Bula do Abevmy

Câncer colorretal metastático (CCRm)

Abevmy^®, em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente Abevmy^®, em combinação com quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

Abevmy^®, em combinação com erlotinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, avançado, metastático ou recorrente com mutações ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM)

Abevmy^®, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente.

Abevmy^®, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático para os quais o tratamento com outras opções de quimioterapia, incluindo taxanos e antraciclinas, não seja considerado apropriado. Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são elegíveis ao tratamento com Abevmy^® em combinação com capecitabina.

Câncer de células renais metastático e/ ou avançado (mRCC)

Abevmy^®, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de células renais avançado e/ ou metastático.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário

Abevmy^®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III B, III C e IV).

Abevmy^®, em combinação com carboplatina e gencitabina, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário com primeira recorrência e sensível à platina, sem terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Abevmy^®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial primário de ovário, tuba uterina e peritônio, recorrente e sensível à platina.

Abevmy^®, em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia e que não receberam terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Câncer de colo do útero

Abevmy^®, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não podem receber terapia com platina, é indicado para o tratamento de câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático.

Abevmy^® é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de suas metástases é inibido.

O medicamento começa a agir logo após sua administração.

Não utilize Abevmy^® se for alérgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

No período pós-comercialização, foram observados casos de anormalidades em fetos de mulheres tratadas com bevacizumabe bevacizumabe (Avastin^®) isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos.

Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu médico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de Abevmy^®.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentação.

Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é muito provável que isso ocorra. Por isso, se você estiver amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de Abevmy^®.

Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da saúde, de maneira asséptica (livre de microrganismos), misturado com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as informações necessárias.

Câncer colorretal metastático (CCRm)

Tratamento de primeira linha

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatina, a dose recomendada de Abevmy^® é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de Abevmy^® é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de bevazicumabe

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de Abevmy^® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia de bevazicumabe

Quando administrado em combinação com fluoropirimidina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada de Abevmy^® é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com Abevmy^® em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de Abevmy^® deve ser diferente daquela utilizada para o tratamento de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células avançado, metastático ou recorrente

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células em combinação com quimioterapia à base de platina

Abevmy^® é administrado em associação com quimioterapia à base de platina, em até seis ciclos de tratamento, seguidos de Abevmy^® em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de Abevmy^® quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de Abevmy^®, quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Abevmy^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe

A dose recomendada de Abevmy^®, quando usado em associação com erlotinibe, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento de Abevmy^® em associação com erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.

Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de pacientes e posologia.

Câncer de mama metastático (CMM)

A dose recomendada de Abevmy^® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Abevmy^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)

A dose recomendada de Abevmy^® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Abevmy^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário

A dose recomendada de Abevmy^® administrada por infusão intravenosa é a seguinte:

Tratamento em primeira linha

15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de Abevmy^® em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.

Tratamento da doença recorrente platino sensível

15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e paclitaxel por 6 ciclos e até 8 ciclos seguido pelo uso continuado de Abevmy^®, em monoterapia, até a progressão da doença.

Alternativamente, 15 mg/kg a cada 3 semanas quando administrado em combinação com carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos), seguidos do uso contínuo de Abevmy^® como agente único até a progressão da doença.

Tratamento da doença recorrente platino resistente

10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero

Abevmy^® é administrado em associação a um dos seguintes regimes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.

A dose recomendada de Abevmy^® é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Abevmy^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais

• Uso pediátrico: vide item “Quais cuidados devo ter ao usar o Abevmy?”.
• Insuficiência renal ou hepática: vide item “Quais cuidados devo ter ao usar o Abevmy?”.
• Uso geriátrico: não há recomendações especiais de doses para idosos com idade acima de 65 anos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Abevmy^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Perfurações gastrintestinais e fístula

Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal e da vesícula biliar, quando tratados com bevacizumabe. Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula (comunicação anormal entre duas regiões do corpo) entre a vagina e qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tratados com bevacizumabe.

