Bula do Abelcet

Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) é indicado para o tratamento de candidíase invasiva grave e também como terapia de segunda linha para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas graves em pacientes que não responderam à anfotericina B convencional ou outros agentes antifúngicos sistêmicos, naqueles que apresentam comprometimento renal ou outras contraindicações à anfotericina B convencional ou em pacientes que desenvolveram nefrotoxicidade associada à anfotericina B. O tratamento com Abelcet^® é indicado como tratamento de segunda linha para aspergilose invasiva, meningite criptocócica e criptococose disseminada em pacientes com HIV, leishmaniose cutânea e visceral em pacientes com HIV, fusariose, coccidiomicose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, zigomicose e blastomicose.

Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) atua através da ligação aos esteroides da membrana celular de fungos suscetíveis, resultando em alteração da permeabilidade da membrana.

Considerando que as infecções fúngicas são muito difíceis de tratar, o tempo de tratamento com Abelcet^® varia de acordo com o tipo de infecção, sendo a média de 4 semanas. O efeito antifúngico do tratamento com Abelcet^® pode ser demonstrado nos primeiros dias de tratamento; porém, para garantir a eficácia do tratamento, este deve ser continuado por 2 semanas ou mais, de acordo com a necessidade do paciente e orientação médica.

Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida à anfotericina B ou a qualquer componente da formulação, a não ser que, na opinião do médico, o benefício do tratamento supere o risco de hipersensibilidade (alergia).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Ao iniciar o tratamento pela primeira vez, uma dose teste de Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) deve ser administrada imediatamente antes da primeira infusão.

O medicamento Abelcet^® é estéril, portanto, as técnicas de assepsia e antissepsia devem ser rigorosamente observadas durante todo o manuseio do produto, uma vez que a formulação de Abelcet^® não contém nenhum agente conservante microbiológico.

Preparação para Infusão

1. Agitar o frasco suavemente até que não haja evidência de qualquer sedimento amarelo no fundo.
2. Retirar a dose adequada de Abelcet^® do número necessário de frascos, em uma ou mais seringas estéreis usando uma agulha calibre 18.
3. Remover a agulha de cada seringa preenchida com Abelcet^® substituindo-a pela agulha-filtro de 5 µm fornecida com cada frasco do produto. Pode-se usar uma única agulha-filtro para filtrar o conteúdo de até quatro frascos de 100 mg.
4. Introduzir a agulha-filtro da seringa em uma bolsa de infusão IV contendo solução glicosada a 5% USP, e esvaziar o conteúdo da(s) seringa(s) na bolsa.
5. A concentração final da infusão deve ser de 1 mg/mL. Em pacientes pediátricos e naqueles com doença cardiovascular ou restrição hídrica o medicamento pode ser diluído em solução glicosada a 5% até uma concentração final máxima para infusão de 2 mg/mL.
6. Antes da infusão, homogeneizar a bolsa até que o conteúdo esteja completamente misturado. Caso o tempo de infusão exceda 2 horas, misturar o conteúdo da bolsa de infusão, homogeneizando-a a cada 2 horas.
7. Devido à alta viscosidade da solução glicosada a 5% e à indicação de uma velocidade máxima de infusão de 2,5 mg/kg/h, é recomendando o uso de uma bomba de infusão para maior controle sobre este parâmetro.

Não usar a mistura após a diluição com solução glicosada a 5% se houver qualquer evidência de substância estranha. Os frascos devem ser usados uma única vez. O material não aproveitado deve ser descartado. Deve-se observar rigorosamente a técnica asséptica durante todo o período de manipulação do Abelcet^®.

Cuidado: não diluir com soluções salinas. Não misturar com outros medicamentos ou eletrólitos, uma vez que a compatibilidade de Abelcet^® com esses produtos não foi estabelecida.

O acesso intravenoso existente deve ser lavado com solução glicosada a 5% antes da infusão de Abelcet^®, ou um acesso separado deve ser usado para a infusão.

Não usar um filtro de linha.

