Bula do Aciclovir

Comprimido

Aciclovir é usado no tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex na pele e nas mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente.

É indicado também na supressão (prevenção de recidivas) de infecções recorrentes por Herpes simplex em pacientes imunocompetentes e na profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos. Aciclovir é usado, ainda, no tratamento de infecções de Herpes zoster. Estudos têm demonstrado que o tratamento precoce de Herpes zoster com Aciclovir produz efeito benéfico na dor e pode reduzir a incidência de neuralgia pós-herpética (dor associada ao Herpes zoster). Aciclovir também é usado no tratamento de pacientes seriamente imunocomprometidos.

Creme

Aciclovir creme é indicado para o tratamento de infecções cutâneas pelo vírus Herpes simplex, incluindo herpes genital e labial, inicial e recorrente.

Solução injetável

Aciclovir é indicado para:

• O tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex em recém-nascidos, crianças e adultos;
• O tratamento de infecções pelo vírus Varicella zoster;
• A profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos; 
• A profilaxia de infecções pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes transplantados de medula óssea. Demonstrou-se que elevadas doses de Aciclovir reduzem a incidência e retardam o início da infecção pelo CMV. Quando elevadas doses de Aciclovir são administradas após seis meses de tratamento com elevadas doses de Aciclovir oral, a mortalidade e a incidência de viremia também são reduzidas;
• O tratamento de meningoencefalite herpética.

Pomada oftálmica

Aciclovir pomada oftálmica é indicado para o tratamento da ceratite por herpes simples.

Informações além da bula: Aciclovir

Comprimido / Solução injetável / Pomada oftálmica

Aciclovir é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao aciclovir ou ao valaciclovir.

Creme

Aciclovir creme é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir, ao valaciclovir, ao propilenoglicol ou a qualquer componente da fórmula.

Não há contraindicação relativa à faixa etária.

Comprimido

Uso exclusivamente oral.

Dosagem

Tratamento de Herpes simples em adultos

• Um comprimido de Aciclovir 200 mg, cinco vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente quatro horas, omitindo-se a dose noturna.
• O tratamento precisa ser mantido por cinco dias, mas deve ser estendido em infecções iniciais graves. Em pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com distúrbios de absorção intestinal, a dose pode ser duplicada (400 mg) ou, alternativamente, pode-se considerar a administração de doses intravenosas.
• A administração das doses deve ser iniciada tão cedo quanto possível, após o surgimento da infecção. Para os episódios recorrentes, isso deve ser feito, de preferência, durante o período prodrômico ou imediatamente após aparecerem os primeiros sinais ou sintomas.

Supressão de Herpes simples em adultos imunocompetentes

• Um comprimido de Aciclovir 200 mg, quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.
• Muitos pacientes podem ser convenientemente controlados com um regime de 400 mg, duas vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. Uma redução da dose para 200 mg, três vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente oito horas, ou até duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, podem mostrar-se eficazes.

Em alguns pacientes, podem ocorrer reinfecções em regime de doses totais diárias de 800 mg de Aciclovir

O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de seis a doze meses, a fim de que se possa avaliar o progresso obtido na história natural da doença.

Profilaxia de Herpes simples em adultos

• Em pacientes imunocomprometidos, recomenda-se um comprimido de Aciclovir 200 mg, quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.
• Para pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com problemas de absorção intestinal, a dose pode ser dobrada (400 mg) ou, alternativamente, considerada a administração de doses intravenosas.
• A duração da administração profilática é determinada pela duração do período de risco.

Tratamento de Herpes zoster em adultos

• Doses de 800 mg de Aciclovir , cinco vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente quatro horas, omitindo-se a dose noturna. O tratamento deve ter a duração de sete dias.
• Em pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com problemas de absorção intestinal, deve ser considerada a administração de doses intravenosas.
• A administração das doses deve ser instituída tão cedo quanto possível, após o surgimento da infecção. O tratamento proporciona melhores resultados se for iniciado assim que apareçam as erupções cutâneas.