Radiação prévia é um fator de risco para perfuração gastrintestinal e para fístula gastrintestinal- vaginal nos pacientes tratados com bevacizumabe para câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático e todos os pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de radiação prévia.

Fístula não gastrintestinal

Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula, quando tratados com bevacizumabe.

Hemorragia

Pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. O bevacizumabe deve ser suspenso em pacientes que apresentarem sangramento durante o tratamento com bevacizumabe e, de acordo com o critério médico será definida sua reintrodução. Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise (tosse com sangue), sangramento gastrointestinal, hemorragia do sistema nervoso central, epistaxe (sangramento nasal) e sangramento vaginal ocorrem até 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo bevacizumabe, em comparação à pacientes recebendo apenas quimioterapia.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com bevacizumabe. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliado durante o tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação aos sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com bevacizumabe deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.

Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de bevacizumabe em pacientes com tendência congênita a hemorragias, alteração adquirida da coagulação ou recebendo dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formação de coágulo dentro de vaso sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do corpo) antes do início do tratamento com bevacizumabe, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com bevacizumabe não pareceram apresentar incidência aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de varfarina e bevacizumabe concomitantemente.

Infecções oculares graves após uso intravítreo (intraocular) não aprovado

Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados após uso intraocular não aprovado de bevacizumabe, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.

Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectoração com sangue)

Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com bevacizumabe podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.

Hipertensão (pressão alta)

Hipertensão preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe. Não existem informações sobre o efeito de bevacizumabe em pacientes com hipertensão não controlada no início do tratamento com bevacizumbe. O monitoramento da pressão arterial é recomendável durante o tratamento com bevacizumabe.

Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do paciente afetado. O bevacizumabe deve ser permanentemente interrompido, se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (alterações neurológicas por causa de pressão alta).

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)

 Houve raros relatos de pacientes tratados com bevacizumabe que desenvolveram sinais e sintomas compatíveis com os da Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de cabeça, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro, com ou sem hipertensão associada.

Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de artéria, que pode migrar para outras regiões do corpo)

Pacientes que recebem bevacizumabe mais quimioterapia com histórico de tromboembolismo arterial, diabetes ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo arterial durante o tratamento com bevacizumabe.

Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de veia, que pode migrar para outras regiões do corpo)

Pacientes sob tratamento com bevacizumabe podem estar sob risco de desenvolver tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos do pulmão por coágulos de sangue).

Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não consegue bombear sangue suficiente para as necessidades do organismo)

Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda à insuficiência cardíaca congestiva sintomática, exigindo tratamento ou hospitalização.

Deve-se ter cautela ao tratar, com bevacizumabe, pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que apresentam obstrução ou outras alterações de artérias do coração ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) preexistente.

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração ou terapia concomitante cardiotóxica.

Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tratamento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não foi observado aumento da incidência de todos os graus de ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em tratamento somente com antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em comparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros estudos de câncer de mama metastático que não receberam tratamento com antraciclinas concomitantemente.

Neutropenia

Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de neutrófilos, que são glóbulos brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem febre, e casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo alguns óbitos) em pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea) associados a bevacizumabe que entre os tratados com quimioterapia sem adição de bevacizumabe.

Cicatrização

O bevacizumabe pode alterar o processo de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na cicatrização com consequências fatais.

Você não deve iniciar o tratamento com bevacizumabe, caso tenha se submetido, nos últimos 28 dias, à cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente cicatrizada.

Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infecção rara nas camadas profundas da pele) em pacientes tratados com bevacizumabe. Ela é geralmente secundária a complicações no processo de cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.

Proteinúria (proteínas na urina)

Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia. Em caso de síndrome nefrótica, o tratamento com bevacizumabe deve ser permanentemente descontinuado.