A suspensão diluída, pronta para o uso, é estável por até 48 horas de 2ºC à 8ºC e por um período adicional de 6 horas em temperatura ambiente.

Não há estudos de Abelcet^® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Atenção: não substitua a prescrição de Abelcet^® por outra formulação de anfotericina B, uma vez que as formulações de anfotericina B disponíveis no mercado apresentam doses e métodos de administração diferentes e, portanto, não são intercambiáveis.

Posologia do Abelcet

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A dose diária recomendada para adultos e crianças (incluindo neonatos prematuros) é de 1,0 a 5,0 mg/kg/dia, em uma única infusão a uma taxa de 2,5 mg/kg/h. Para infecções fúngicas do sistema nervoso central (SNC), o tempo de tratamento é de 2 a 6 semanas dependendo da resposta clínica. No caso de infecções sistêmicas graves a duração do tratamento deve ser de no mínimo 14 dias.

A dosagem de Abelcet^® deve ser ajustada de acordo com as necessidades específicas de cada paciente

• Micoses sistêmicas: A terapia usualmente é instituída a uma dose de 1,0 mg/kg/dia, podendo ser aumentada até 5,0 mg/kg/dia conforme a necessidade do paciente.
• Leishmaniose visceral: Poderá ser usada a dose de 3 mg/kg/dia por 5 a 10 dias.
• Infecção fúngica sistêmica em pacientes pediátricos: A dose recomendada é de 2,0 a 5,0 mg/kg/dia.
• Pacientes idosos: Pacientes idosos devem ser tratados comparando as doses recomendadas e o peso corporal.
• Pacientes diabéticos: Abelcet^® pode ser administrado em pacientes diabéticos em doses comparáveis às doses recomendadas considerando o peso corporal do paciente.
• Pacientes com insuficiência renal ou hepática: infecções fúngicas sistêmicas em pacientes com insuficiência renal ou hepática foram tratadas com Abelcet^® com dose comparável à dose recomendada considerando o peso corporal do paciente.
• Pacientes pediátricos (uso em crianças e adolescentes): infecções fúngicas sistêmicas foram tratadas com sucesso em pacientes pediátricos com idade entre 1 mês e 16 anos com doses comparáveis às doses recomendadas para adultos, considerando o peso corporal do paciente.

Não há dados suficientes disponíveis sobre eficácia e segurança em bebês com idade inferior a um mês.

Não há dados disponíveis sobre eficácia e segurança do uso de Abelcet^® em recém-nascidos prematuros sofrendo de infecções fúngicas devido a espécies de aspergillus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de esquecimento de dose, entrar em contato com o seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Foram relatados casos de anafilaxia (reação alérgica grave) com desoxicolato de anfotericina B e outros produtos que contêm anfotericina B. Casos de anafilaxia (reação alérgica grave) foram relatados após uso de Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) com incidência inferior a 0,1%. Caso ocorra dificuldade respiratória grave, a infusão deve ser suspensa imediatamente; o paciente não deve receber outras infusões de Abelcet^®. Assim como com qualquer produto que contenha anfotericina B, a administração inicial de Abelcet^® deve ser realizada sob observação clínica estreita por profissionais com treinamento adequado.

Reações de hipersensibilidade à infusão

Reações relacionadas à infusão, incluindo pirexia (febre) e calafrios, relatadas após a administração de Abelcet^® são geralmente leves ou moderadas, e são normalmente relatadas durante os dois primeiros dias de administração. Tais reações geralmente diminuem após alguns dias de tratamento e devem ser consideradas medidas cautelares de prevenção ou tratamento dessas reações para pacientes em tratamento com Abelcet^®. Tratamento com dose diária de ácido acetilsalicílico, antipiréticos, anti-histamínicos e antieméticos foi relatado como bem sucedido na prevenção ou tratamento destas reações.

A infusão foi raramente associada a casos de hipotensão (queda de pressão arterial), broncoespasmo (espasmo nos brônquios dificultando a passagem de ar aos pulmões), arritmias (alteração do ritmo das batidas cardíacas), choque (alteração da função dos órgãos vitais), dor no peito e, em certos pacientes, uma diminuição na saturação de oxigênio e cianose.

