Ácido Nicotínico + Laropipranto

Ácido Nicotínico + Laropipranto é indicado para ser utilizado em monoterapia ou em combinação com inibidores da HMG-CoA redutase como adjuvante à dieta para reduzir os níveis de LDL-C, triglicérides (TG), razão LDL-C:HDL-C, colesterol não-HDL, apolipoproteína B (apo B) e para aumentar os níveis de HDL-C e apolipoproteína A-I (apo A-I) em pacientes com hipercolesterolemia primária (Fredrickson tipo IIa1, heterozigótica familiar e não-familiar) ou dislipidemia mista (Fredrickson tipo IIb¹).

Em pacientes com histórico de infarto do miocárdio (IM) ou doença coronariana (DAC), o ácido nicotínico é indicado para reduzir o risco de recorrência de IM não-fatal.

¹ Classificação das Hiperlipoproteinemias.

C: colesterol.
TG: triglicérides.
LDL: lipoproteína de baixa densidade.
VLDL: lipoproteína de muito baixa densidade.
IDL: lipoproteína de densidade intermediária.

Em pacientes com dislipidemia, o ácido nicotínico com um inibidor da HMG-CoA redutase ou um seqüestrante de ácido biliar é indicado para retardar a progressão ou promover a regressão da aterosclerose.

O ácido nicotínico, em monoterapia ou em combinação com um seqüestrante de ácido biliar, é indicado como adjuvante à dieta para redução dos níveis elevados de colesterol total e de LDLcolesterol em pacientes com hipercolesterolemia (tipos IIa e IIb)1 quando a resposta a uma dieta restritiva de gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas isoladamente tenha sido inadequada.

O ácido nicotínico também é indicado como tratamento adjuvante para pacientes adultos com níveis séricos muito elevados de triglicérides (hiperlipidemia tipos IV e V1) com risco de pancreatite e que não respondem de forma adequada à dieta. Esses pacientes geralmente apresentam níveis séricos de triglicérides acima de 2.000 mg/dL e elevações nos níveis de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL)-colesterol bem como quilomícrons de jejum (hiperlipidemia tipo V1). É pouco provável que indivíduos que apresentem de forma contínua níveis séricos totais ou plasmáticos de triglicérides abaixo de 1.000 mg/dL desenvolvam pancreatite. O tratamento com ácido nicotínico pode ser considerado para indivíduos com níveis de triglicérides entre 1.000 e 2.000 mg/dL com histórico de pancreatite ou de dor abdominal recorrente típica de pancreatite. Alguns pacientes com hiperlipoproteinemia tipo IV e triglicérides abaixo de 1.000 mg/dL podem, em razão de exagero nutricional ou alcoólico, passar para um padrão tipo V, com elevações mássicas nos níveis de triglicérides e quilomicronemia de jejum, porém a influência do tratamento com ácido nicotínico no risco de pancreatite nessas situações não foi adequadamente estudada. O tratamento medicamentoso não é indicado para pacientes com hiperlipoproteinemia tipo I, cujos níveis de quilomícrons e triglicérides plasmáticos são altos, mas que apresentam níveis normais de VLDL. A inspeção do plasma refrigerado por 14 horas é útil na diferenciação dos tipos I, IV e V de hiperlipoproteinemia.

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
• Disfunção hepática significativa ou inexplicada.
• Úlcera péptica ativa.
• Sangramento arterial.

Ácido Nicotínico + Laropipranto deve ser tomado com alimentos à noite ou ao deitar. A dose inicial é de um comprimido (1 g/20 mg) uma vez ao dia. Após quatro semanas, recomenda-se que os pacientes passem a tomar a dose de manutenção de 2 g/40 mg, na forma de dois comprimidos de 1 g/20 mg uma vez ao dia. Doses diárias maiores que 2 g/40 mg não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas.

Ácido Nicotínico + Laropipranto deve ser tomado inteiro. O comprimido não deve ser dividido, quebrado, triturado ou mastigado antes de engolido. Para reduzir a possibilidade de Flushing, deve-se evitar o consumo de bebidas alcoólicas ou quentes no momento da ingestão do medicamento.

Se Ácido Nicotínico + Laropipranto não for tomado por <7 dias consecutivos, os pacientes poderão reiniciar o tratamento com a última dose administrada. Se Ácido Nicotínico + Laropipranto não for tomado por ≥7 dias consecutivos, o tratamento deve ser reinstituído com a dose de 1 g/20 mg durante 1 semana, antes de avançar para a dose de manutenção de 2 g/40 mg.