Reações de hipersensibilidade (reação intensa e inadequada do sistema imunológico), anafilática e relacionada à infusão

Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão, de hipersensibilidade e anafilático (incluindo choques anafiláticos). É recomendada observação cuidadosa do paciente durante e após a administração de bevacizumabe. Caso alguma reação anafilática ocorra, a infusão deve ser interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem ser aplicadas.

Se uma reação relacionada a infusão ocorrer, o tratamento deve ser interrompido temporariamente até a resolução dos sintomas. A descontinuação permanente deve acontecer em casos de reação severa (grau ≥ 3) relacionaa a infusão. A pré medicação sistêmica não se aplica.

Insuficiência ovariana / fertilidade

Bevacizumabe pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe, estratégias de preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu médico se você tiver potencial de engravidar.

Contracepção

Em mulheres com potencial para engravidar, devem ser utilizadas medidas contracetivas adequadas durante o tratamento com bevacizumabe. Com base nas considerações farmacocinéticas, devem ser utilizadas medidas contraceptivas durante, pelo menos, 6 meses após a última dose de bevacizumabe.

Uso geriátrico

A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tratamento com bevacizumabe.

Uso pediátrico

A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacientes pediátricos e adolescentes com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Abevmy^® não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios publicados, foram observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros locais além da mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos à Abevmy^®.

Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos rins

A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou rins não foram estudadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com bevacizumabe resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com Avastin^®, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado neste item.

Os eventos adversos mais graves foram:

• Perfurações gastrintestinais;
• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células;
• Tromboembolismo arterial.

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com bevacizumabe (Avastin^®) são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin^®) foram hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor abdominal.

A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin^®), em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, o bevacizumabe (Avastin^®) pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema, geralmente na palma das mãos e planta dos pés, com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia sensorial periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo com paclitaxel e paroníquia (infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulação).
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.
• Distúrbios vasculares: hipertensão.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjoo), vômito e dor abdominal.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e fadiga.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus), celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele) e infecção.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) e linfopenia (diminuição do número de linfócitos).
• Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidratação e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, anafiláticas, relacionadas à infusão.
• Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio), sonolência e cefaleia (dor de cabeça).
• Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).
• Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de oxigênio) e epistaxe.
• Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado), fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o reto e a vagina), distúrbios gastrintestinais, estomatite (inflamação da mucosa da boca) e proctalgia (dor retal).
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.
• Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações) e lombalgia (dor nas costas).
• Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecção do trato urinário.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia (sonolência) e inflamação mucosa.
• Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: dor pélvica (dor na região da pelve).

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
• Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na articulação de palavras).
• Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.
• Distúrbios vasculares: hipertensão.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia, epistaxe, rinite e tosse.
• Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia.
• Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e manchas da pele.
• Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).
• Distúrbios urinários e renais: proteinúria.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, astenia, dor e inflamação do revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.
• Exames complementares de diagnóstico: perda de peso.
• Infecções: paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).

Perfuração gastrintestinal e fístula

Bevacizumabe vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®).

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia.

A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou colite (inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e bevacizumabe (Avastin^®) não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga, e a superfície externa).

Fístulas não gastrintestinal

O bevacizumabe (Avastin^®) foi associado a casos graves de fístula, incluindo eventos que resultaram em óbito.

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin^®), fístulas gastrintestinais foram relatadas com incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer de ovário, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®) e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístula vaginal não gastrintestinal, vesical ou do trato genital feminino.

Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões e nos canais biliares) foram observados em várias indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com bevacizumabe (Avastin^®), a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia

Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin^®) foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mínima, como epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor

Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com bevacizumabe (Avastin^®), antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor e cavitação (formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com bevacizumabe (Avastin^®) e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.

Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos. Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.

Em todos os estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin^®), foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®). Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com bevacizumabe (Avastin^®).

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensão

Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência total de hipertensão variando até 42,1% nos grupos com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com até 14% nos grupos de controle. A incidência total de hipertensão em pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin^®) variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com bevacizumabe (Avastin^®) ou hospitalização.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a bevacizumabe (Avastin^®) não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível

Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.