Infecções fúngicas sistêmicas

Abelcet^® não deve ser utilizado para tratamento de infecções fúngicas comuns, superficiais ou infecções fúngicas somente detectáveis a partir de testes cutâneos ou sorológicos.

Exames laboratoriais

Os níveis de creatinina sanguínea devem ser monitorados a intervalos frequentes durante a terapia com Abelcet^®. É também recomendável o monitoramento regular da função hepática, eletrólitos sanguíneos (particularmente magnésio e potássio) e hemograma completo.

Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade

Não foram realizados estudos de longo prazo, em animais, para avaliar o potencial carcinogênico de Abelcet^®.

Para avaliar o potencial mutagênico de Abelcet^® foram conduzidos os seguintes estudos in vitro (com e sem ativação metabólica) e in vivo:

Ensaio de mutação reversa bacteriana, ensaio de mutação de progressão do linfoma em camundongo, ensaio de aberração cromossômica em células CHO e ensaio in vivo de micronúcleos em camundongo. Abelcet^® não apresentou efeitos mutagênicos em quaisquer dos ensaios. Os estudos demonstraram que Abelcet^® não teve qualquer impacto sobre a fertilidade dos ratos machos e fêmeas, em doses até 0,32 vezes a dose humana recomendada (com base no parâmetro área de superfície corporal).

Gravidez

Estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos, com doses até 0,64 vezes a dose humana, não revelaram danos aos fetos. Uma vez que os estudos sobre a reprodução, em animais, não são sempre preditivos da resposta humana e como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, Abelcet^® somente deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios do tratamento superem os riscos à mãe e ao feto.

Amamentação

Não se sabe se Abelcet^® é excretado no leite materno. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e tendo em vista o potencial de reações adversas graves relacionadas ao uso de Abelcet^® em lactentes alimentados ao seio, deve-se decidir entre a suspensão da amamentação ou o uso do fármaco, levando em conta a necessidade do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Abelcet^® é um medicamento classificado na categoria de risco C na gravidez.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes Idosos

Quarenta e nove pacientes idosos, com idade acima de 65 anos, foram tratados com Abelcet^® na dose de 5 mg/kg/dia, em dois estudos abertos e em um estudo de grupo único, prospectivo e menor. Nenhum evento adverso grave inesperado foi relatado.

Uso pediátrico

Cento e onze crianças (2 foram recrutadas duas vezes e contadas como pacientes separados), com idades de 16 anos ou menos, onze das quais tinham menos de 1 ano, foram tratadas com Abelcet^®, na dose de 5 mg/kg/dia, em dois estudos abertos e em um pequeno estudo prospectivo de braço único. Em um estudo monocêntrico, 5 crianças com candidíase hepatoesplênica foram tratadas eficazmente com 2,5 mg/kg/dia de Abelcet^®. Não foram reportados eventos adversos graves inesperados. Abelcet^® foi estudado em neonatos e foi constatado que o medicamento é seguro e eficaz no tratamento nesta faixa etária com candidíase invasiva na dosagem de 2,5 mg/kg/dia a 5 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicaram que não há diferença na disposição de Abelcet^® em neonatos e grupos de outras idades.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os efeitos do Abelcet^® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas não foi estudado.

Algumas das reações adversas de Abelcet^® podem alterar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas. No entanto, a condição clínica da maioria dos pacientes tratados com Abelcet^® não permite dirigir e operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

As reações adversas mais comumente relatadas com o uso de Abelcet^®, que ocorrem em mais de 10% dos pacientes tratados, foram:

• Calafrios;
• Pirexia (febre);
• Aumento da creatinina sanguínea.