Tratamento em pacientes gravemente imunocomprometidos

• Doses de 800 mg de Aciclovir , quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.
• No tratamento de pacientes receptores de medula óssea, esta dose deve ser precedida por terapia de um mês com Aciclovir intravenoso.
• A duração do tratamento estudada em pacientes após transplante de medula óssea foi de seis meses (de um a sete meses após o transplante). Em pacientes portadores de HIV avançado, o tratamento estudado foi de 12 meses, mas é desejável que estes pacientes continuem o tratamento por um período maior.

Crianças

• Para profilaxia/prevenção de infecções por vírus Herpes simplex em crianças imunocomprometidas com mais de 6 anos de idade, as doses são as mesmas indicadas para adultos.
• Não há dados disponíveis relativos à supressão de infecções por Herpes simplex ou ao tratamento de infecção de Herpes zoster em crianças imunocompetentes.
• A indicação de Aciclovir comprimidos na população pediátrica deve ser avaliada pelo médico de acordo com a capacidade de deglutição da criança.

Pacientes idosos

• A possibilidade de insuficiência renal em idosos deve ser considerada e a dose deve ser ajustada apropriadamente.
• Em pacientes idosos que estejam usando altas doses de Aciclovir deve-se manter hidratação adequada.

Insuficiência renal

• Aciclovir deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal. Hidratação adequada deve ser mantida. Para o tratamento e a profilaxia de infecções de Herpes simples, em pacientes com insuficiência renal, as doses orais recomendadas não levarão ao acúmulo de Aciclovir acima dos níveis que foram estabelecidos como sendo seguros por infusão intravenosa. Entretanto, para pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior a 10 mL/minuto), recomenda-se ajuste de dose para 200 mg, duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas.
• Para o tratamento das infecções de Herpes zoster e na administração a pacientes seriamente imunocomprometidos, recomenda-se ajustar a dose para 800 mg, duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, nos pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior a 10 mL/minuto), e para 800 mg, três ou quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente oito horas para pacientes com insuficiência renal moderada (clearance da creatinina na faixa de 10-25 mL/minuto).

Creme

Aciclovir creme deve ser aplicado sobre as lesões existentes ou emergentes, preferencialmente, no início da infecção. O paciente deve lavar as mãos antes e depois da aplicação e evitar a fricção desnecessária da lesão ou toque com toalha, a fim de evitar o agravamento ou transferência da infecção para outros locais.

Aciclovir creme contém uma base especialmente formulada e não deve ser diluído ou usado como base para incorporação de outros medicamentos.

Dosagem

Adultos e crianças

• Aciclovir creme deve ser aplicado cinco vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente quatro horas, suprimindo-se a aplicação no período noturno.
• Aciclovir creme deve ser aplicado sobre as lesões existentes ou emergentes, se possível, no início da infecção. É especialmente importante iniciar o tratamento de episódios recorrentes durante o período prodrômico ou aos primeiros sinais de lesão. O tratamento também pode ser iniciado em estágios mais avançados, como por exemplo quando já observar-se a presença de pápulas.

O tratamento deve continuar por pelo menos quatro dias para herpes labial e por cinco dias para herpes genital. Se não ocorrer cicatrização, o tratamento deverá ser prolongado por mais cinco dias. Se as lesões permanecerem após 10 dias, o paciente deve consultar seu médico.

Solução injetável

Quando reconstituído, Aciclovir é estável por 12 horas sob temperatura entre 15 e 25ºC, não devendo ser refrigerado.

A dose necessária de Aciclovir deve ser administrada por infusão intravenosa lenta, pelo período de uma hora. Cada frasco de Aciclovir deve ser reconstituído por meio da adição de 10 mL de água para injeção ou infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,9% p/v). Isso resulta numa solução contendo 25 mg de Aciclovir por mL.