Tromboembolismo

Tromboembolismo arterial

A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro) e outros eventos tromboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin^®) em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto em até 1,4% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.

Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia.

Tromboembolismo venoso

Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem bevacizumabe (Avastin^®) associado à quimioterapia, em comparação com quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin^®), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva reportada em pacientes tratadas com bevacizumabe (Avastin^®) em combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle.

Em estudos clínicos, para pacientes que receberam antraciclinas concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático. As incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + Avastin^® (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin^®), pacientes com ICC preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m², esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona (RCHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.

Cicatrização de feridas

Como bevacizumabe (Avastin^®) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe (Avastin^®) foram excluídos da participação nos estudos clínicos.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin^®). Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com bevacizumabe (Avastin^®) na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de bevacizumabe (Avastin^®), alguns dos quais apresentaram consequências fatais.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.

Proteinúria

Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin^®). A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com bevacizumabe (Avastin^®). Existem evidências sugerindo que proteinúria pode estar relacionada à dose de bevacizumabe (Avastin^®). Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin^®).

Reações de hipersensibilidade e à infusão

Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®) em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin^®), é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).

Insuficiência ovariana / Fertilidade

A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como ausência de menstruação permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com bevacizumabe (Avastin^®). Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus. Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas alopecia (queda de cabelo), inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinúria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático, não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionados a bevacizumabe (Avastin^®), incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com bevacizumabe (Avastin^®).

Alterações laboratoriais

Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao tratamento com bevacizumabe (Avastin^®).

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®), em comparação com aqueles nos grupos de controle: hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar no sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (redução do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue), número reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como está a coagulação). Estudos clínicos têm demonstrado que elevações transitórias na creatinina do soro sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinúria (proteínas na urina), estão associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin^®). A elevação observada na creatinina do soro não foi associada à maior incidência de sintomas de insuficiência dos rins nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin^®).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-comercialização de bevazicumabe (Tabela 1) com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e a estimativa de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco baseia-se na seguinte convenção:

• Muito frequentes (≥1 / 10);
• Comum (≥1 / 100 a <1/10);
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100);
• Raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000);
• Muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 1: Reações adversas de acordo com a experiência pós-comercialização

Reação adversa	Frequência
Infecções e infestações
Fasciite necrosante (infecção do tecido subcutâneo)1,2	Raro
Distúrbios do sistema imunológico
Hipersensibilidade3	Comum
Reações à infusão3	Comum
Choque anafilático2	Raro
Distúrbios do sistema nervoso
Encefalopatia hipertensiva (aumento da pressão intracraniana)2,4	Muito raro
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (alteração cerebral com dor de cabeça)2	Raro
Distúrbios vasculares
Microangiopatia trombótica (alteração dos vasos sanguíneos) renal, manifestada clinicamente como proteinúria2,4	Desconhecido
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Perfuração do septo nasal	Desconhecido
Hipertensão pulmonar	Desconhecido
Disfonia (alteração da voz)	Comum
Distúrbios gastrintestinais
Úlcera gastrointestinal	Desconhecido
Distúrbios hepatobiliares
Perfuração da vesícula biliar	Desconhecido
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) da mandíbula5	Desconhecido
Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) em regiões diferentes da mandíbula6,7	Desconhecido
Distúrbios congênitos, familiares e genéticos
Anormalidades fetais8	Desconhecido

¹ Geralmente secundária a complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula.
² Ver item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
³ A seguir, são possíveis co-manifestações: dispneia / dificuldade respiratória, rubor / vermelhidão / erupção cutânea, hipotensão ou hipertensão, dessaturação de oxigênio, dor torácica, rigidez e náusea / vômito.
⁴ Ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”.
⁵ Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com Avastin^®, principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos.
⁶ Casos observados em pacientes pediátricos tratados com Avastin^®.
⁷ A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa foi identificada através da vigilância pós-comercialização e, por conseguinte, foi adicionada ao item de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação estavam disponíveis nos dados publicados.
⁸ Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.

Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas da experiência póscomercialização

Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado)

Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; alguns casos levando à cegueira permanente; um caso relatou extensão extra-ocular da infecção resultando em meningoencefalite); Inflamação intraocular (alguns casos levando à cegueira permanente; incluindo um tipo de inflamação ocular grave que leva à cegueira após a combinação de um produto de quimioterapia anticâncer para administração intravenosa), como endoftalmite estéril, uveíte e vitritis; Descolamento da retina (frequência desconhecida); Rasgo epitelial do pigmento da retina (frequência desconhecida); Pressão intraocular aumentada (frequência desconhecida); Hemorragia intraocular tal como hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequência desconhecida); Hemorragia conjuntival (frequência desconhecida).

A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin^®) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco aumentado de inflamação intraocular para bevacizumabe (Avastin^®) assim como um risco aumentado para cirurgia de catarata.

Apó a utilização de métodos variáveis e não validados de preparo, armazenamento e manuseio de bevacizumabe (Avastin^®), levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando á cegueira.

Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intraocular não aprovado)

Um estudo observacional que comparou o uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin^®) ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe (Avastin^®) assim como aumento do risco de mortalidade global. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo clínico controlado, randomizado, comparando o uso não aprovado de bevacizumabe (Avastin^®) em pacientes com degeneração macular exudativa com tratamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe (Avastin^®), maioria dos quais resultou em hospitalização.

Estudos de segurança realizados com Abevmy^®

A segurança e a toxicidade de Abevmy^® foram estudadas nos 3 estudos de desenvolvimento da medicação. Os estudos de comparabilidade entre Abevmy^® e o medicamento comparador (Avastin^®) foram MYL1402O-1002, MYL-1402O-3001 e BM100-CC-03-I-01. Com base no perfil de segurança conhecido do bevacizumabe, os eventos adversos de interesse foram pesquisados em relação a várias consultas padronizadas MedDRA (SMQs) e foram analisadas para caracterizar e comparar completamente o perfil de segurança dos biossimilares propostos (MYL-1402O) e Avastin^®.

As reações adversas de interesse observadas no estudo multicêntrico (MYL-1402O-3001) , por SMQ e PTs, relatadas em ≥ 2 pacientes por PT, de acordo com as análises da Semana 42 são fornecidas na Tabela 03. A reações de grau ≥3 de interesse do SMQ, na população de segurança na Semana 42 foram resumidas na Tabela 04.

Tabela 03- Reações Adversas de Interesse (≥ 2 Pacientes por PT em ambos braços por SMQ e PTs - Segurança (Incluido Período 1 and Período 2 pela Semana 42)