Pacientes que estavam tomando 2 g ou mais de outro ácido nicotínico de liberação modificada podem iniciar Ácido Nicotínico + Laropipranto na dose de 2 g/40 mg. Pacientes que estavam tomando menos de 2 g de outro ácido nicotínico de liberação modificada devem iniciar Ácido Nicotínico + Laropipranto na dose inicial de 1 g/20 mg. Pacientes que estavam tomando ácido nicotínico de liberação imediata devem iniciar o tratamento com Ácido Nicotínico + Laropipranto na dose de 1 g/20 mg e passar para a dose de manutenção de 2 g/40 mg após quatro semanas.

Uso em pacientes idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos.

Uso em pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Ácido Nicotínico + Laropipranto em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Portanto, o tratamento com Ácido Nicotínico + Laropipranto não é recomendado.

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou renal

O uso de Ácido Nicotínico + Laropipranto em pacientes com insuficiência hepática ou renal não foi estudado. A exemplo de outros produtos a base de ácido nicotínico, Ácido Nicotínico + Laropipranto é contra-indicado para pacientes com disfunção hepática significativa ou inexplicada.

Ácido Nicotínico + Laropipranto deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal, porque o ácido nicotínico e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins.

Tratamento concomitante

Ácido Nicotínico + Laropipranto pode ser administrado com um inibidor da HMG-CoA redutase (vastatina) para efeito hipolipemiante adicional. Em um estudo clínico, 1.072 pacientes que recebiam Ácido Nicotínico + Laropipranto, ácido nicotínico LP ou placebo também utilizavam vastatinas (29% atorvastatina, 54% sinvastatina, 17% outras vastatinas [pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, lovastatina]); desses, 9% também estavam tomando ezetimiba.

O ácido acetilsalicílico não proporciona redução adicional do Flushing além da obtida por Ácido Nicotínico + Laropipranto. Portanto, o tratamento com ácido acetilsalicílico para aliviar os sintomas de Flushing não é necessário.

Uma vez que a co-administração de seqüestrantes de ácidos biliares pode reduzir a biodisponibilidade de fármacos acídicos, como o ácido nicotínico, recomenda-se que Ácido Nicotínico + Laropipranto seja administrado >1 hora antes ou >4 horas após a administração de um seqüestrante de ácido biliar.

Ácido Nicotínico + Laropipranto

No caso de superdose, é razoável empregar as medidas sintomáticas e de suporte usuais. Foram relatados casos de superdose; a dose máxima de Ácido Nicotínico + Laropipranto tomada foi de 5 g/100 mg. Todos os pacientes se recuperaram sem seqüelas.

Ácido nicotínico

No caso de superdose de ácido nicotínico, devem ser empregadas medidas de suporte.

Laropipranto

Nos estudos clínicos controlados que envolveram indivíduos saudáveis, doses únicas de até 900 mg de laropipranto e doses múltiplas de até 450 mg 1x/dia durante 10 dias foram, em geral, bem toleradas. Não há experiência com doses de laropipranto acima de 900 mg em humanos. Observouse prolongamento da agregação plaquetária induzida por colágeno em indivíduos que tomaram doses múltiplas de 300 mg ou mais.

Ácido nicotínico

Efeitos do ácido nicotínico sobre outros medicamentos

Terapia Anti-hipertensiva:

O ácido nicotínico pode potencializar os efeitos de agentes bloqueadores ganglionares e de medicamentos vasoativos, resultando em hipotensão postural.

Inibidores da HMG-CoA Redutase:

Veja Quais as contraindicações do Ácido Nicotínico + Laropipranto?.

Citocromo P450 (CIP):

Nos estudos in vitro, o ácido nicotínico e seus metabólitos (ácido nicotinúrico, metil nicotinamida e 1-metil-2-piridona-5-carboxamida) não inibiram as reações mediadas pelas isoenzimas do citocromo P450 CIP1A2, CIP2B6, CIP2C9, CIP2C19, CIP2D6, CIP2E1 ou CIP3A4 ou a 3-glicuronidação do estradiol mediada pela UGT1A1.

Efeitos de outros medicamentos sobre o ácido nicotínico

Seqüestrantes de ácidos biliares:

Uma vez que a co-administração de seqüestrantes de ácidos biliares pode reduzir a biodisponibilidade de compostos acídicos, como o ácido nicotínico, recomenda-se que Ácido Nicotínico + Laropipranto seja administrado >1 hora antes ou >4 horas depois da administração de um seqüestrante de ácidos biliares.

Suplementos que contenham ácido nicotínico:

Vitaminas ou outros suplementos nutricionais que contenham grandes doses de ácido nicotínico (niacina ou nicotinamida) não foram estudados com Ácido Nicotínico + Laropipranto. Os médicos devem levar em consideração a ingestão de ácido nicotínico a partir de suplementos vitamínicos e nutricionais ao prescreverem Ácido Nicotínico + Laropipranto.

Interações fármaco / exame laboratorial:

O ácido nicotínico pode dar reações falso positivas para a glicosúria com a solução de sulfato de cobre (reagente de Benedict).

