Acetato de Retinol

Hipovitaminose A (carência de vitamina A) caracterizada por: cegueira noturna, xeroftalmia, ceratomalácia, manchas de Bitot, xerose cutânea, distúrbios da queratinização (hiperqueratose folicular), atrofia das glândulas sebáceas e mucosas e crescimento retardado.

Acetato de Retinol (vitamina A) é contraindicado nas seguintes situações:

• Hipersensibilidade conhecida ao retinol (vitamina A) ou a qualquer um dos componentes do produto;
• Hipervitaminose A;
• Em mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Adulto

Tratamento dos sintomas de carência

50.000 UI (1 drágea).

Tratamento da cegueira noturna

200.000 UI (4 drágeas) no 1º dia, repetir após 24h e após 4 semanas.

Este medicamento não deve ser partido aberto ou mastigado.

Os contraceptivos orais podem elevar os níveis plasmáticos da vitamina A.

Outros medicamentos, como antiácidos contendo alumínio, colestiramina, colestipol, neomicina, bem como o óleo de parafina podem diminuir a absorção de vitamina A. Portanto, deve-se respeitar um intervalo de 1 a 2 horas entre a ingestão de Acetato de Retinol (vitamina A) e qualquer um destes medicamentos.

A minociclina pode aumentar o risco de pseudotumor cerebral.

Os anticoagulantes, trombolíticos e outros inibidores da agregação plaquetária podem aumentar o risco de sangramento. A administração concomitante de altas doses de vitamina A e medicamentos como, por exemplo, a varfarina ou o clopidrogel podem provocar um aumento do efeito anticoagulante.

Os análogos da vitamina A podem aumentar o risco de toxicidade por vitamina A.

Resultados de Eficácia

A deficiência prolongada de vitamina A pode causar uma grave doença carencial, a hipovitaminose A, que pode, por sua vez, acarretar xeroftalmia e cegueira. Embora possa ser prevenida, a hipovitaminose A ainda é um problema de saúde pública em vários países em desenvolvimento. Os autores apresentaram neste estudo uma visão geral da deficiência da vitamina A no mundo, especialmente no Brasil.¹

A suplementação de vitamina A tem sido exaustivamente estudada em termos de saúde e impacto nutricional. A suplementação tem sido amplamente implementada por ser relativamente simples e de baixo custo. David Ross relatou a importância da suplementação da vitamina A, dado que a deficiência de vitamina A é um importante problema de saúde pública. O tratamento com doses baixas de vitamina A é recomendado para mulheres com cegueira noturna e/ou manchas de Bitot. Dada a evidencia de custo-benefício da suplementação de vitamina A é essencial que programas eficazes de suplementação desta vitamina estejam disponíveis para toda a população onde a deficiência de vitamina A é um importante problema de saúde pública.²

Referências

A deficiência de vitamina A no Brasil: um panorama. De Souza, W. A.; Da Costa; Vilas Boas, O. M.: Rev. Panam. Salud Publica, 2002, Sep.; 12 (3):173-9.
David A. Ross. Recommendations for Vitamin A supplementation. The American Society for Nutritional Sciences, J. Nutr., 2002, Sep.: 132:2902-2906.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Vitamina A e a visão

A função mais bem definida da vitamina A é o seu papel na visão.

Na retina, a vitamina A constitui o grupo prostético das proteínas carotenoides que fornecem a base molecular da excitação visual.

O branqueamento fotoquímico da rodopsina nos vertebrados resulta na isomerização cis-trans da base de Schiff 11-cis-retinal- protonada. A hidrólise desta base leva a formação de opsina e all-trans-retinal. Para que o processo da visão continue, deve ocorrer a isomerização enzimática trans-a-cis do retinoide.

A rota de isomerização deve ser definida uma vez que existem nove rotas potenciais diferentes e a fonte de energia deve ser identificada uma vez que os 11- cis-retinoides são mais energéticos do que seus isômeros alltrans.

A energia para esta isomerização é fornecida por um processo mínimo de duas etapas envolvendo fosfolipídios de membranas como fonte de energia.

Primeiramente, o all-trans-retinol (vitamina A) é esterificado no epitélio pigmentado da retina pela lecitina retinol aciltransferase (LRAT) para produzir um ester all-trans-retinil.

Depois, este éster é diretamente transformado em 11-cis-retinol por uma enzima isômero-hidrolase, em um processo que acopla a energia negativa livre da hidrólise do éster acil para a formação do 11- cis- retinoide pigmentado.

Vitamina A, crescimento e desenvolvimento

Diversos estudos com animais demonstraram que a vitamina A é necessária para o desenvolvimento e crescimento normal. Em muitas espécies animais a deficiência manifesta-se como perda do apetite, seguida por rápida perda de peso e retardo do crescimento.

O ácido retinoico, que não pode ser convertido novamente em retinal, mantém o crescimento normal e a diferenciação dos tecidos.

A vitamina A desempenha um papel relevante na diferenciação celular. A falta de vitamina A provoca a queratinização do epitélio ciliado mucossecretor e outras alterações epiteliais.

Geralmente, alterações histopatológicas características no sistema respiratório precedem outras consequências da deficiência de vitamina A no trato geniturinário, olhos e pele. Estas alterações incluem perda das secreções normais, perda da homeostase hídrica normal através do epitélio, perda do transporte mucociliar, tendo como consequência infecções recorrentes das vias aéreas, estreitamento do lúmen e perda da elasticidade provocando aumento da resistência das vias aéreas e do esforço respiratório. Todas estas alterações são reversíveis com a restauração dos níveis normais de vitamina A.

Tem-se especulado, entretanto, que a displasia pulmonar crônica ocorre se tal deficiência grave de vitamina A for simultânea à lesão das vias pulmonares.

Uma vez que a vitamina A exerce um papel primário na síntese de glicoproteínas, a importância das glicoproteínas para cada célula sugere que esta seja uma função igualmente importante da vitamina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Essencialmente todos os ésteres de retinila são convertidos em retinol no lúmen intestinal.

Nos enterócitos, o retinol é ligado a uma proteína celular específica de ligação ao retinol (cellular retinol-binding protein, CRBP II), então é esterificado a ácidos graxos de cadeia longa pela lecitina retinol aciltransferase (LRAT) para formar ésteres de retinila (principalmente palmitato de retinila), antes da incorporação aos quilomícrons.

Os quilomícrons são as principais lipoproteínas intestinais. Estas grandes lipoproteínas (100 – 2000 nm de diâmetro) consistem em agregados de milhares de moléculas de triacilglicerol e fosfolipídios unidas a ésteres de retinila e outras vitaminas lipossolúveis, ésteres colesteril e algumas poucas apolipoproteínas específicas, de modo característico.

Distribuição

Os quilomícrons atingem então a circulação geral via linfa intestinal e quilomícrons remanescentes são formados como resultado da hidrólise do triacilglicerol e da troca de apolipoproteinas nos vasos capilares. Durante esta conversão, quase todos os ésteres de retinila permanecem com quilomícrons remanescentes.

Os quilomícrons remanescentes são removidos principalmente pelo fígado, mas sua captação extra-hepática é importante na distribuição do retinol para os tecidos com intensa proliferação e diferenciação celular, tais como medula óssea e baço. Tem sido demonstrado que os leucócitos periféricos obtêm ésteres de retinila desta fonte, e sido sugerido que as células pulmonares também obtêm ésteres de retinila através dela.

Exceto no estado pós-prandial, quase toda vitamina A plasmática está ligada a uma proteína plasmática específica de ligação ao retinol (PLR), conhecida desde 1968.

A PLR é bem caracterizada como uma única cadeia polipeptídica, com peso molecular de aproximadamente 21 kDa (quilodaltons), que tridimensionalmente consiste em uma cavidade hidrofóbica muito especializada designada para ligar-se e proteger a vitamina A lipossolúvel, retinol.

A PLR pertence à superfamília das lipocalinas, que abrangem um número de proteínas ligantes para moléculas lipossolúveis como o colesterol.

Muitos tecidos sintetizam a PLR.

Grande parte da PLR secretada pelo fígado contém retinol numa proporção molar 1:1. O retinol ligado a PLR é necessário para secreção normal de PLR (holo- PLR).

Aproximadamente 95% da PLR plasmática está associada à transtirretina (TTR) 1:1 mol/mol. Este complexo reduz a filtração glomerular do retinol.

O fluido lacrimal também contém retinol ligado a PLR, o qual é provavelmente a fonte de vitamina A do epitélio ocular absolutamente dependente.

Finalmente, uma proteína interfotoreceptora ligada ao retinoide (interphotoreceptor retinoid-binding protein IRBP) tem sido identificada no espaço extracelular entre o epitélio e as células fotoreceptoras. Esta IRBP liga-se não só ao retinol, mas também ao retinal, vitamina E, ácidos graxos e colesterol.