Pergunta Médica Padrão (SMQ) Termo de Preferência	MYL-1402O (N=335) n (%)	Avastin (N=329) n (%)	Total (N=664) n (%)
Número de Pacientes com pelo menos 1 evento	71 (21.2)	81 (24.6)	152 (22.9)
Termos de hemorragia (excluindo termos laboratoriais) (SMQ)	17 (5.1)	33 (10.0)	50 (7.5)
Epistaxe	6 (1.8)	17 (5.2)	23 (3.5)
Hemoptose	4 (1.2)	7 (2.1)	11 (1.7)
Hemorragia Pulmonar	4 (1.2)	3 (0.9)	7 (1.1)
Hematúria	0	3 (0.9)	3 (0.5)
Hipertensão (SMQ)	22 (6.6)	17 (5.2)	39 (5.9)
Hipertensão	19 (5.7)	17 (5.2)	36 (5.4)
Hipertensão Essencial	2 (0.6)	0	2 (0.3)
Crise Hipertensiva	2 (0.6)	0	2 (0.3)
Proteinuria (SMQ)	11 (3.3)	17 (5.2)	28 (4.2)
Proteinuria	11 (3.3)	17 (5.2)	28 (4.2)
Eventos Embólicos e Trombóticos Venosos (SMQ)	8 (2.4)	11 (3.3)	19 (2.9)
Embolismo Pulmonar	5 (1.5)	6 (1.8)	11 (1.7)
Trombose venosa profunda	3 (0.9)	3 (0.9)	6 (0.9)
Trombose venosa	0	2 (0.6)	2 (0.3)
Hipersensiblilidade (SMQ)	9 (2.7)	6 (1.8)	15 (2.3)
Dermatite Alérgica	5 (1.5)	2 (0.6)	7 (1.1)
Hipersensibilidade a Medicamentos	2 (0.6)	0	2 (0.3)
Osteonecrose (SMQ)	3 (0.9)	6 (1.8)	9 (1.4)
Dor óssea	3 (0.9)	5 (1.5)	8 (1.2)
Falência Cardíaca (SMQ)	5 (1.5)	2 (0.6)	7 (1.1)
Edema Periférico	3 (0.9)	1 (0.3)	4 (0.6)
Eventos embólicos e trombóticos, tipo de vaso Arterial e Venoso Não Especificado e Misto (SMQ)	6 (1.8)	1 (0.3)	7 (1.1)
Acidente vascular cerebral	2 (0.6)	1 (0.3)	3 (0.5)
Perfuração Gastrintestinal (SMQ)	2 (0.6)	2 (0.6)	4 (0.6)
Peritonite	0	2 (0.6)	2 (0.3)

Em cada nível de resumo do paciente, um paciente é contado uma vez se o paciente relatou um ou mais eventos.

Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA, versão 22.0.

Fonte : Listing 16.2.7.1.1b, 16.2.7.1.2b; Table 14.3.1.9b of MYL-1402O-3001 42 Week CSR.

Tabela 04 - Reações Adversas Grau ≥3 Reações Adversas de Interesse por SMQ e PTs - Segurança (Incluindo Periodo 1 e Período 2 pela Semana 42)

Pergunta Médica Padrão (SMQ) Termo de Preferência	MYL-1402O (N=335) n (%)	Avastin (N=329) n (%)	Total (N=664) n (%)
Número de Pacientes com pelo menos 1 evento	27 (8.1)	28 (8.5)	55 (8.3)
Hipertensão (SMQ)	8 (2.4)	6 (1.8)	14 (2.1)
Hipertensão	5 (1.5)	6 (1.8)	11 (1.7)
Crise hipertensiva	2 (0.6)	0	2 (0.3)
Hipertensão Essencial	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Termos de hemorragia (excluindo termos laboratoriais) (SMQ)	6 (1.8)	7 (2.1)	13 (2.0)
Hemorragia Pulmonar	4 (1.2)	3 (0.9)	7 (1.1)
Hemoptose	1 (0.3)	1 (0.3)	2 (0.3)
Cistite Hemorrágica	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Duodenal Ulcer Haemorrhage	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Hemorragia da úlcera duodenal	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Hemorragia de úlcera péptica	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Eventos Embólicos e Trombóticos Venosos (SMQ)	1 (0.3)	8 (2.4)	12 (1.8)
Embolia pulmonar	1 (0.3)	6 (1.8)	10 (1.5)
Deep Vein Thrombosis	1 (0.3)	1 (0.3)	2 (0.3)
Trombose venosa profunda	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Eventos embólicos e trombóticos, tipo de vaso Arterial e Venoso Não Especificado e Misto (SMQ)	3 (0.9)	1 (0.3)	4 (0.6)
Acidente vascular cerebral	2 (0.6)	1 (0.3)	3 (0.5)
Hemiparesia	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Perfuração Gastrintestinal (SMQ)	2 (0.6)	2 (0.6)	4 (0.6)
Peritinite	0	2 (0.6)	2 (0.3)
Perfuração Gástrica	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Perfuração do Intestino Grosso	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Perfuração de úlcera péptica	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Abscesso retal	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Proteinuria (SMQ)	2 (0.6)	2 (0.6)	4 (0.6)
Proteinuria	2 (0.6)	2 (0.6)	4 (0.6)
Aumento da proporção de proteína na urina / creatinina	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Insuficiência Cardíaca (SMQ)	2 (0.6)	1 (0.3)	3 (0.5)
Insuficiência Cardíaca Aguda	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Cor Pulmonale Agudo	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Edema Pulmonar	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Hipersensibilidade (SMQ)	1 (0.3)	1 (0.3)	2 (0.3)
Reação Anafilática	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Hipersensibilidade	1 (0.3)	0	1 (0.2)
Osteonecrose (SMQ)	1 (0.3)	1 (0.3)	2 (0.3)
Dor óssea	1 (0.3)	1 (0.3)	2 (0.3)
Doença pulmonar intersticial (SMQ)	0	1 (0.3)	1 (0.2)
Síndrome respiratória aguda Grave	0	1 (0.3)	1 (0.2)