Laropipranto

Efeitos do laropipranto sobre outros medicamentos

Midazolam:

Doses múltiplas de laropipranto não afetaram a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível da CIP3A4. Portanto, o laropipranto não é um indutor ou inibidor da CIP3A4.

Embora o laropipranto não tenha afetado a farmacocinética do midazolam por meio da CIP3A4, a concentração plasmática de um metabólito do midazolam, 1'hidroximidazolam, aumentou aproximadamente 2 vezes com doses múltiplas de laropipranto. Como esse metabólito é ativo, a atividade farmacodinâmica do midazolam pode ser aumentada e deve-se ter cautela quando o laropipranto for co-administrado com o midazolam.

Outros medicamentos:

O 1'hidroximidazolam é metabolizado predominantemente pelas uridina difosfato-glicuronosiltransferases (UGT) 2B4 e 2B7. Estudos clínicos e estudos in vitro sustentam que o laropipranto é um inibidor leve a moderado das UGT2B4/UGT2B7. Essa via metabólica é utilizada de forma predominante por muito poucos fármacos. Embora as interações com estes medicamentos sejam geralmente de magnitude <2 vezes, deve-se ter cautela ao co-administrar Ácido Nicotínico + Laropipranto e medicamentos metabolizados predominantemente pela UGT2B4 ou pela UGT2B7 (por exemplo, azidotimidina [AZT]).

Nos estudos de interação medicamentosa, o laropipranto não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: sinvastatina, varfarina, anticoncepcionais orais, rosiglitazona e digoxina. Com base nestes dados, não se espera que o laropipranto cause interações medicamentosas com substratos das isozimas CIP 3A4, 2C9, 2C8 e p-glicoproteína humana. Nos estudos in vitro, o laropipranto não inibiu as reações mediadas pelas isoenzimas CIP1A2, CIP2B6, CIP2C19, CIP2D6, ou CIP2E1.

Clopidogrel:

Em um estudo clínico, não houve efeito significativo do laropipranto na inibição da agregação plaquetária induzida por ADP, mas houve modesto aumento da inibição da agregação plaquetária induzida por colágeno pelo clopidogrel. A importância clínica dessas observações é desconhecida. Não foi conduzido estudo clínico de laropipranto administrado com ácido acetilsalicílico e clopidogrel. No entanto, o laropipranto não alterou o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico. Portanto, não se espera que o laropipranto exerça efeito aditivo nas plaquetas em pacientes que estejam tomando ácido acetilsalicílico e clopidogrel.

Ácido acetilsalicílico:

Em um estudo clínico, a co-administração de laropipranto e ácido acetilsalicílico não exerceu efeito na agregação plaquetária induzida pelo colágeno ou no tempo de sangramento em comparação com o tratamento com ácido acetilsalicílico isoladamente.

Efeitos de outros medicamentos sobre o laropipranto

Inibidores da CIP3A4:

A claritromicina (potente inibidor da CIP3A4) não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto. Portanto, não se espera que inibidores da CIP3A4 tenham impacto clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto.

Ácido nicotínico

O ácido nicotínico LP em doses terapêuticas é um agente hipolipemiante.

Laropipranto

O laropipranto é um antagonista potente e seletivo do receptor DP1 da PGD2 (prostaglandina D2). O laropipranto suprime o flushing mediado pela PGD2 associado à administração de ácido nicotínico.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos com ácido nicotínico

O tratamento com ácido nicotínico demonstrou reduzir o risco de morte e de eventos cardiovasculares e retardar a progressão ou promover regressão das lesões ateroscleróticas. O Coronary Drug Project, finalizado em 1975, foi planejado para avaliar a segurança e a eficácia do ácido nicotínico e de outros fármacos redutores de lípides em homens com 30 a 64 anos de idade e histórico de infarto do miocárdio (IM). Ao longo de um período de acompanhamento de cinco anos, o ácido nicotínico apresentou benefício estatisticamente significativo na redução da recorrência de infarto do miocárdio não-fatal. A incidência de IMs não fatais definidos foi de 8,9% entre os 1.119 pacientes distribuídos de modo randômico para receber ácido nicotínico versus 12,2% entre os 2.789 pacientes que receberam placebo (p< 0,004). Embora a mortalidade total tenha sido semelhante nos dois grupos após cinco anos (24,4% com ácido nicotínico versus 25,4% com placebo; p= NS), em um acompanhamento cumulativo de quinze anos, houve 11% (69) menos mortes no grupo que recebeu ácido nicotínico em comparação com a coorte que recebeu placebo (52,0% versus 58,2%; p= 0,0004).

O Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) foi um estudo angiográfico randômico, controlado com placebo que avaliou o tratamento combinado de colestipol com ácido nicotínico em 162 homens não-fumantes com histórico de cirurgia de revascularização coronariana. O endpoint cardíaco primário por indivíduo foi o escore de alteração global na artéria coronária. Após dois anos, 61% dos pacientes da coorte que recebeu placebo apresentaram progressão da doença pelo escore de alteração global (N= 82), em comparação com apenas 38,8% dos indivíduos que receberam a substância ativa (N= 80), quando se considerou tanto as artérias nativas como os enxertos (p< 0,005). Além disso, em relação ao placebo, um número mais alto de pacientes que recebeu colestipol e ácido nicotínico apresentou regressão da doença (p= 0,002). O acompanhamento de um subgrupo de 103 pacientes desse estudo durante quatro anos voltou a mostrar que um número significativamente mais baixo de pacientes no grupo que recebeu tratamento medicamentoso apresentou progressão, em comparação com a coorte que recebeu placebo (48% versus 85%, respectivamente; p< 0,0001).

O Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), que envolveu 146 homens com até 62 anos de idade, níveis de apolipoproteína B ≥125 mg/dL, doença coronariana estabelecida e histórico familiar de doença vascular, avaliou a alteração na gravidade da doença nas artérias coronárias proximais por arteriografia quantitativa. Os pacientes receberam orientação nutricional e foram distribuídos de modo randômico para tratamento convencional e placebo duplo (ou placebo mais colestipol, se o LDL colesterol estivesse elevado), lovastatina mais colestipol ou ácido nicotínico mais colestipol. O grupo que recebeu ácido nicotínico + colestipol apresentou redução dos níveis de LDL-C e de triglicérides de 32% e 29%, respectivamente, e aumento de 43% dos níveis de HDL-C. As alterações correspondentes para o grupo que recebeu lovastatina + colestipol foram de 46%, 9%, e 15%. Os pacientes que receberam ácido nicotínico + colestipol apresentaram as taxas mais altas de regressão da placa coronariana (39%), em comparação com 32% e 11% nos grupos que receberam lovastatina + colestipol e placebo, respectivamente, e as taxas mais baixas de progressão da placa (25%, 31%, e 46%, respectivamente). Embora não fosse um endpoint original do estudo, os eventos clínicos (morte, IM ou revascularização em razão de piora da angina) ocorreram em 10 de 52 pacientes que receberam tratamento convencional, em comparação com 2 de 48 que receberam ácido nicotínico mais colestipol.

No HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), 160 pacientes com doença coronariana (DAC), níveis baixos de HDL-C e normais de LDL-C foram distribuídos de modo randômico para um de quatro tratamentos durante 3 anos: sinvastatina + ácido nicotínico de liberação prolongada, vitaminas antioxidantes, sinvastatina + ácido nicotínico + antioxidantes, ou placebo. As doses médias diárias de sinvastatina e ácido nicotínico foram 13 mg e 2,4 g, respectivamente. No grupo que recebeu sinvastatina + ácido nicotínico, houve redução de 42% dos níveis de LDL-C e de 36% dos triglicérides e aumento de 26% dos níveis de HDL-C. A estenose coronariana progrediu 3,9%, em média, com o placebo e regrediu 0,4% com sinvastatina + ácido nicotínico (p< 0,001). Os eventos clínicos (composto pré-especificado de morte coronariana, IM, acidente vascular cerebral ou revascularização em razão de piora da isquemia) foram em menor número no grupo que recebeu sinvastatina + ácido nicotínico do que no grupo placebo no fim do estudo (1/38 versus 9/38, respectivamente).

Estudos clínicos com Ácido Nicotínico + Laropipranto

Ácido Nicotínico + Laropipranto é eficaz em uma ampla gama de populações de pacientes adultos com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, independentemente de raça, sexo, níveis basais de LDL-C, HDL-C e triglicérides, ou idade e em populações especiais, como pacientes com diabetes.

O laropipranto não tem efeito nos níveis lipídicos nem interfere nos efeitos do ácido nicotínico nos lípides.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia modificadora dos níveis lipídicos de Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg em relação ao placebo (veja Tabela 1) e o perfil de flushing de Ácido Nicotínico + Laropipranto em comparação com o ácido nicotínico LP. Um total de 1.613 pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista foram distribuídos de modo randômico para Ácido Nicotínico + Laropipranto 1 g/20 mg, ácido nicotínico LP 1 g ou placebo durante 4 semanas e, a seguir, passaram a receber diretamente Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg, ácido nicotínico LP 2 g e placebo, respectivamente, durante um período total de tratamento de 24 semanas.

Aproximadamente 66% da população do estudo estava recebendo vastatinas, em monoterapia ou associada a outros tratamentos hipolipemiantes (exceto fibratos) durante o estudo. Os outros pacientes não estavam recebendo tratamento hipolipemiante de base durante o estudo. Além disso, aproximadamente 35% dos pacientes incluídos apresentavam DAC ou equivalentes de risco de DAC, incluindo diabetes.

Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg, com ou sem vastatina, diminuiu significativamente os níveis de LDL-C, triglicérides, LDL-C:HDL-C, colesterol não-HDL, apo B, colesterol total, Lp(a) e colesterol total:HDL-C e aumentou significativamente os níveis de HDL-C e de apo A-I em comparação com o placebo. As respostas de LDL-C, HDL-C e triglicérides ajustadas para o placebo pareceram maiores entre as mulheres do que entre os homens (-22,0%, 24,1%, -31,5% versus -16,2%, 17,2%, -21,8%, respectivamente). As respostas de LDL C, HDL-C e triglicérides ajustadas para o placebo pareceram maiores entre os pacientes idosos (≥ 65 anos) em comparação com os pacientes mais jovens (< 65 anos) (-22,5%, 24,9%, -29,4% versus -16,8%, 17,9%, -23,8%, respectivamente). Os resultados de eficácia de Ácido Nicotínico + Laropipranto nos lípides ajustados para o placebo foram independentes dos valores basais de triglicérides e HDL-C (veja Tabela 2) e de LDL-C.

Tabela 1. Resposta à Adição de Ácido Nicotínico + Laropipranto em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária ou Dislipidemia Mista

* Média dos quadrados mínimos para todos os parâmetros com exceção de triglicérides e Lp(a).
^† Alteração % mediana em relação ao período basal para triglicérides e Lp(a).
^‡ LDL-C médio no período basal de 113,5 mg/dL, HDL-C médio no período basal de 50,8 mg/dL e triglicérides medianos no período basal de 127,0 mg/dL.
^§ Média dos valores das semanas 12-24 (endpoint do estudo).
^¶ Diferenças significativas entre Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg e placebo (p<0,001) para todos os parâmetros lipídicos mostrados.
# Pacientes em tratamento com vastatinas: 29% atorvastatina, 54% sinvastatina, 17% outras vastatinas (pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, lovastatina); desses, 9% estavam tomando ezetimiba.

Tabela 2. Resposta ao Ácido Nicotínico + Laropipranto em Pacientes com Níveis de Triglicérides <150 mg/dL e ≥150 mg/dL e com Níveis Baixos de HDL-C no Período Basal

* Alteração % mediana em relação ao período basal para triglicérides e Lp(a).
^† Média dos valores das semanas 12-24 (endpoint do estudo).

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, fatorial de 12 semanas foi conduzido para avaliar a eficácia hipolipemiante de Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg co-administrado com sinvastatina em relação à monoterapia com Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg ou sinvastatina. Os pacientes (N= 1.398) com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista descontinuaram os tratamentos anteriores e foram subseqüentemente distribuídos de modo randômico igualmente para um de 7 braços de tratamento: Ácido Nicotínico + Laropipranto 1 g/20 mg co-administrado com sinvastatina 10, 20 ou 40 mg, Ácido Nicotínico + Laropipranto 1 g/20 mg em monoterapia ou sinvastatina 10, 20 ou 40 mg em monoterapia, durante 4 semanas. As doses dos medicamentos foram então duplicadas em todos os braços de tratamento por mais 8 semanas (exceto no braço da sinvastatina 40 mg que não foi alterado e no braço de Ácido Nicotínico + Laropipranto 1 g/20 mg + sinvastatina 40 mg no qual foi feita a titulação para Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg + sinvastatina 40 mg) (veja Tabela 3).

Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg co-administrado com sinvastatina reduziu significativamente os níveis de LDL-C, triglicérides, LDL-C:HDL-C, colesterol não-HDL, apo B, colesterol total, e colesterol total:HDLC e aumentou significativamente os níveis de HDL-C em comparação com Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg ou sinvastatina (todas as doses). Uma análise adicional mostrou que Ácido Nicotínico + Laropipranto 2 g/40 mg co-administrado com sinvastatina aumentou significativamente os níveis de apo A-I e diminuiu significativamente os de Lp(a) em comparação com a sinvastatina em monoterapia (veja Tabela 3).

Tabela 3. Estudo Fatorial Resposta ao Ácido Nicotínico + Laropipranto + Sinvastatina vs. Sinvastatina ou Ácido Nicotínico + Laropipranto em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária ou Dislipidemia Mista

* Média dos quadrados mínimos para todos os parâmetros com exceção de triglicérides e Lp(a).
^† Alteração % mediana em relação ao período basal para triglicérides e Lp(a).
^‡ Significativo (p<0,05) em relação à monoterapia com Ácido Nicotínico + Laropipranto ou sinvastatina.
^§ Significativo (p<0,05) em relação à monoterapia com sinvastatina.

Características Farmacológicas

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

Ácido Nicotínico + Laropipranto:

O componente ácido nicotínico de Ácido Nicotínico + Laropipranto diminui os níveis plasmáticos de LDL-C, colesterol total (CT), colesterol da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-C), apo B (principal componente protéico da LDL e da VLDL), triglicérides e lipoproteína(a) (Lp[a]) e aumenta os níveis de HDL-C e de apo A-I (importante componente protéico da HDL). O laropipranto suprime o flushing associado à administração de ácido nicotínico.

