Bula do Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol

Para o tratamento de distúrbios andrógeno-dependentes na mulher, tais como a acne, principalmente nas formas pronunciadas e naquelas acompanhadas de seborreia, inflamações ou formações de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística); casos leves de hirsutismo; síndrome de ovários policísticos (SOP).

Para o tratamento da acne, Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol deve ser usado quando terapia tópica ou tratamentos com antibióticos sistêmicos não forem considerados adequados.

Embora o medicamento Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol também funcione como um contraceptivo oral, ele não deve ser utilizado exclusivamente em mulheres para contracepção, mas sim reservado apenas para mulheres que necessitam de tratamento para as condições andrógenodependentes descritas.

Recomenda-se ainda, que o tratamento seja retirado de 3 a 4 ciclos após a condição indicada ter sido resolvida e que o Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol não seja continuado unicamente para fornecer contracepção oral.

Medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das seguintes condições listadas abaixo:

• Presença ou histórico de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio) ou de acidente vascular cerebral;
• Presença ou histórico de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);
• Um alto risco de trombose arterial ou venosa;
• Histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
• Diabetes mellitus com comprometimento vascular;
• Hepatopatia grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
• Uso de medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Diagnóstico ou suspeita de neoplasias malignas influenciadas por esteroides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Uso concomitante com contraceptivo hormonal;
• Suspeita ou diagnóstico de gravidez;
• Lactação;
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

O produto não está indicado para pacientes do sexo masculino.

Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol deve ser tomado regularmente, a fim de alcançar a eficácia terapêutica e o efeito contraceptivo. O uso de contracepção hormonal deve ser descontinuado antes do uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol. O regime posológico de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol é similar ao da maioria dos contraceptivos orais combinados. Portanto, as mesmas regras de administração devem ser seguidas. Contraceptivos orais combinados, quando usados corretamente, índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano.

A ingestão irregular pode levar a sangramentos intermenstruais, além de reduzir a eficácia terapêutica e o efeito contraceptivo de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol.

Como tomar as drágeas

As drágeas devem ser ingeridas na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente no mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 7 dias sem a ingestão de drágeas, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (em 2-3 dias após a ingestão da última drágea). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

Início do uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol

Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior

No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

Mudando de outro contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado/COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol

A paciente deve começar o uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo (último comprimido contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio) do contraceptivo usado anteriormente. Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol

A paciente poderá iniciar o uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção, mas em todos esses casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias da ingestão de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol.

Após abortamento de primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre

Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar o uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Drágeas esquecidas

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente a drágea esquecida e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão das drágeas nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua das drágeas para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamohipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

Esquecimento na 1ª semana

A usuária deve ingerir imediatamente a última drágea esquecida, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de duas drágeas. As drágeas restantes devem ser tomadas no horário habitual. Adicionalmente, deve-se adotar um método de barreira (por exemplo, preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais drágeas forem esquecidas e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de drágeas (pausa), maior será o risco de gravidez.

Esquecimento na 2ª semana

A usuária deve ingerir imediatamente a última drágea esquecida, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de duas drágeas e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes à primeira drágea esquecida, todas as drágeas tiverem sido tomadas conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que uma drágea tiver sido esquecida, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais (por exemplo, uso de preservativo) por 7 dias.

Esquecimento na 3ª semana

O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de drágeas (pausa). No entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão das drágeas. Se nos 7 dias anteriores à primeira drágea esquecida a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais (por exemplo, uso de preservativo) durante os 7 dias seguintes.

• Tomar a última drágea esquecida imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de duas drágeas e continuar tomando as drágeas seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de ingestão das drágeas;
• Suspender a ingestão das drágeas da cartela atual, fazer um intervalo de até 7 dias sem ingestão de drágeas (incluindo os dias em que se esqueceu de tomá-las) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de drágea (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrerem vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de uma drágea, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Drágeas esquecidas”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar a(s) drágea(s) adicional(is) de outra cartela.

Duração do tratamento

O tempo para início da eficácia é de pelo menos 3 meses para acne, e os efeitos são mais pronunciados com maior duração do tratamento (no máximo após 12 meses de tratamento).

O tempo para início da eficácia para o tratamento do hirsutismo é mais longo quando comparado ao da acne (6-12 meses). A necessidade da continuação do tratamento deve ser avaliada periodicamente pelo médico.

O tempo para início da eficácia para síndrome dos ovários policísticos também é mais longo e depende da gravidade dos sintomas. O tratamento deve ser realizado por vários meses e a necessidade da continuação do tratamento deve ser avaliada pelo médico.

Caso o uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol seja reiniciado (após 4 semanas ou mais de intervalo sem pílula) deve-se considerar risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV).

Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol não deve ser utilizado exclusivamente como contraceptivo.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricas

Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol é indicado apenas para uso após a menarca.

Pacientes idosas

Não aplicável. Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol não é indicado para uso após a menopausa.

Pacientes com insuficiência hepática

Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol é contraindicado em mulheres com hepatopatia grave enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal.

Pacientes com insuficiência renal

Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Efeitos de outros medicamentos em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol

Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e causar sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento.

Geralmente, a indução enzimática máxima é observada dentro de poucas semanas.