As reações adversas comumente relatadas com o uso de Abelcet^®, que ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes tratados, foram:

• Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue);
• Anemia (conteúdo de hemoglobina no sangue abaixo do normal);
• Hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis sanguíneos de; bilirrubina);
• Hipocalemia (diminuição dos níveis sanguíneos de potássio);
• Distúrbio eletrolítico, incluindo hipercalemia (aumento dos níveis sanguíneos de potássio) e hipomagnesemia (diminuição dos níveis sanguíneos de magnésio);
• Cefaleia (Dor de cabeça);
• Tremor;
• Taquicardia;
• Arritmia cardíaca (alteração no ritmo ou mudança na frequência dos batimentos cardíacos);
• Hipertensão (aumento da pressão arterial);
• Hipotensão (diminuição da pressão arterial);
• Dispneia (dificuldade para respirar);
• Asma;
• Náusea;
• Vômito;
• Dor abdominal;
• Alteração de testes de função hepática;
• Rash cutâneo (erupção cutânea);
• Insuficiência renal (diminuição aguda da função dos rins);
• Aumento sanguíneo de fosfatase alcalina;
• Uremia (aumento dos níveis sanguíneos de ureia).

As reações adversas menos comumente relatadas com o uso de Abelcet^®, que ocorrem em menos de 1% dos pacientes tratados, foram:

• Resposta anafilática (reação alérgica grave);
• Convulsão;
• Neuropatia (doença que afeta nervos);
• Parada cardiorrespiratória;
• Choque (alteração da função dos órgãos vitais);
• Insuficiência respiratória;
• Prurido (coceira);
• Mialgia (dor muscular);
• Reação no local de aplicação.

Outras reações adversas de frequência desconhecida com o uso de Abelcet^® foram:

• Broncoespasmo (espasmo nos brônquios dificultando a passagem de ar aos pulmões); 
• Dermatite esfoliativa (descamação da pele);
• Hipostenúria (dificuldade do rim em concentrar urina);
• Acidose renal tubular (perturbação na qual os tubos do rim não extraem adequadamente o ácido do sangue para que seja excretado pela urina);
• Diabetes insipidus nefrogênico.

Reações de hipersensibilidade à infusão

Reações relacionadas à infusão, incluindo pirexia (febre) e calafrios, relatadas após a administração de Abelcet^® são geralmente leves ou moderadas, e são normalmente relatadas durante os dois primeiros dias de administração . Tais reações geralmente diminuem após alguns dias de tratamento e devem ser consideradas medidas cautelares de prevenção ou tratamento dessas reações para pacientes em tratamento com Abelcet^®. Tratamento com dose diária de ácido acetilsalicílico, antipiréticos, anti-histamínicos e antieméticos foi relatado como bem sucedido na prevenção ou tratamento destas reações.

A infusão foi raramente associada a casos de hipotensão (queda de pressão arterial), broncoespasmo (espasmo nos brônquios dificultando a passagem de ar aos pulmões), arritmias (alteração do ritmo das batidas cardíacas), choque (alteração da função dos órgãos vitais), dor no peito e em certos pacientes uma diminuição na saturação de oxigênio e cianose.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento ao consumidor.

Suspensão injetável 5 mg/mL

Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 20 mL de suspensão injetável estéril, para uso único, acompanhado de 1 agulha-filtro de 5µm.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL da suspensão injetável de Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) contém:

5 mg de anfotericina B.

Excipientes: dimiristil fosfatidilcolina (DMPC), dimiristil fosfatidilglicerol (DMPG), cloreto de sódio, água para injetáveis.

Em caso de superdose, o estado do paciente (em particular as funções cardiopulmonar, renal e hepática, assim como a contagem de eletrólitos sanguíneos) deve ser monitorado e medidas de suporte devem ser iniciadas de acordo. Não existe antídoto específico para anfotericina B.

Caso se suspeite de superdosagem, descontinuar o tratamento, monitorar o estado clínico do paciente e instituir as medidas de apoio necessárias. Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) não é hemodialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos formais de interação de Abelcet^® com outros fármacos.