Ácido nicotínico:

Os mecanismos pelos quais o ácido nicotínico modifica o perfil lipídico plasmático não são totalmente compreendidos. O ácido nicotínico inibe a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo e reduz transitoriamente suas concentrações plasmáticas. A disponibilidade reduzida dos ácidos graxos livres pode diminuir sua captação pelo fígado e sua incorporação nos triglicérides transportados na VLDL, o que se acompanha de níveis reduzidos de VLDL-C e apo B. Uma vez que a LDL é formada a partir do catabolismo da VLDL, a produção hepática reduzida de VLDL-C pode contribuir para a redução dos níveis plasmáticos de LDL-C e de colesterol total. Outras explicações que não atribuem à redução dos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres um papel central na redução dos triglicérides incluem a inibição mediada pelo ácido nicotínico tanto da lipogênese de novo como da esterificação dos ácidos graxos em triglicérides no fígado.

Laropipranto:

O flushing associado ao ácido nicotínico é mediado pela liberação de prostaglandina D2 (PGD2) na pele. Existem dois subtipos de receptores acoplados à proteína G para PGD2, o DP1 e o DP2.

Estudos genéticos e farmacológicos em modelos animais demonstraram que o DP1, mas não o DP2, desempenha papel-chave na vasodilatação induzida por ácido nicotínico. Ao contrário do ácido acetilsalicílico e dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), conhecidos por inibir a produção de múltiplas prostaglandinas, o laropipranto é um antagonista potente e seletivo do DP1 que inibe o flushing induzido pelo ácido nicotínico ao bloquear especificamente a ação da PGD2 no DP1.

Absorção

Ácido nicotínico:

Após uma dose de 2 g de ácido nicotínico LP administrada por via oral na forma de dois comprimidos de Ácido Nicotínico + Laropipranto com alimentos, o tempo mediano para o pico da concentração plasmática (T_máx) de ácido nicotínico foi de 4 horas, a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC_0-final) média foi de aproximadamente 58,0 μM•h e o pico de concentração plasmática (C_máx) médio foi de aproximadamente 20,2 μM. A biodisponibilidade (com ou sem alimentos) é de pelo menos 72%, com base na recuperação da dose de ácido nicotínico na urina. A biodisponibilidade oral do ácido nicotínico não sofre alterações quando ele é administrado com uma refeição com alto teor de gorduras.

Laropipranto:

Após uma dose de 40 mg de laropipranto administrada por via oral na forma de dois comprimidos de Ácido Nicotínico + Laropipranto com alimentos, o laropipranto foi rapidamente absorvido, com T_máx mediano de 1 hora, AUC_0-∞ média de aproximadamente 13 μM•h e C_máx média de aproximadamente 1,6 μM. A velocidade e o grau de absorção não são alterados com uma refeição com alto teor de gorduras. A farmacocinética do laropipranto é linear, apresentando aumentos aproximadamente proporcionais à dose na AUC e na C_máx e nenhuma evidência de clearance dependente do tempo.

A biodisponibilidade absoluta média do laropipranto é de aproximadamente 71% após uma dose de 40 mg quando administrado na forma de dois comprimidos de Ácido Nicotínico + Laropipranto após jejum noturno.

Distribuição

Ácido nicotínico:

O ácido nicotínico apresenta taxa de ligação às proteínas plasmáticas menor que 20%.

Laropipranto:

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após uma dose intravenosa única de 40 mg de laropipranto a indivíduos saudáveis é de aproximadamente 70 litros. O laropipranto apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (>99%) e sua ligação não depende da concentração. O laropipranto atravessa a placenta de ratas e coelhas.

Metabolismo

Ácido nicotínico:

O ácido nicotínico (niacina) sofre amplo metabolismo de primeira passagem por meio de 2 vias dependentes da dose e da velocidade de administração. A primeira via resulta na formação de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e nicotinamida. Em humanos, a nicotinamida é depois metabolizada predominantemente à N-metilnicotinamida e à N metil-2-piridona-5-carboxamida. Na segunda via, a glicina é conjugada ao ácido nicotínico para formar o ácido nicotinúrico. Com doses baixas de ácido nicotínico ou velocidades de absorção mais baixas, a primeira via predomina; com doses mais altas ou velocidades de absorção mais altas, a via NAD é saturável e uma fração crescente da dose oral alcança a corrente sangüínea inalterada na forma de ácido nicotínico. A via de conjugação da glicina não é saturada na faixa de doses clinicamente relevante, com base no aumento proporcional à dose das concentrações plasmáticas de ácido nicotinúrico de 1 g para 2 g.

