Bula do Actilyse

Actilyse é indicado para uso exclusivo hospitalar no tratamento do infarto agudo do miocárdio (ataque cardíaco), embolia pulmonar aguda maciça de difícil controle da pressão arterial e para tratamento do acidente vascular cerebral (derrame cerebral) isquêmico agudo.

Actilyse atua estimulando a dissolução de coágulos, restaurando o fluxo de sangue aos locais atingidos.

Você não deve usar Actilyse se tiver hipersensibilidade (alergia) conhecida ao alteplase ou a qualquer componente da fórmula, e se tiver alto risco de hemorragia (sangramento), como:

• Problema de sangramento importante no momento ou nos últimos 6 meses, diátese hemorrágica conhecida (problema de coagulação);
• Se estiver em tratamento efetivo com medicamento anticoagulante oral (para afinar o sangue, como a varfarina);
• Qualquer histórico de danos ao sistema nervoso central, como neoplasma (tumor), aneurisma, se tiver passado por cirurgia cerebral ou da coluna;
• Histórico, evidência ou suspeita de sangramento no cérebro;
• Hipertensão arterial (pressão alta) grave não controlada;
• Se tiver passado por cirurgia de grande porte ou traumatismo grave nos últimos 10 dias (inclusive traumatismo associado ao infarto agudo do miocárdio), traumatismos recentes na cabeça ou crânio;
• Se tiver passado por ressuscitação cardiopulmonar prolongada ou traumática (mais de 2 minutos), parto dentro dos últimos 10 dias, punção recente de um vaso sanguíneo não compressível (por exemplo, na veia jugular ousubclávia);
• Problemas graves no fígado, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes no esôfago) e hepatite ativa;
• Endocardite bacteriana (infecção das válvulas do coração), pericardite (inflamação da membrana do coração);
• Pancreatite aguda (inflamação no pâncreas);
• Úlceras no estômago ou intestino nos últimos 3 meses;
• Aneurisma arterial, malformações arteriais/venosas;
• Neoplasma (tumor) com alto risco de sangramento.

Nos casos de infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar maciça, Actilyse também não deve ser usado se houve:

• Derrame cerebral com sangramento de origem desconhecida a qualquer hora;
• Derrame cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores, exceto se o derrame tiver ocorrido nas últimas 4,5 horas.

Nos casos de derrame cerebral isquêmico agudo, Actilyse também não deve ser usado se:

• Os sintomas tiverem aparecido há mais de 4,5 horas antes de iniciar o tratamento, ou se o momento em que surgiram os sintomas for desconhecido;
• Os sintomas estiverem melhorando rapidamente ou se forem apenas leves antes de iniciar o tratamento;
• O derrame cerebral for avaliado como grave;
• Houve convulsões no início do derrame cerebral;
• Tiver histórico de derrame cerebral prévio ou traumatismo craniano grave nos últimos 3 meses;
• Tiver diabetes mellitus e já teve derrame cerebral;
• Tiver recebido heparina dentro de 48 horas antes do derrame cerebral, com aumento do tempo de ativação parcial de tromboplastina;
• Tiver número de plaquetas menor que 100.000/mm³ ;
• Tiver pressão arterial sistólica > 185 mmHg, pressão diastólica > 110 mmHg ou se precisou de medicamentos na veia para reduzir a pressão arterial;
• Glicemia (nível de açúcar no sangue) < 50 mg/dL ou > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L ou > 22,2 mmol/L).

Actilyse não está indicado para tratamento de derrame cerebral em crianças e adolescentes abaixo dos 18 anos de idade. Para adultos acima de 80 anos, vide "Quais cuidados devo ter ao usar o Actilyse?".

Este medicamento se destina a uso intravenoso (na veia) exclusivamente em ambiente hospitalar, por profissionais de saúde experientes neste tratamento. Deve-se administrar Actilyse o mais precocemente possível após o início dos sintomas.

Tratamento de infarto agudo do miocárdio (IAM)

Regime de administração acelerada durante 90 minutos para pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio, nos quais o tratamento possa ser iniciado dentro de 6 horas após o início dos sintomas:

• Pacientes com peso corpóreo maior ou igual a 65 kg:
  • Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de dose de 50 mg em infusão intravenosa durante os primeiros 30 minutos, imediatamente seguida de infusão intravenosa de 35 mg durante os 60 minutos seguintes, até a dose máxima total de 100mg.
• Pacientes com peso corpóreo abaixo de 65 kg:
  • A dose total deve ser ajustada pelo peso: administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de infusão de 0,75 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 50 mg) durante os 30 primeiros minutos, imediatamente seguida por uma infusão de 0,5 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 35 mg) durante os 60 minutos seguintes.