Para reconstituição de cada ampola, adicionar o volume recomendado do fluido de infusão e agitar levemente, até que o conteúdo esteja completamente dissolvido.

Após a reconstituição, Aciclovir , pode ser injetado por meio de uma bomba de infusão controlada

Alternativamente, a solução obtida após a reconstituição de Aciclovir pode ser diluída, resultando numa concentração de Aciclovir não superior a 5 mg/mL (0,5% p/v) para administração por infusão. O volume necessário da solução reconstituída de Aciclovir deve ser adicionado ao fluido de infusão de escolha, e a mistura deve ser bem agitada para garantir sua homogeneização.

Para crianças e recém-nascidos, nos quais é aconselhável manter o volume de infusão mínimo, é recomendado que a diluição ocorra com 4 mL de solução reconstituída (100 mg de Aciclovir) para 20 mL de fluido de infusão.

Para adultos, é recomendado que as bolsas contendo 100 mL do fluido de infusão sejam utilizadas, mesmo quando se obtém uma concentração de Aciclovir menor que 0,5% p/v. Assim, uma bolsa de infusão contendo 100 mL pode ser usada para qualquer dose entre 250 e 500 mg de Aciclovir (10 e 20 mL de solução reconstituída). Uma segunda bolsa de infusão deve ser usada para doses entre 500 e 1.000 mg.

Quando diluído de acordo com os esquemas recomendados, Aciclovir é compatível com os fluidos de infusão e estável por até 12 horas à temperatura entre 15-25 ºC:

• Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,45% e 0,9% p/v);
• Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,18% p/v) e glicose (4% p/v);
• Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,45% p/v) e glicose (2,5% p/v);
• Infusão intravenosa de lactato de sódio composto (Solução de Hartmann).

Aciclovir , quando diluído de acordo com as instruções acima, proporcionará uma concentração de Aciclovir não maior que 0,5% p/v.

Como Aciclovir não possui conservantes antimicrobianos, a reconstituição e a diluição devem ser realizadas em condições de total assepsia, imediatamente antes do uso. Qualquer solução não utilizada deverá ser descartada.

Caso apareça qualquer turvação ou cristalização na solução, antes ou durante a infusão, a preparação deverá ser descartada.

Dosagem

Adultos

• Os pacientes com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com infecções pelo Varicella zoster devem receber Aciclovir em doses de 5mg/kg a cada oito horas.
• Pacientes imunocomprometidos com infecção pelo Varicella zoster ou pacientes com meningoencefalite herpética devem receber Aciclovir em doses de 10 mg/kg, a cada oito horas, desde que a função renal não esteja comprometida.
• Para a profilaxia da infecção pelo CMV em pacientes transplantados de medula óssea, deve-se administrar, intravenosamente, 500 mg/m2 de Aciclovir , três vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente oito horas. Nesses pacientes, a duração do tratamento recomendada é de 5 a 30 dias após o transplante.
• Pacientes obesos devem ter sua dose calculada com base no peso ideal, e não no peso encontrado.

Crianças

• A dose de Aciclovir para crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é calculada com base na área da superfície corporal.
• Crianças com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com infecções por Varicella zoster devem receber Aciclovir doses de 250 mg/m² de área de superfície corporal, a cada oito horas.
• Em crianças imunocomprometidas com infecções por Varicella zoster ou com meningoencefalite herpética, Aciclovir deve ser administrado por infusão em doses de 500 mg/m2 de área de superfície corporal, a cada oito horas, desde que a função renal não esteja comprometida. Dados limitados sugerem que, para a profilaxia da infecção pelo CMV em crianças acima de 2 anos de idade e transplantadas de medula óssea, pode-se administrar a dose de adultos. Crianças com função renal comprometida necessitam de uma dose apropriadamente modificada, de acordo com o grau de comprometimento.

Recém-nascidos

• A dose de Aciclovir em recém-nascidos é calculada com base no peso corporal. Recém-nascidos com infecção pelo vírus Herpes simplex devem receber doses de 10 mg/kg de peso corporal de Aciclovir , por infusão, a cada oito horas.