Laropipranto:

O laropipranto é metabolizado principalmente via acil glicuronidação, com um componente menor do metabolismo oxidativo, seguido de excreção da glicuronida nas fezes (via bile) e na urina. O laropipranto e seu conjugado acil glicuronida são os principais componentes circulantes no plasma humano. Estudos in vitro demonstraram que a afinidade do conjugado acil glicuronida do laropipranto pelo DP1 foi reduzida em pelo menos 65 vezes em comparação com o laropipranto; portanto, não se espera que contribua para a atividade total no DP1 do laropipranto. O principal componente (73% da radioatividade) nas fezes é o laropipranto (compreendendo o fármaco não-absorvido e/ou o conjugado do ácido glicurônico hidrolisado). Na urina, o principal componente relacionado ao fármaco é o conjugado acil glicuronida (64% da radioatividade) com contribuições menores do composto-mãe (5%). O metabolismo oxidativo do laropipranto é catalisado principalmente pela CYP3A4, ao passo que várias isoformas das uridina difosfato-glicuronosiltransferases (UGT) - 1A1, 1A3, 1A9 e 2B7 - catalisaram a acil glicuronidação.

Eliminação

Ácido nicotínico:

O ácido nicotínico é excretado predominantemente na urina na forma de metabólitos.

Laropipranto:

O laropipranto é eliminado principalmente via acil glicuronidação, seguido pela excreção da glicuronida nas fezes (via bile) e urina. Após a administração oral de 14C laropipranto em humanos, aproximadamente 68% da dose foram recuperados nas fezes (principalmente como composto-mãe, compreendendo o fármaco não-absorvido e/ou o conjugado hidrolisado do ácido glicurônico) e 22% foram recuperados na urina (principalmente na forma de metabólitos). A maior parte da dose foi excretada em 96 horas. A meia-vida terminal aparente (t1/2) após uma dose de 40 mg de laropipranto administrada na forma de dois comprimidos de Ácido Nicotínico + Laropipranto com alimentos foi de aproximadamente 17 horas. A farmacocinética de estado de equilíbrio é atingida 2 dias após a administração de laropipranto uma vez ao dia, com acúmulo mínimo na AUC (aproximadamente 1,3 vez) e na C_máx (aproximadamente 1,1 vez).

Insuficiência renal

Ácido Nicotínico + Laropipranto:

O uso de Ácido Nicotínico + Laropipranto em pacientes com insuficiência renal não foi estudado.

Ácido nicotínico:

Veja "Quais cuidados devo ter ao usar o Ácido Nicotínico + Laropipranto?".

Laropipranto:

A administração de 40 mg de laropipranto para pacientes não dialisados com insuficiência renal grave não resultou em alteração clinicamente significativa da AUC e da C_máx do laropipranto, em comparação com os controles saudáveis. Uma vez que não foi observado efeito na insuficiência renal grave, não se espera nenhum efeito em pacientes com insuficiência renal leve e moderada; entretanto, os efeitos da insuficiência renal em estágio terminal e da diálise sobre a farmacocinética do laropipranto não podem ser inferidos a partir deste estudo.

Insuficiência hepática

Ácido Nicotínico + Laropipranto:

O uso de Ácido Nicotínico + Laropipranto em pacientes com insuficiência hepática não foi estudado.

Ácido nicotínico:

Veja Quais as contraindicações do Ácido Nicotínico + Laropipranto? e Quais cuidados devo ter ao usar o Ácido Nicotínico + Laropipranto?.

Laropipranto:

Em conformidade com as características de um fármaco depurado principalmente pelo metabolismo, a doença hepática moderada exerce impacto significativo na farmacocinética do laropipranto e aumenta a AUC e a C_máx em aproximadamente 2,8 e 2,2 vezes, respectivamente.

Sexo

Ácido nicotínico:

Não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerce efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico LP. Não existe diferença na biodisponibilidade oral do ácido nicotínico entre homens e mulheres que recebem Ácido Nicotínico + Laropipranto.

As mulheres apresentam modesto aumento nas concentrações plasmáticas do ácido nicotinúrico e do ácido nicotínico em comparação com os homens.

Laropipranto:

Não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto.

Pacientes idosos

Ácido nicotínico:

Não existem dados farmacocinéticos em idosos (≥65 anos). Com base em uma análise composta, de indivíduos na faixa etária de 18-65 anos, a idade não exerce efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico LP. Não ocorre alteração da biodisponibilidade oral do ácido nicotínico com a idade.

Laropipranto:

Não é necessário ajuste posológico para idosos. A idade não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto.

Pacientes pediátricos

Ácido Nicotínico + Laropipranto:

Não foram realizados estudos com Ácido Nicotínico + Laropipranto em pacientes pediátricos.

Raça

Ácido nicotínico:

Não é necessário ajuste posológico com base na raça. A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico LP com base nos dados de farmacocinética que incluíram indivíduos de grupos raciais brancos, hispânicos, negros e indígenas.