Após a interrupção da administração do medicamento a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente durante o período de administração concomitante da substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se o período de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol, a cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

Substâncias que aumentam a depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (eficácia de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol diminuída por indução enzimática), por exemplo:

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente, também com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol, por exemplo:

Quando coadministrados com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol, muitos inibidores de protease do HIV/HCV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que reduzem a depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (inibidores enzimáticos)

Inibidores fortes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou de progestógeno, ou de ambos. Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe demostraram aumentar as concentrações plasmáticas de etinilestradiol em 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando tomados concomitantemente com contraceptivos hormonais combinados contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno em outros medicamentos:

Medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, como a contida em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol, podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos.

Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 assim como um inibidor baseado no mecanismo da CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento, das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto as concentrações plasmáticas de substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo melatonina e tizanidina).

Interações farmacodinâmicas

A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos contendo antivirais de ação direta, como ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações desses, tem demonstrado estar associada com aumento dos níveis de ALT em mais de 20 vezes o limite superior normal em usuárias sadias e usuárias infectadas pelo vírus da hepatite C.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais

Os medicamentos como Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol podem influenciar o resultado de alguns exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tireóide, funções renais e adrenais, níveis plasmáticos de (transporte) proteínas, ex. corticoesteróides ligados a globulina e frações de lipídio/lipoproteína, parâmetros do metabolismo de carboidrato e parâmetros de coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro dos parâmetros laboratoriais normais.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Resultados de Eficácia

Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (2 mg de acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol) incluíram resultados de 1462 mulheres com sintomas de androgenização (como acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos de tratamento. Casos de acne facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou mais com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol após 3 meses de tratamento. Ocorreu uma melhora continua durante o período de tratamento, resultando em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas, na maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia demonstrou uma taxa de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de 68%. Durante o ciclo 36, todos os casos de acne facial foram completamente curados.

Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das costas e do tórax. Novamente, 35% a 55% dos pacientes apresentaram melhora ou cura dos sinais e sintomas após 3 meses de tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol. A melhoria das condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a 100% dos pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.

Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram melhora ao longo dos 3 estudos clínicos. No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi notada em 61% a 87% das mulheres que usaram Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol. Uma melhora significativa no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de melhoria foi observada consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de estabilização. Após 36 ciclos de tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol, o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram em 60%, 95% e 82% dos pacientes, respectivamente.

Uma dose diária de 1 mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição da ovulação. A supressão ovariana com 2 mg de acetato de ciproterona combinado com 0,035 mg de etinilestradiol (Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol) foi demostrada em dois estudos clínicos. Um grande estudo internacional de fase 3 com uso estendido de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol até 36 meses em 1.165 pacientes com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos) revelou um índice de Pearl de 0,1. O índice de Pearl de um grande estudo clínico observacional foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A unidade pilossebácea, constituída pela glândula sebácea e pelo folículo piloso, é um componente da pele sensível à ação de andrógenos. Acne, seborreia e hirsutismo são condições clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas pelo aumento da sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno no plasma. Ambas as substâncias contidas em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol influenciam, beneficamente, o estado hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um antagonista competitivo do receptor de andrógeno, apresenta efeito inibitório nas células alvo e produz diminuição da concentração de andrógeno no sangue através de um efeito antigonadotrópico. Este efeito antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o aumento e a síntese de globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma. Desse modo, reduz o andrógeno livre biologicamente presente na circulação sanguínea.

Um estudo de segurança pós aprovação (PASS) demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (menor que 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto. O tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução das erupções da acne preexistente. A oleosidade excessiva da pele geralmente desaparece mais cedo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo e, em particular, nos casos de leve aumento de pelos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após vários meses de tratamento.

O efeito contraceptivo de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestógeno apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Farmacocinética

Acetato de Ciproterona

Absorção

O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido.

Os níveis séricos máximos de 15 ng/mL são alcançados em cerca de 1,6 h após administração de dose única. A biodisponibilidade é de cerca de 88%.

Distribuição

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437 L.

Metabolismo

O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito principal no plasma foi identificado como 15-beta-OH-CPA, o qual é formado via enzima CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6 mL/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3 dias. O acetato de ciproterona é parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca de 1,8 dias.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes, atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis séricos máximos de cerca de 71 pg/mL são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%.

Distribuição

O etinilestradiol liga-se alta e inespecíficamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 mL/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).

Condições no estado de equilíbrio

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 60% quando comparados com dose única.

Dados de segurança pré-clínica

Etinilestradiol

O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância préclínica, que forneçam informações adicionais de segurança, além daquelas mencionadas em outros itens desta bula.

Acetato de Ciproterona

Toxicidade sistêmica

Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.

Embriotoxicidade/teratogenicidade

Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas, não mostraram sinais indicativos de efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é dependente de hormônios, promoveu sinais de feminilização em fetos masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de ciproterona no útero, não mostrou quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a gravidez é uma contraindicação ao uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos, quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento da atividade reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer sinal indicativo de potencial tumorigênico específico.

Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônio.

Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol em humanos, se utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose recomendada.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Diane^® 35.