Idosos

• A possibilidade de insuficiência renal em pacientes idosos deve ser considerada, e a dosagem deve ser ajustada. É preciso garantir hidratação adequada a esses pacientes.

Pacientes com comprometimento renal

Aciclovir deve ser administrado com cautela neste grupo. Hidratação adequada deve ser garantida. Para esses pacientes, sugerem-se os seguintes ajustes de doses:

Clearance da creatinina	Dose
25-50 mL/min	A dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser administrada a cada 12 horas
10-25 mL/min	A dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser administrada a cada 24 horas
0 (anúrico )-10 mL/min	Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua, a dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser dividida e administrada a cada 24 horas. Em pacientes sob hemodiálise, a dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser dividida e administrada a cada 24 horas e após a diálise

A duração usual do tratamento com Aciclovir é de cinco dias, mas pode ser ajustada conforme as condições do paciente e sua resposta ao tratamento.

O tratamento para meningoencefalite herpética aguda e infecções pelo vírus Herpes simplex em recém-nascidos deve se prolongar por 10 dias.

A duração da administração profilática de Aciclovir é determinada pela duração do período de risco.

Pomada oftálmica

Lavar bem as mãos antes e depois da aplicação. Aplicar um centímetro da pomada liberada pela bisnaga no interior da pálpebra inferior.

Dosagem

• A dose para todos os grupos etários é a mesma.
• Aciclovir pomada oftálmica deve ser aplicado cinco vezes ao dia no olho afetado, com um intervalo de aproximadamente quatro horas.
• Após a cicatrização, deve-se continuar a aplicá-lo, no mínimo, por mais três dias.

Comprimido

Sintomas e sinais

O Aciclovir é apenas parcialmente absorvido no trato gastrintestinal. É provável que não ocorram efeitos tóxicos se uma dose de até 20 g de Aciclovir for tomada em uma única ocasião. Acidentalmente, superdoses de Aciclovir oral repetidas por vários dias foram relacionadas a efeitos gastrintestinais (como náuseas e vômitos) e neurológicos (dor de cabeça e confusão).

Tratamento

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para os sinais de toxicidade. A hemodiálise aumenta significativamente a remoção de Aciclovir do sangue, e pode ser considerada uma opção de tratamento em eventos de superdosagem sintomática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Creme 

É improvável que haja algum efeito adverso caso seja ingerido o conteúdo total da bisnaga de 10 g de Aciclovir creme, contendo 500 mg de Aciclovir.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Solução injetável

Sintomas e sinais

A superdosagem de Aciclovir resulta na elevação de creatinina sérica, ureia nitrogenada no sangue e subsequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos, incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma também foram descritos.

Tratamento

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais de toxicidade. A hemodiálise acelera significativamente a remoção do Aciclovir do sangue e pode ser considerada uma opção para o tratamento da superdosagem sintomática.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pomada oftálmica

É improvável que ocorra algum efeito adverso se o conteúdo total da bisnaga, contendo 135 mg de Aciclovir, for ingerido acidentalmente.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Creme / Pomada oftálmica

Não foi identificada nenhuma interação clinicamente significativa.

Comprimido

Não foi identificada nenhuma interação clinicamente significativa.

O Aciclovir é eliminado primariamente inalterado na urina, via secreção tubular renal ativa. Qualquer droga administrada concomitantemente, que afete esse mecanismo, pode aumentar a concentração plasmática do Aciclovir. A probenecida e a cimetidina aumentam a área sob a curva (ASC) do Aciclovir por esse mecanismo, e reduzem o clearance renal do Aciclovir. De modo similar, aumentos nas ASCs plasmáticas do Aciclovir e do metabólito inativo de micofenolato de mofetil, um agente imunossupressor usado em pacientes transplantados, foram demonstrados quando as drogas foram coadministradas.

Entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário por causa do amplo índice terapêutico do Aciclovir.

Solução injetável

Nenhuma interação clinicamente significativa foi identificada.

O Aciclovir é eliminado inalterado na urina, via secreção tubular renal ativa. Qualquer droga administrada concomitantemente, que afete esse mecanismo, pode aumentar a concentração plasmática do Aciclovir. A probenecida e a cimetidina aumentam a área sob a curva (ASC) do Aciclovir por esse mecanismo, e reduzem seu clearance renal. Entretanto, nenhum ajuste na dose é necessário, devido ao largo índice terapêutico do Aciclovir.

Em pacientes recebendo Aciclovir, deve-se ter cuidado com a administração de drogas que possam competir com o Aciclovir pela eliminação, uma vez que existe o potencial de aumentar a concentração plasmática de uma ou ambas as drogas ou seus metabólitos. Aumentos nas ASCs plasmáticas do Aciclovir e do metabólito inativo de micofenolato de mofetila, agente imunossupressor usado em pacientes transplantados, foram demonstrados quando as drogas foram administradas concomitantemente.

Recomenda-se cautela (com o monitoramento da função renal) ao se administrar Aciclovir com drogas que afetem outros aspectos da fisiologia renal, como, por exemplo, ciclosporina e tacrolimo.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Estudos clínicos em pacientes com herpes labial, demonstraram redução significativa da duração da dor, tempo de cura e área da primeira lesão, com tratamento de 200mg de ACV, 5x/dia durante 5 dias, quando comparado com placebo.¹

Estudos clínicos em pacientes pediátricos apresentando gengivoestomatite, com média de idade de 2 anos, demonstraram que o tratamento com ACV oral na dose de 200 mg 5x/dia, durante 5 a 7 dias, reduziu significativamente a duração da atividade viral, lesões orais, extraorais, febre e dificuldade de deglutição em ≥ 50 % dos pacientes comparado ao grupo placebo.^2,3

Estudo randomizado e duplo-cego, envolvendo 119 pacientes adultos com infecção primária e 31 pacientes com não-primária, apresentando primeiro episódio de herpes genital tratados com 200 mg 5x/dia de ACV durante 10 dias, demonstraram redução da duração da atividade viral, tempo de cura e duração da dor local.⁴

Estudo randomizado e duplo-cego envolvendo 156 pacientes adultos com herpes genital recorrente receberam tratamento com ACV oral na dose de 400 mg 2x/dia por um ano seguido de 200 mg 5x/dia por cinco dias. A administração diária de ACV oral foi superior ao placebo no tratamento de herpes genital recorrente.⁵

Estudo duplo-cego, placebo controlado avaliou 49 pacientes adultos com doença hematológica maligna candidatos a transplante de medula, que receberam ACV na dose de 400 mg 5x/dia. O tratamento com ACV oral promoveu profilaxia efetiva contra a reativação do vírus do herpes simples em pacientes severamente imunossuprimidos capazes da ingestão de droga oral.⁶

Estudos clínicos placebo controlado, demonstraram que administração oral de ACV é efetivo no tratamento de herpes zoster em pacientes adultos e idosos. O tratamento com ACV reduziu a severidade e duração do rash, da dor, propagação do rash para as áreas adjacentes e incidência da disseminação de lesões/ulcerações.^7,8