Laropipranto:

Não é necessário nenhum ajuste de dose com base na raça. A raça não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do laropipranto com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética incluindo indivíduos de grupos raciais hispânicos, brancos, negros, asiáticos e indígenas.

Farmacodinâmica

Ácido nicotínico

Efeitos nos lípides:

Estudos clínicos e epidemiológicos demonstram que níveis elevados de colesterol total (CT), LDL-C, apo B e triglicérides promovem aterosclerose em humanos e são fatores de risco para doença cardiovascular. Em contrapartida, níveis mais altos de HDL-C e de apo A-I estão associados a risco cardiovascular mais baixo. Estudos clínicos demonstraram que a redução do LDL-C diminuiu o risco cardiovascular. Uma razão HDL2:HDL3 mais alta está associada à redução do risco de doença cardiovascular. Hipoteticamente, a HDL participa do transporte reverso de colesterol dos tecidos de volta para o fígado, suprime a inflamação vascular associada à aterosclerose e apresenta efeitos antioxidativos e antitrombóticos.

Assim como a LDL, as lipoproteínas ricas em triglicérides e colesterol, incluindo a VLDL, as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e os remanescentes, também podem promover aterosclerose. A Lp(a) é uma partícula de LDL modificada também associada a risco aumentado de doença cardiovascular. Níveis plasmáticos elevados de triglicérides são freqüentemente encontrados em uma tríade composta de níveis baixos de HDL-C e partículas pequenas de LDL e também em associação com fatores de risco metabólico não-lipídicos de doença coronariana (DAC). Assim, os níveis plasmáticos totais de triglicérides não mostraram de forma consistente ser um fator de risco de DAC independente. Acredita-se que partículas de LDL pequenas e densas sejam as mais aterogênicas.

O ácido nicotínico (niacina) diminui os níveis de LDL-C, colesterol total, triglicérides, VLDL-C, apo B (a principal proteína da LDL) e Lp(a). O ácido nicotínico também aumenta os níveis de HDL-C e de seu principal componente proteico, a apo A-I. O ácido nicotínico eleva a subfração HDL2 a um grau mais alto que o da subfração HDL3, aumentando conseqüentemente a razão HDL2:HDL3. Além disso, o ácido nicotínico demonstrou causar uma mudança relativa na distribuição das subclasses de partículas de LDL pequenas e densas para partículas maiores de LDL. A importância clínica desse efeito requer pesquisas adicionais.

Laropipranto

Supressão do flushing induzido pelo ácido nicotínico:

O flushing associado ao ácido nicotínico é decorrente da vasodilatação da pele e é caracterizado por vermelhidão da pele, sensação de calor, prurido ou formigamento, particularmente na cabeça, pescoço, e parte superior do tronco. O flushing induzido pelo ácido nicotínico é mediado principalmente pela PGD2 liberada pelas células da pele. Após uma dose única de ácido nicotínico por via oral, um aumento substancial dos níveis plasmáticos de 9α, 11β-PGF2, um metabólito da PGD2, coincidiu com o início do flushing. O ácido nicotínico não aumenta os metabólitos da histamina ou o principal metabólito urinário da prostaglandina E2 (PGE2).

O laropipranto é um antagonista potente e seletivo do receptor subtipo 1 de PGD2, DP1 que, em estudos animais, demonstrou ser a principal via para o flushing induzido pelo ácido nicotínico. O laropipranto demonstrou ser eficaz para diminuir os sintomas de flushing induzidos pelo ácido nicotínico; essa redução avaliada por questionário preenchido pelos pacientes se correlacionou com a redução da vasodilatação induzida pelo ácido nicotínico (avaliada por medidas do fluxo sangüíneo na pele). Em indivíduos sadios que receberam Ácido Nicotínico + Laropipranto, o pré-tratamento com ácido acetilsalicílico 325 mg não causou efeitos benéficos adicionais na redução dos sintomas de flushing induzido pelo ácido nicotínico em comparação com o Ácido Nicotínico + Laropipranto isoladamente.

Efeitos na função plaquetária:

O laropipranto é um antagonista potente e seletivo do receptor DP1 da PGD2. Entretanto, também apresenta afinidade pelo receptor de tromboxano A2 (TP), embora seja aproximadamente 190 vezes menos potente sobre o TP em comparação com o DP1.

A função plaquetária foi avaliada em vários estudos com o laropipranto. Em doses terapêuticas, o laropipranto não causou efeito clinicamente importante nas medidas de função plaquetária, incluindo tempo de sangramento e agregação plaquetária induzida por colágeno. Um estudo demonstrou que o laropipranto não alterou o efeito antiplaquetário do ácido acetilsalicílico e não afetou o tempo de sangramento associado ao ácido acetilsalicílico.

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