Em cada nível de resumo do paciente, um paciente é contado uma vez se o paciente relatou um ou mais eventos.

Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA, versão 22.0.

Fonte: Listing 16.2.7.1.1b, 16.2.7.1.2b; Table 14.3.1.11b of MYL-1402O-3001 42 Week CSR.

Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Avastin^®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas para cada condição de utilização e população de pacientes. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos comparativos indicam similaridade entre Abevmy^® e Avastin^®.

Referências Bibliográficas

1. StudyMYL-1402O-1002- a pivotal Phase 1 PK comparability, safety, immunogenicity study in healthy subjects.
2. Study MYL-1402O-3001- apivotal confirmatory efficacy, PopPK, safety and immunogenicity study in nsNSCLC patients.
3. StudyBM100-CC-03-I-01- a supportive PK, comparative efficacy, safety and immunogenicity study in mCRCpatients.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para diluição para infusão

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 100 mg (4 mL) ou 400 mg (16 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 4 mL de Abevmy^® 100 mg contém:

100 mg (25 mg/mL) de bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).

Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido fosfórico, nitrogênio e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de 16 mL de Abevmy^® 400 mg contém:

400 mg (25 mg/mL) de bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).

Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido fosfórico, nitrogênio e água para injetáveis.

É pouco provável que você receba dose excessiva de Abevmy^®. Se isso acontecer, os principais sintomas corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacientes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depuração de bevacizumabe em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a, erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de bevacizumabe. Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que bevacizumabe não altera de forma significativa a farmacocinética da alfainterferona 2a, erlonitibe (e seu metabólito ativo), do irinotecano (e seu metabólito), da capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.

Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe

Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.

Radioterapia

A segurança e a eficácia da administração concomitante da radioterapia e bevacizumabe não foram estabelecidas.

Até o momento, não há informações de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Antes de aberto, Abevmy^® deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2 a 8ºC, protegido da luz até o momento da utilização. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Não congelar. Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Abevmy^® em seu frasco-ampola original é um líquido estéril incolor ou de coloração levemente castanho-clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Abevmy^® é um medicamento biossimilar ao Avastin^®. Os estudos com Abevmy^® foram realizados para demonstrar que Abevmy^® é comparável a Avastin^® em relação a características físico-químicas, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que Abevmy^® e Avastin^® são similares.^1-3

MS: 1.8830.0094

Farm.Resp.:
Dra. Marcia Yoshie Hacimoto
CRF/RJ: 13.349

Fabricado por:
Biocon Biologics Limited
Plot Nos. 2, 3, 4 & 5 Phase-IV
Bommasandra-Jigani Link Road, Bommasandra Post
Bengaluru – 560 099
Índia

Importado por:
Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana - Campos dos Goytacazes - RJ - CEP: 28110-000
CNPJ: 11.643.096/0001-22

SAC:
0800-020 0817
sac@mylan.com

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.