benefício deve ser avaliada em situações clínicas tais como hipoprotrombinemia por deficiência de vitamina K, anemia ferropriva, fibrose cística, problemas intestinais, doença hepática e hipertireoidismo.

• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): desconforto, fadiga,fraqueza, letargia,dor de cabeça,perda de apetite,perda de peso,náusea,vômitos,dor abdominal, diarreia,prisãodeventre,tonteira, confusão mental, visão turva, aumento da fotossensibilidade, febre, sede aumentada, gosto metálico, aumento da frequência urinária, boca seca, dores musculares, nas articulações ou nos ossos, máculas amarelo-alaranjadas na planta dos pés, na palma das mãos ou ao redor do nariz e doslábios, ressecamento da pele e doslábios, rachadura da pele e dos lábios, alopecia (queda de cabelo) e irritabilidade.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução Oral Oleosa

Caixa com 01 ampola ou 25 ampolas de vidro incolor de 3 mL.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 5 anos.

Solução Oral Aquosa

Frasco de vidro âmbar com conta-gotas contendo 15 mL do produto.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada ampola de 3 mL de Solução Oral Oleosa contém:

Excipientes: óleo de amendoim e metilparabeno.

Cada mL (20 gotas) de Solução Oral Aquosa contém:

Excipientes: cremophor RH 40, benzoato de sódio, ácido cítrico, fosfato de sódio dibásico, butilidroxitolueno, álcool etílico, aroma idêntico ao natural de banana, ciclamato de sódio, sacarina sódica di-hidratada e água de osmose reversa.

Contém 0,5 % de etanol.

A equivalência de gotas para cada mililitro e massa por gota são, respectivamente, as seguintes:

20 gotas/mL e 50 mg/gota.

A ingestão de quantidades excessivas de Adeforte^® pode levar a síndrome de intoxicação, com grave repercussão orgânica (alguns sintomas são dor de cabeça, tontura, vômito, visão embaçada, perda de apetite, sede excessiva, fraqueza, hipertensão arterial, nervosismo, diarreia, dor abdominal). Recomenda-se ingerir líquidos em grande quantidade e buscar atendimento de urgência.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vitamina A

• Devem ser evitadas doses elevadas de retinol na vigência do uso de anticoagulantes cumarínicos para evitar a ocorrência de hipoprotrombinemia;
• A colestiramina e o colestipol administrados por via oral podem interferir na absorção do retinol e as necessidades dessa vitamina podem aumentar em pacientes que receberem estes medicamentos;
• A administração simultânea de retinol com óleo mineral, neomicina, sucralfato e isotretinoína dá lugar a efeitos tóxicos aditivos;
• Anticoncepcionais orais podem aumentar as concentrações plasmáticas de retinol;

Vitamina D3

• Digitálicos aumentam o risco de arritmias;
• Derivados de vitamina D, tais como calciferol, calcitrol, dihidrotaquisterol e ergocalciferol, quando administrados conjuntamente, aumentam o potencial de toxicidade por efeito aditivo.

Vitamina E

• Não utilizar anticoagulantes com grandes doses de tocoferol, pela possibilidade de ocorrer hipoprotrombinemia.

Interação medicamento - substância química

Vitamina A

• O tabaco diminui a absorção de vitamina A (fumantes podem necessitar de doses suplementares);
• Alcoolismo crônico interfere na habilidade do organismo de transportar e metabolizar a vitamina A.

Vitamina D3

• Alcoolismo crônico causa depleção nos níveis hepáticos de vitamina D.

Vitamina E

• O tabaco diminui a absorção de vitamina E (fumantes podem necessitar de doses suplementares de vitamina E);
• Alcoolismo crônico causa depleção nos níveis hepáticos de vitamina E.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Solução Oral Oleosa

Adeforte^® apresenta aspecto límpido, coloração levemente amarelada, consistência oleosa e sabor neutro.

Solução Oral Aquosa

O conteúdo de Adeforte^® Gotas deve ser tomado imediatamente após a sua remoção do frasco. Adeforte^® Gotas apresenta aspecto límpido, coloração amarelada, odor característico de banana e sabor doce.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS -1.0444.0113

Farm. Resp.:
Maria Paula Boetger
CRF-RJ Nº. 9944

Registrado por:
Laboratório Gross S.A.
Rua Padre Ildefonso Peñalba, Nº. 389.
CEP: 20775-020
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.145.194/0001-72
Indústria Brasileira.

SAC
0800 709 7770
sac@gross.com.br

Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica.