Bula do Acetato de Noretisterona + Estradiol

Acetato de Noretisterona + Estradiol é usado na Terapia Hormonal (TH) para os sintomas da deficiência de estrogênio em mulheres na pós-menopausa, com mais de um ano desde a última menstruação. Também é usado na prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, sob alto risco de fraturas futuras, que apresentam intolerância ou para as quais são contraindicados outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

A experiência de tratamento em mulheres, com mais de 65 (sessenta e cinco) anos é limitada.

Este medicamento é contraindicado para o uso se a paciente tiver:

• Conhecimento, histórico ou suspeita de neoplasia maligna de mama;
• Conhecimento, histórico ou suspeita de tumores malignos estrogênio-dependentes (por exemplo, neoplasia maligna do endométrio);
• Sangramento genital não diagnosticado;
• Hiperplasia endometrial não tratada;
• Tromboembolismo venoso atual/presente ou prévio (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
• Distúrbios trombolíticos conhecidos (por exemplo, proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina;
• Doença tromboembólica arterial prévia ou atual/presente (por exemplo, angina, infarto do miocárdio);
• Doença hepática aguda ou histórico de doença hepática, desde que os testes da função hepática não tenham retornado ao normal;
• Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes;
• Porfiria.

Categoria de risco na gravidez: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Acetato de Noretisterona + Estradiol é um medicamento de reposição hormonal combinada contínua, destinado a mulheres com útero intacto.

Um comprimido deve ser tomado por via oral, uma vez ao dia sem interrupção, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Para o início e continuação do tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a dose mínima efetiva deve ser utilizada pela menor duração de tratamento.

A alteração para uma dose maior de produtos combinados pode ser indicada se a resposta após 3 meses for insuficiente para o alívio satisfatório dos sintomas.

Nas mulheres com amenorreia e que não estão sob TH, ou mulheres transferindo de terapia, a partir de um outro produto da TH combinada contínua, o tratamento com Acetato de Noretisterona + Estradiol pode ser iniciado em qualquer dia conveniente.

Nas mulheres, transferindo-se de outro regime de TH sequencial, o tratamento deve começar logo após o término da sua hemorragia. Caso a paciente se esqueça de tomar o comprimido, o mesmo deve ser administrado o quanto antes dentro de um período de 12 horas. Após o período de 12 horas o comprimido deve ser descartado.

O esquecimento de uma dose pode aumentar a chance de hemorragia súbita e de escape.

A TH só deve ser iniciada para alívio dos sintomas da pós-menopausa que tem um efeito adverso sobre a qualidade de vida e deve ser continuada apenas pelo tempo em que o benefício no alívio dos sintomas da menopausa superar os riscos associados com o uso de TH.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A superdose pode manifestar-se por náusea e vômito. O tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O metabolismo de estrogênios e progestogênios pode estar aumentado pelo uso concomitante de substâncias conhecidas por induzir enzimas metabolizadoras de drogas, especialmente as enzimas do citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, apresentam, em contrapartida, propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormônios esteroides.

Preparações vegetais, contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestogênios.

Clinicamente, um aumento no metabolismo de estrogênios e progestogênios pode levar a uma diminuição do efeito e a mudanças no perfil hemorrágico do útero.

Medicamentos que inibem a atividade das enzimas microssomais hepáticas metabolizantes de drogas, por exemplo, cetoconazol, podem aumentar os níveis circulantes das substâncias ativas do Acetato de Noretisterona + Estradiol.

A administração concomitante de ciclosporina e Acetato de Noretisterona + Estradiol pode causar elevação dos níveis sanguíneos de creatinina, ciclosporina e transaminases, devido à redução do metabolismo da ciclosporina no fígado.

Resultados de Eficácia

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Evidências provenientes do estudo Women's Health Initiative (WHI) e estudos de meta-análise mostram que o uso corrente da TH isoladamente ou em combinação com um progestogênio, em mulheres predominantemente sadias, reduz o risco de fratura do quadril, vértebras e outras fraturas osteoporóticas. A TH também pode evitar fraturas em mulheres, com baixa densidade óssea e/ou com osteoporose estabelecida, mas a evidência disto é limitada.

Os efeitos da associação 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona sobre a densidade mineral óssea foram avaliados em dois estudos clínicos de 2 (dois) anos de duração, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, em mulheres na pós-menopausa (n= 327, em um estudo, incluindo 47 (quarenta e sete) para 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona e 48 (quarenta e oito) para produto com dose combinada, contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona; e n= 135 no outro estudo, incluindo 46 (quarenta e seis) para Acetato de Noretisterona + Estradiol). Todas as mulheres receberam suplementação de cálcio variando de 500 a 1000 mg por dia. Acetato de Noretisterona + Estradiol impediu significativamente a perda óssea na coluna lombar, quadril total, rádio distal e corpo como um todo, em comparação às mulheres suplementadas com cálcio do grupo placebo. Em mulheres, na pós-menopausa precoce [1 (um) a 5 (cinco) anos desde a última menstruação], as variações percentuais do valor basal da densidade mineral óssea na coluna lombar, colo do fêmur e trocânter femoral, em pacientes que completaram 2 (dois) anos de tratamento com 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona, foram de 4,8 ± 0,6%, 1,6 ± 0,7% e 4,3 ± 0,7% (média ± erro padrão da média), respectivamente, enquanto que, com a dose combinada mais elevada, contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona, foram de 5,4 ± 0,7%, 2,9 ± 0,8% e de 5,0 ± 0,9%, respectivamente.

A porcentagem de mulheres que mantiveram ou ganharam densidade mineral óssea durante o tratamento com 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona e produto com dose combinada, contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona, foi de 87% e 91%, respectivamente, após 2 (dois) anos de tratamento. Em um estudo realizado em mulheres na pós-menopausa com uma idade média de 58 (cinquenta e oito) anos, o tratamento com 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona por 2 (dois) anos aumentou a densidade mineral óssea da coluna lombar em 5,9 ± 0,9%, do quadril total em 4,2 ± 1,0%, do rádio distal em 2,1±0,6%, e do corpo como um todo em 3,7 ± 0,6%.

Referências:

Beral V; Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study: Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial: JAMA 2002 Jul 17;288(3):321-33.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: combinação fixa progestogênio e estrogênio, código ATC G03F A01.

Estradiol

A substância ativa, 17ß-estradiol sintético, é química e biologicamente idêntica ao estradiol endógeno humano. O estradiol repõe a perda da produção de estrogênio, que ocorre nas mulheres na menopausa, e alivia os seus sintomas.

Os estrogênios previnem a perda óssea que ocorre após a menopausa ou ovariectomia.

Acetato de noretisterona

Progestogênio sintético com ações semelhantes as da progesterona, um hormônio sexual feminino natural. Como os estrogênios promovem o crescimento do endométrio, a utilização destes sem oposição aumenta o risco de hiperplasia e neoplasia maligna do endométrio. A adição de um progestogênio reduz consideravelmente o risco de hiperplasia endometrial induzido por estrogênio, em mulheres não histerectomizadas.

Em estudos clínicos com estradiol + acetato de noretisterona, a adição do componente de acetato de noretisterona aumentou o efeito vasomotor, aliviando os sintomas de 17β-estradiol.

O alívio dos sintomas da menopausa é alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

Acetato de Noretisterona + Estradiol é uma terapia hormonal (TH) combinada contínua, administrada com o objetivo de evitar a hemorragia regular associada com a TH cíclica ou sequencial. A amenorreia (ausência de sangramento e escape) foi observada em 90% das mulheres durante 9 (nove) -12 (doze) meses de tratamento. Sangramento e/ou escape ocorreram em 27% das mulheres, durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento e em 10% das mulheres, durante 10 (dez) -12 (doze) meses de tratamento.

A deficiência de estrogênio na menopausa está associada a um aumento da metabolização óssea e declínio da massa óssea. O efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente.

A proteção parece ser eficaz desde que o tratamento seja contínuo. Após a interrupção da TH, a massa óssea é perdida a uma taxa similar àquela das mulheres não tratadas.

O alívio dos sintomas da menopausa é atingido após 3 (três) ou 4 (quatro) semanas de tratamento com Acetato de Noretisterona + Estradiol. Entretanto, um tempo maior, como alguns meses, pode ser necessário para o corpo se beneficiar completamente com o tratamento.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral do 17ß-estradiol na forma micronizada, ocorre rápida absorção no trato gastrintestinal. O 17ß-estradiol sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico de concentração plasmática de aproximadamente 35 pg/mL (intervalo de 21-52 pg/mL) dentro de 5 (cinco) - 8 (oito) horas.

A meia-vida do 17ß-estradiol é de aproximadamente 12 (doze) - 14 (quatorze) horas. O 17ß-estradiol circula ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto aproximadamente 1-2% permanece livre. O metabolismo do 17ß-estradiol ocorre principalmente no fígado e no intestino, mas também em órgãos-alvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo estrona, catecolestrogênios e vários sulfatos de estrogênio e glicuronídeos. Os estrogênios são excretados na bile, na qual são hidrolisados e reabsorvidos (circulação entero-hepática), e principalmente eliminados na urina, na forma biologicamente inativa.

Após a administração oral, o acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona (NET). A noretisterona sofre metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico de concentração plasmática de aproximadamente 3,9 ng/mL (intervalo de 1,4-6,8 ng/mL) dentro de 0,5 - 1,5 hora. A meia-vida final da NET é de cerca de 8 (oito) -11 (onze) horas. A noretisterona liga-se à SHBG (36%) e à albumina (61%). Os metabólitos mais importantes são isômeros da 5α-diidro-NET e da tetraidro-NET, os quais são excretados principalmente na urina como sulfato ou glicuronídeos conjugados.

A propriedade farmacocinética em idosos não foi estudada.

Resultados pré-clínicos

A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Por causa de diferenças marcantes entre espécies animais e entre animais e seres humanos, resultados pré-clínicos possuem um valor preditivo limitado na aplicação de estrógenos em humanos.

Em experiências com animais, estradiol ou valerato de estradiol apresentam um efeito embrioletal em doses relativamente baixas; má formação do trato urogenital e feminização de fetos masculinos foram observadas.

Noretisterona, como outros progestogenos, causou virilização de fetos femininos de ratos e macacos.

Depois de doses altas de noretisterona, efeito embrioletal foi observado.

Dados pré-clinicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico não revelaram nenhum risco particular para humanos além daqueles discutidos em outras seções.

Incompatibilidades

Não se aplica.

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Desequilíbrio Hormonal, Fraturas, Menopausa, Osteoporose, Pós-Menopausa, Reposição Hormonal