Regime de administração durante 3 horas para pacientes nos quais o tratamento possa ser iniciado entre 6 e 12 horas após o início dos sintomas:

• Em pacientes com peso ≥ 65 kg, deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. Imediatamente a seguir, administrar a dose de 50 mg por infusão intravenosa durante a primeira hora, imediatamente seguida por uma infusão intravenosa de 40 mg durante 2 horas, até a dose máxima total de 100 mg.
• Em pacientes com peso < 65 kg, deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. Imediatamente a seguir, administrar por uma infusão intravenosa durante 3 horas, até dose máxima total de 1,5 mg/kg de peso corpóreo.

Tratamento de embolia pulmonar (EP)

Deve-se administrar uma dose total de 100 mg em 2 horas. A maior experiência disponível é com o seguinte regime de administração:

• 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos; imediatamente a seguir administrar:
• 90 mg como infusão intravenosa durante 2 horas até a dose total máxima de 100mg.

Em pacientes com peso < 65 kg

• 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos; imediatamente a seguir administrar:
• Uma infusão intravenosa durante 2 horas até a dose máxima total de 1,5 mg/kg de peso corpóreo.

Tratamento de derrame cerebral isquêmico agudo (AVCI)

A dose total recomendada é de 0,9 mg/kg de peso corpóreo (máximo de 90 mg) começando com 10% da dose total como bolo inicial intravenoso, imediatamente seguida pelo restante da dose total infundida por via intravenosa durante 60 minutos. O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível em até 4,5 horas após o início dos sintomas de AVC. O efeito do tratamento é tempo-dependente. Assim, o tratamento mais precoce aumenta a probabilidade de uma evolução favorável.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Este medicamento é de uso intravenoso (na veia) exclusivamente em ambiente hospitalar, por profissionais de saúde experientes neste tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Actilyse é destinado a uso exclusivo em hospitais por profissionais habilitados e experientes neste tratamento e com equipamento adequado para monitorar seu uso.

Hipersensibilidade (alergia)

Reações de hipersensibilidade (alérgicas) imunomediadas associadas à administração de Actilyse podem ser causadas pelo princípio ativo alteplase ou qualquer componente da fórmula.

Angioedema (inchaço de pele e mucosas) representa a reação alérgica mais comum relatada com Actilyse. Este risco pode ser aumentado na indicação de acidente vascular cerebral (derrame cerebral) isquêmico agudo e/ou pelo tratamento em conjunto com alguns medicamentos para pressão alta. Informe ao seu médico se você estiver usando medicamentos para pressão alta do tipo captopril, enalapril, lisinopril, pois seu médico precisará monitorá-lo.

Sangramentos

O problema mais comum encontrado durante o tratamento com Actilyse é hemorragia (sangramento). Assim, seu médico deve estar atento às seguintes condições, nas quais o risco de sangramento é maior:

• Uso de outras substâncias ativas que afetam a coagulação ou a função plaquetária junto com Actilyse; é necessária cuidadosa atenção a todos os locais onde possa ocorrer sangramento e uma avaliação individual e cuidadosa sobre os riscos e potenciais benefícios do tratamento;
• Se você estava tomando ácido acetilsalicílico ou outro medicamento de ação semelhante;
• Elevação da pressão arterial sistólica (o número mais alto na medida da pressão arterial) maior que 160 mmHg; é necessário um controle rigoroso da sua pressão arterial por 24 horas após o tratamento com Actilyse;
• Se você estiver tomando anticoagulante oral; seu médico poderá usar Actilyse se o anticoagulante não estiver sendo efetivo.

Pacientes com infarto do miocárdio podem ter arritmias (batimentos irregulares do coração) após o sangue voltar a circular, podendo levar à parada cardíaca, ser fatal e pode requerer tratamento.

Se você sofreu derrame cerebral anterior ou tem diabetes não controlada o benefício terapêutico é reduzido.

Para pacientes acima de 80 anos, o uso de Actilyse deve ser avaliado cuidadosamente pelo seu médico.

Ainda não há experiência suficiente sobre o uso de Actilyse em crianças.

Gravidez e amamentação

A experiência com o uso de Actilyse em mulheres grávidas é limitada. Nos casos graves com risco à vida, é necessário avaliar os riscos e potenciais benefícios.