As diferentes moléculas de transporte da vitamina A estão listadas na tabela abaixo:

Moléculas de transporte extracelular para compostos de vitamina A

Metabolismo

Está estabelecido agora que o retinol se recicla no plasma, fígado e tecidos extra-hepáticos. Esta grande reciclagem do retinol é parte importante de sua homeostase corpórea. Entretanto, 50 a 80% do total corpóreo de vitamina A são armazenados no fígado ou como retinol ou como ésteres de retinila. Noventa a 95% dos ésteres de retinila são armazenados nas células estreladas e apenas 5 a 10% nos hepatócitos, dos quais o retinol pode ser rapidamente mobilizado (holo-PLR).

O mecanismo homeostático regula a concentração plasmática de retinol em torno de 400 a 800 μg/l (1,4 μmol/l/1,4μmol/l -2,8 μmol/l).

O comprometimento da adaptação visual noturna e a hiperqueratose folicular tornam-se evidente apenas quando os níveis plasmáticos da vitamina A caem para 300 μg/l (1,05 μmol/l).

A cegueira noturna e a xeroftalmia manifestam-se com concentrações plasmáticas de aproximadamente 100 μg/l (0,35 μmol/l).

A hipervitaminose A, não está associada a altos valores plasmáticos de retinol, mas ao grande aumento das concentrações plasmáticas dos ésteres de retinila, em até 10 – 100 vezes os valores normais (cerca de 50 μg/l).

Além do retinol e dos ésteres de retinila, alguns retinoides estão presentes no plasma em concentrações nano molares. Entre eles, o ácido all-trans retinoico, o ácido 13-cis retinoico, o ácido 13-cis-oxoretinoico e o β-glucoronida all-trans retinol. O nível da maioria destes retinoides é dependente do aporte de vitamina A, elevando-se em cerca de 2-4 vezes após a ingestão de uma grande quantidade desta vitamina.

As proteínas celulares de ligação do retinol direcionam o retinol para enzimas específicas.

In vivo, a maior parte do retinol intracelular está ligada às proteínas celulares de ligação que podem estar envolvidas no direcionamento do retinol para as enzimas apropriadas. Por exemplo, a síntese de retinal é mais sustentada mais diretamente pela CRBPI retinol do que pelo retinol livre.

Foram isoladas e clonadas duas proteínas citoplasmáticas de ligação específica ao retinol (R).

• Proteína celular de ligação ao retinol tipo I (CRBPI) é a proteína intracelular de ligação ao retinol predominante na maioria dos tecidos. Há maior concentração de CRBPI está mais concentrada no fígado, pulmões, rins e epidídimo.
• Proteína celular de ligação ao retinol tipo II (CRBPII): apresenta um alto grau de homologia com a proteína anterior e também com algumas outras. Sua distribuição nos tecidos, entretanto, é muito mais restrita: enterócitos para CRBPII.

Finalmente, a última proteína intracelular de ligação aos retinoides a proteína intracelular de ligação ao retinal (CRALBP) que não possui homologia com as outras, foi detectada na retina neural, no epitélio pigmentado da retina e na glândula pineal e em nenhum outro tecido analisado.

A tabela abaixo mostra várias proteínas celulares de ligação e sua relação com o metabolismo dos compostos de vitamina A.

Proteínas intracelulares de ligação aos retinoides:

Exceto para visão, onde de modo geral presume-se que o 11-cis-retinal é o retinoide ativo, os outros retinoides fisiologicamente ativos são ainda objeto de debate, mesmo que se tenha atribuído como retinoides ativos o ácido all-trans retinoico e o ácido 9-cis-retinoico na regulação da transcrição.

Mais que isso, foi sugerido que o RA não pode substituir todos os efeitos do R (retinol). Na regulação do crescimento, R (retinol) é metabolizado por muitas células a 14-hidroxi 4, 14-retro-retinol o qual seria o mediador.

Eliminação

Embora o catabolismo do retinol e do ácido retinoico tenham sido minuciosamente investigados, ainda não foi bem compreendida a contribuição quantitativa destas duas vias, dos intermediários, assim como, das enzimas envolvidas.

A maior parte do catabolismo do retinol envolve a produção de ácido retinoico como um intermediário que não pode ser reconvertido a retinol ou retinal.

Alguns metabólitos mais polares também são formados a partir do retinol e parte deles foi identificada.

O citocromo P450 parece estar envolvido nesta conversão.

Glucuronideos também são formados a partir do retinol para excreção biliar e solubilização para excreção urinária.

Dados de segurança pré-clínicos

Não foram realizadas investigações especiais com Acetato de Retinol (vitamina A), pois o perfil de segurança da vitamina A em animais é bem conhecido.

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