Referências Bibliográficas

1. RABORN, GW. et al. Oral Aciclovir and herpes labialis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Dent Assoc, 115(1): 38-42, 1987.
2. AMIR, J. et al. Treatment of herpes simplex gingivostomatitis with Aciclovir in children: a randomised double blind placebo-controlled study. BMJ, 314(7097): 1800-1803, 1997.
3. DUCOULOMBIER, H. et al. Herpetic stomatitis-gingivitis in children: controlled trial of Aciclovir versus placebo. Ann Pediatr, 35(3): 212-216, 1988.
4. MERTZ, GJ. et al. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in first-episode genital herpes simplex virus infection. JAMA, 252(9): 1147-51, 1984.
5. MATTISON, HR. et al. A double-blind, placebo-controlled trial comparing long-term suppressive with short-term oral Aciclovir therapy for management of recurrent genital herpes. Am J Med, 85(2A): 20-25, 1988.
6. WADE, JC. et al. Oral acyclovir for prevention of herpes simplex virus reactivation after marrow transplantation. Ann Intern Med, 100(6): 823-8, 1984.
7. PALMIERI, G. et al. A clinical sturdy on two oral formulations of acyclovir in the treatment of herpes zoster. Acta Toxicol, 14: 105- 112, 1993.
8. WOOD, MJ. et al Efficacy of oral Aciclovir treatment of acute herpes zoster. Am J Med, 85(2A): 79-83, 1988.

Creme

Aciclovir reduziu significativamente a replicação viral, formação de novas lesões e a duração dos sintomas nos casos de herpes genital recorrente (81,5% dos casos).¹

1 - Fiddian, AP. Et al. Topical acyclovir in the treatment of genictal herpes: a comparison with systemic therapy. J Antimicrob Chemother, 12 (Suppl B): 67-77, 1983.

Solução injetável

Aciclovir injetável, quando administrado a pacientes com infecção mucocutânea por Herpes simplex, resultou em cicatrização das lesões (p<0,004) e resolução da dor (p<0,01) mais rápidas.

Meyers, JD. et al. Multicenter collaborative trial of intravenous acyclovir for treatment of mucocutaneous Herpes simplex virus infection in the immunocompromised host. Am J Med, 73(1A): 229-235, 1982.

O uso endovenoso de Aciclovir é capaz de reduzir a mortalidade da meningoencefalite herpética em 71,5%.

Kennedy PG. Viral encephalitis. J Neurol. 2005 Mar;252(3):268-72. Epub 2005 Mar 11.

Pomada oftálmica

Aciclovir pomada oftálmica promoveu a cicatrização em 94% dos casos de ceratite por Herpes simplex em pacientes tratados por 14 dias, com cicatrização mais rápida (p<0,01) que a dos pacientes tratados com adenosina arabnosídeo, que obtiveram 82% de cura.

Young, BJ. et al. A randomised double-blind clinical trial of acyclovir (Zovirax) and adenine arabinoside in herpes simplex corneal ulceration. Br J Ophthalmol, 66(6): 361-363, 1982.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo da purina, com atividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ); vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV). Em culturas celulares, o Aciclovir tem maior atividade antiviral contra o VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) pelo VHS-2, VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do Aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina quinase (TQ) de células normais não-infectadas não utiliza o Aciclovir como substrato, a toxicidade do Aciclovir para as células do hospedeiro mamífero é baixa. No entanto, a TQ codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o Aciclovir em monofosfato de Aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato, por enzimas celulares. O trifosfato de Aciclovir interfere com a DNA- polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.

Efeitos farmacodinâmicos

A administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos pode resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com Aciclovir.

A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente deficiente em TQ viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do VHS isolado clinicamente ao Aciclovir, in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado clinicamente, determinada in vitro e a resposta clínica ao tratamento com Aciclovir não está bem definida.

Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente quando há lesões ativas presentes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Aciclovir é apenas parcialmente absorvido no intestino. As médias das concentrações plasmáticas máximas atingidas em estado estável de equilíbrio (C_máx), após doses de 200 mg, administradas a cada quatro horas, foram de 3,1 µM (0,7 µg/mL) e os níveis plasmáticos mínimos equivalentes (C_mín) foram de 1,8 µM (0,4 µg/mL). Os níveis de C_máx correspondentes após doses de 400 mg e 800 mg, administradas a cada quatro horas, foram de 5,3 µM (1,2 µg/mL) e 8 µM (1,8 µg/mL) respectivamente, e os níveis equivalentes de Cmín foram de 2,7 µM (0,6 µg/mL) e 4µM (0,9 µg/mL).