O Actilyse não é considerado ser teratogênico. Não se sabe se o princípio ativo de Actilyse é excretado no leite humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia, como hematoma.
  • Especificamente no tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico agudo (derrame): hemorragia intracraniana, como hemorragia cerebral e subaracnoidea (sangramentos dentro ou ao redor do cérebro), hematoma cerebral e intracraniano, acidente vascular hemorrágico (derrame com sangramento) e transformação hemorrágica de acidente vascular cerebral (sangramento em um derrame que não envolvia sangramento);
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia do trato respiratório, como hemorragia faríngea (na garganta); hemorragia gastrintestinal (sangramento do aparelho digestivo), como hemorragia gástrica (no estômago), hemorragia de úlcera gástrica (úlcera do estômago), hemorragia retal (parte final do intestino), hematêmese (vômito de sangue), melena (fezes com sangue), hemorragia bucal ( da boca), sangramento gengival (na gengiva), equimose (mancha roxa na pele); hemorragia urogenital, como hematúria (sangue na urina). hemorragia do trato urinário; hemorragia no local da injeção, hemorragia no local da punção, como hemorragia e hematoma no local do cateter.
  • Especificamente no tratamento do infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar maciça: hemorragia intracraniana, como hemorragia cerebral e subaracnoidea, hematoma cerebral e intracraniano, acidente vascular hemorrágico, transformação hemorrágica de acidente vascular cerebral;
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemoptise (escarro com sangue), epistaxe (sangramento nasal), hipotensão (queda da pressão).
  • Especificamente no tratamento do infarto agudo do miocárdio: arritmias após retorno da circulação no coração (batimentos cardíacos desordenados, como arritmias, extrassístole, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular de primeiro grau a total, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular), que ocorrem próximo ao tratamento com Actilyse;
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações anafilactóides (alérgicas, que geralmente são leves, mas podem causar risco de vida em casos isolados), podem aparecer como rash (vermelhidão), urticaria (coceira), broncoespasmo (constrição dos brônquios), edema angioneurótico (inchaço da língua, lábios e garganta), hipotensão (queda da pressão arterial), choque (queda abrupta e acentuada da pressão arterial) ou qualquer outro sintoma associado com hipersensibilidade (alergia); hemorragia ocular, hemorragia pericárdica (sangramento ao redor do coração), no s pulmões e retroperitoneal (na região posterior do abdome, como hematoma retroperitoneal), embolia (formação de coágulos nos vasos sanguíneos, que pode levar às correspondentes consequências nos órgãos envolvidos), náuseas;
• Reações com frequência desconhecida: sangramento no fígado, vômitos, febre, embolia gordurosa (migração de porções de gordura dentro dos vasos sanguíneos) e transfusão.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado injetável

Frasco-ampola com 10 mg + diluente, ou 20 mg + diluente, ou 50 mg + diluente.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de Actilyse 10 mg/10 mL contém:

Cada mL da solução reconstituída contém 1 mg de alteplase e os excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de Actilyse 20 mg/20 mL contém:

Cada mL da solução reconstituída contém 1 mg de alteplase e os excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de Actilyse 50 mg/50 mL contém:

Cada mL da solução reconstituída contém 1 mg de alteplase e os excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Se for utilizada dose maior que a recomendada, o risco de sangramento no cérebro aumenta.

Em caso de administração de uma dose de Actilyse acima do indicado pode ocorrer um maior risco de sangramento.

Na maioria dos casos é suficiente esperar que o próprio organismo restaure as condições de funcionamento normal do sistema de coagulação após interrupção do tratamento, mas em caso de hemorragia grave o médico precisará aplicar tratamento especializado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamentos que afetam a coagulação podem aumentar o risco de hemorragia antes, durante ou após o tratamento com Actilyse, e devem ser evitados nas primeiras 24 horas após tratamento de derrame cerebral isquêmico agudo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz.

Após preparo manter a solução reconstituída em geladeira (2-8 ºC) por um período de até 24 horas, ou por até 8 horas fora da geladeira, sob temperaturas abaixo de 30ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição. Caso não seja usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o momento da utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas a 2-8 ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O pó liofilizado é branco a amarelo-claro. A solução reconstituída é límpida e incolor a amarelo claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Inspecione visualmente quanto a partículas e coloração. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0367.0049

Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
Vila Gertrudes - São Paulo - SP - CEP 04794-000
CNPJ: 60.831.658/0001-77

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Biberach an der Riss - Alemanha

SAC
0800 701 6633

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.