Entretanto, quando administrados concomitantemente, os fármacos descritos abaixo são conhecidos por interagir com a anfotericina B, podendo assim, interagir com Abelcet^®:

Agentes antineoplásicos

O uso simultâneo de agentes antineoplásicos e anfotericina B pode aumentar o potencial para toxicidade renal, broncoespasmo (espasmo nos brônquios dificultando a passagem de ar aos pulmões) e hipotensão (queda da pressão arterial). Deve-se ter muito cuidado quando da administração concomitante de agentes antineoplásicos e Abelcet^®.

Corticoesteroides e corticotropina (ACTH)

O uso concomitante de corticoesteroides ou corticotropina com anfotericina B pode potencializar a hipocalemia (redução do nível sanguíneo de potássio), podendo predispor o paciente à disfunção cardíaca; se usados concomitantemente com Abelcet^®, os eletrólitos sanguíneos e a função cardíaca devem ser estreitamente monitorados.

Ciclosporina A

Dados de interação medicamentosa de medicamentos contendo anfotericina B indicam que pacientes recebendo anfotericina B concomitantemente com altas doses de ciclosporina A apresentaram aumento da creatinina sanguínea, causada por administração simultânea destes dois fármacos. No entanto, Abelcet^® mostrou ser menos nefrotóxico do que a anfotericina B convencional.

Glicosídeos digitálicos

O uso concomitante com anfotericina B pode induzir hipocalemia (diminuição do nível sanguíneo de potássio) e potencializar a toxicidade digitálica. Quando administrados concomitantemente com Abelcet^®, os níveis sanguíneos de potássio devem ser estreitamente monitorados.

Flucitosina

O uso concomitante de flucitosina com preparações contendo anfotericina B pode aumentar a toxicidade da flucitosina por uma possível elevação da sua captação celular e/ou comprometimento da sua excreção renal. Deve-se ter cautela na administração concomitante da flucitosina com Abelcet^®.

Imidazóis (p.ex.: cetoconazol, miconazol, clotrimazol, fluconazol)

Antagonismo entre anfotericina B e derivados imidazólicos tais como miconazol e cetoconazol, que inibem a síntese de ergosterol, foi reportado tanto em estudos in vitro quanto em animais in vivo. A importância clínica destes achados não foi determinada.

Outros medicamentos nefrotóxicos

O uso simultâneo de anfotericina B e agentes tais como aminoglicosídeos e pentamidina podem aumentar o potencial de toxicidade renal droga-induzida. O uso simultâneo de Abelcet^® e aminoglicosídeos ou pentamidina requer muito cuidado. Recomenda-se monitoração intensiva da função renal em pacientes que requeiram qualquer combinação de medicamentos nefrotóxicos.

Relaxantes musculoesqueléticos

A hipocalemia (diminuição do nível sanguíneo de potássio) induzida pela anfotericina B pode aumentar o efeito curarizante dos relaxantes músculos-esqueléticos (tubocurarina, por exemplo). Quando administrados simultaneamente com Abelcet^®, os níveis de potássio sanguíneo devem ser monitorados a intervalos frequentes.

Zidovudina

Mielotoxicidade exacerbada e nefrotoxicidade foram observadas em cães que receberam administração simultânea de Abelcet^® (1,5 ou 5,0 mg/kg/dia) e zidovudina durante 30 dias. Ao se usar zidovudina e Abelcet^® simultaneamente, as funções renais e hematológicas devem ser monitoradas a intervalos frequentes.

Transfusões de leucócitos

Toxicidade pulmonar aguda foi relatada em pacientes recebendo anfotericina B convencional e transfusões de leucócitos. Não se deve administrar, ao mesmo tempo, transfusões de leucócitos e Abelcet^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Abelcet^® (complexo lipídico de anfotericina B) deve ser conservado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), sem congelar, protegido da luz.

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Depois de aberto, a suspensão diluída de Abelcet^® em solução glicosada a 5% somente poderá ser utilizada em até 48 horas quando armazenada sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e por um período adicional de 6 horas em temperatura ambiente.

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Características físicas e organolépticas

Abelcet^® é uma suspensão opaca, de cor amarela, estéril, apirogênica, para infusão endovenosa.

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