Em adultos, as médias das concentrações plasmáticas máximas atingidas (C_máx) após infusão por uma hora de 2,5 mg/kg; 5 mg/kg; 10 mg/kg ou 15 mg/kg foram 22,7 µM (5,1 µg/mL); 43,6 µM (9,8µg/mL); 92 µM (20,7 µg/mL) e 105 µM (23,6 µg/mL), respectivamente.

Os níveis mínimos equivalentes (C_mín), sete horas mais tarde, foram de 2,2 µM (0,5 µg/mL); 3,1 µM (0,7µg/mL); 10,2 µM (2,3 µg/mL) e 8,8 µM (2,0µg/mL), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observados médias das concentrações plasmáticas máximas (C_máx) e níveis mínimos (C_mín) semelhantes quando uma dose de 250 mg/m2 foi substituída por 5mg/kg, e uma dose de 500 mg/m2 foi substituída por 10 mg/kg.

Em recém-nascidos (0-3 meses de vida) tratados com doses de 10 mg/kg, administradas por um período de infusão de uma hora a cada oito horas, a C_máx verificada foi de 61,2 µM (13,8 µg/mL) e a C_mín, de 10,1 µM (2,3 µg/mL).

Um grupo separado de recém nascidos tratados com 15mg/kg a cada 8 horas apresentou aumento de dose proporcional aproximado, com um C_máx de 83,5 µM (18,8 µg/mL) e Cmin de 14,1 µM (3,2 µg/mL).

Distribuição

Os níveis do fluido cérebro-espinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%), e não estão previstas interações medicamentosas que envolvam deslocamento do sítio de ligação.

Eliminação

Em adultos, a meia-vida plasmática final do Aciclovir, após administração de Aciclovir IV por infusão, é de aproximadamente 2,9 horas.

A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal do Aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além da filtração glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9- carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do Aciclovir, responsável por 10-15% da dose excretada na urina. Quando o Aciclovir é administrado uma hora após 1 g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.

Em recém-nascidos (0 a 3 meses de vida) tratados com 10 mg/kg administrados por infusão, durante um período de uma hora a cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi de 3,8 horas.

Populações de pacientes especiais

Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5 horas. A meia-vida média do Aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de Aciclovir caíram aproximadamente 60% durante a diálise.

Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuição no clearance da creatinina, apesar de haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.

Os estudos não demonstraram alterações no comportamento farmacocinético do Aciclovir ou da zidovudina quando ambos foram administrados simultaneamente a pacientes infectados pelo HIV.

Creme

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Aciclovir é um agente antiviral muito ativo in vitro contra o vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2, e o vírus Varicella zoster (VVZ). Sua toxicidade em células infectadas de mamíferos é baixa.

O Aciclovir é fosforilado em seu composto ativo, o trifosfato de Aciclovir, após penetrar nas células infectadas pelo herpes. A primeira etapa desse processo requer a presença da timidina quinase codificada pelo VHS. O trifosfato de Aciclovir age como inibidor e substrato para a DNA-polimerase específica do herpes, impedindo a síntese do DNA viral, sem afetar os processos celulares normais.

Aciclovir creme reduziu significativamente o tempo de evolução da erupção (p < 0,02) e o tempo para a resolução da dor (p < 0,03) comparado com o creme placebo, em dois grandes estudos duplo-cegos, randomizados, envolvendo 1.385 pacientes com herpes labial recorrente. Aproximadamente 60% dos pacientes começaram o tratamento nos estágios iniciais da lesão (prodrômico ou de eritema) e 40% nos estágios tardios da doença (pápula ou vesícula).

Propriedades farmacocinéticas

Estudos farmacológicos demonstram mínima absorção do Aciclovir após aplicações tópicas contínuas de Aciclovir creme.

Solução injetável

Mecanismo de ação

O Aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo da purina, com atividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo o vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovírus (CMV). Em culturas celulares, o Aciclovir tem maior atividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do Aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ e VEB é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina quinase (TQ) de células normais, não infectadas, não utiliza o Aciclovir como substrato, a toxicidade do Aciclovir para células do hospedeiro mamífero é baixa. Entretanto, a TQ codificada pelos VHS, VVZ e VEB converte o Aciclovir em monofosfato de Aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato por enzimas celulares. O trifosfato de Aciclovir interfere com a DNA-polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração prolongada ou repetida de Aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos pode resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com Aciclovir.

A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente deficiente em TQ viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do VHS isolado clinicamente ao Aciclovir, in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado clinicamente, determinada in vitro, e a resposta clínica ao tratamento com Aciclovir não está bem definida.

Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente quando há lesões ativas presentes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em adultos, as concentrações médias plasmáticas máximas (C_máx) após infusão por uma hora de 2,5 mg/kg; 5 mg/kg; 10 mg/kg ou 15 mg/kg foram 22,7 µM (5,1 µg/mL); 43,6 µM (9,8 µg/mL); 92 µM (20,7 µg/mL); 105 µM (23,6 µg/mL), respectivamente. Os níveis mínimos equivalentes (Cmín), sete horas mais tarde, foram de 2,2 µM (0,5 µg/mL); 3,1 µM (0,7 µg/mL); 10,2 µM (2,3 µg/mL); 8,8 µM (2,0 µg/mL), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observados níveis médios de pico (C_máx) e mínimos (C_mín) semelhantes quando uma dose de 250 mg/m² foi substituída por 5mg/kg e uma dose de 500 mg/m2 foi substituída por 10 mg/kg. Em recém-nascidos (0-3 meses de vida) tratados com doses de 10 mg/kg, administradas por um período de infusão de uma hora a cada oito horas, a C_máx verificada foi de 61,2 µM (13,8 µg/mL), e a C_min de 10,1 µM (2,3 µg/mL).

Distribuição

Os níveis de Aciclovir no fluido cerebroespinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação do Aciclovir às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%). Não estão previstas interações medicamentosas que envolvam deslocamento do sítio de ligação.

Eliminação

Em adultos, a meia-vida plasmática final do Aciclovir, após administração de Aciclovir por infusão, é de aproximadamente 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal do Aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além de filtração glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do Aciclovir, responsável por 10-15% da dose excretada na urina. Quando o Aciclovir é administrado uma hora após 1 g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.

Em recém-nascidos (0 a 3 meses de idade) tratados com 10 mg/kg administrados por infusão por um período de uma hora a cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi de 3,8 horas.

Populações de pacientes especiais

Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5 horas. A meia-vida média do Aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de Aciclovir caíram aproximadamente 60% durante a diálise.

Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuições no clearance da creatinina, apesar de haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.

Pomada oftálmica

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Aciclovir é um agente antiviral muito ativo in vitro contra o vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2, e o vírus Varicela zoster (VVZ). Sua toxicidade em células infectadas de mamíferos é baixa.

O Aciclovir é fosforilado em seu composto ativo, o trifosfato de Aciclovir, após penetrar nas células infectadas pelo Herpes. A primeira etapa desse processo requer a presença da timidina quinase codificada pelo vírus. O trifosfato de Aciclovir age como inibidor e substrato para a DNA-polimerase específica do Herpes vírus, evitando a síntese do DNA viral, sem afetar os processos celulares normais.

Propriedades farmacocinéticas

O Aciclovir é rapidamente absorvido através do epitélio corneano e tecidos oculares superficiais, de modo que concentrações tóxicas para o vírus são alcançadas no humor aquoso.

Não foi possível detectar, por meio dos métodos existentes, a presença de Aciclovir no sangue após a aplicação tópica de Aciclovir pomada oftálmica, mas traços do Aciclovir são detectáveis na urina. Entretanto, esses níveis não são terapeuticamente significativos.

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