Zoladex LA 10,8mg, caixa com 1 seringa carregada com depot de uso subcutâneo

Zoladex é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) grave conhecida à gosserrelina ou a qualquer componente do produto. Zoladex também é contraindicado para grávidas e lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Seu médico deve utilizar o método adequado para a administração de Zoladex.

Zoladex 3,6 mg

Adultos

Um depot de Zoladex 3,6 mg, injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 28 dias.

• Diminuição da espessura do endométrio: para diminuição da espessura do endométrio antes da ablação (remoção) endometrial devem ser administrados dois depots de Zoladex 3,6 mg, com uma diferença de quatro semanas entre um e outro, com cirurgia planejada entre zero e duas semanas após a administração do segundo depot;
• Fertilização assistida: uma vez atingido o bloqueio hipofisário com Zoladex 3,6 mg, a superovulação e a captação de oócito devem ser realizadas de acordo com as práticas normais.

Zoladex LA 10,8 mg

Adultos

Um depot de liberação prolongada de Zoladex LA 10,8 mg injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 12 semanas.

Idosos

Não é necessário o ajuste da dose para pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não é necessário o ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário o ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

Crianças

Não é recomendado o uso de Zoladex em crianças.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Siga sempre as instruções dadas pelo seu médico, respeitando sempre o ciclo de doses por ele estabelecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento deve ser realizado sob a supervisão de médico experiente em quimioterapia antineoplásica.

Eventos no local da injeção foram reportados com Zoladex, incluindo dor, hematoma, hemorragia e dano vascular. O médico deve monitorar os pacientes afetados para sinais e sintomas de hemorragia abdominal. Em casos muito raros, erros de administração resultaram em dano vascular e choque hemorrágico, demandando transfusões de sangue e intervenção cirúrgica. Cuidados adicionais devem ser tomados na administração de Zoladex a pacientes com baixo IMC (índice de massa corpórea) e/ou que estejam recebendo medicamentos anticoagulantes de longa duração.

Inicialmente o acetato de gosserrelina, como outros agonistas do LHRH, acarreta aumento temporário dos níveis séricos de testosterona. Pode ocorrer piora temporária dos sintomas ou ocorrência adicional de sinais e sintomas de câncer de próstata durante as primeiras semanas de tratamento.

O uso de Zoladex em homens com risco particular de desenvolver obstrução ureteral ou compressão da medula espinhal deve ser cuidadosamente avaliado e os pacientes devem ser acompanhados de perto durante o primeiro mês de tratamento.

O médico deve levar em consideração a relação risco/benefício quando existem os seguintes problemas médicos:

• Metástases vertebrais, sensibilidade ao fármaco e uropatia obstrutiva.

O uso de agonistas de LHRH, como Zoladex, pode causar redução da densidade mineral óssea.

Uma redução na tolerância à glicose foi observada em homens recebendo agonistas do LHRH. Isso pode manifestar diabetes ou perda do controle glicêmico em casos de diabetes mellitus préexistente. A taxa de glicose (açúcar) no sangue deve ser monitorada durante o uso de Zoladex.

Pacientes do sexo feminino que estejam fazendo o uso de Zoladex devem adotar métodos anticoncepcionais não hormonais durante o tratamento.

Após a interrupção da terapia com Zoladex LA 10,8 mg, o tempo para o retorno da menstruação pode ser prolongado em algumas pacientes.

O uso de Zoladex pode causar um aumento da resistência cervical e deve-se ter cautela ao dilatar a cérvix.

Até o momento não há dados clínicos sobre a eficácia do tratamento de afecções ginecológicas benignas com Zoladex por períodos superiores a seis meses.

A terapia de privação de andrógeno pode prolongar o intervalo QT, embora uma relação causal com Zoladex não tenha sido estabelecida. Em pacientes com histórico ou que possuem fatores de risco para o prolongamento QT e pacientes que recebem concomitantemente medicamentos que podem prolongar o intervalo QT, os médicos devem avaliar a razão de risco benefício, incluindo potencial para Torsade de Pointes, antes de iniciar o uso de Zoladex.

Este medicamento pode causar doping.

Uso pediátrico

Zoladex não é indicado para o uso em crianças, pois a segurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo de pacientes.

Reprodução assistida

Zoladex 3,6 mg deve ser apenas administrado como parte de um regime para a reprodução assistida, sob supervisão de um especialista experiente nesta área.

Uso durante a gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para mulheres que estejam amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há evidência de que a administração de Zoladex resulte em comprometimento da habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Durante os estudos clínicos e após a comercialização de Zoladex e Zoladex LA foram relatadas as seguintes reações adversas:

Mulheres

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição da libido, fogachos (ondas de calor), hiperidrose (transpiração anormalmente aumentada), acne, ressecamento vaginal, aumento no tamanho da mama, reações no local da injeção.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no humor, depressão, parestesia (sensação de adormecimento, formigamento localizado), dor de cabeça, pressão sanguínea alterada, irritação na pele (lesões na pele com vermelhidão), alopecia (queda de cabelo), artralgia (dor nas articulações), “flare” tumoral (piora transitória dos sintomas relacionados à doença devido a um aumento hormonal transitório), dor tumoral, diminuição da densidade mineral óssea e aumento de peso.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (alergia) ao medicamento, hipercalcemia (elevação da concentração de cálcio no sangue, observada com o uso de Zoladex 3,6 mg).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reação alérgica intensa), cisto ovariano, síndrome da hiperestimulação ovariana (observada com o uso de Zoladex 3,6 mg).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): tumor na hipófise, sangramento da hipófise, alterações psicóticas.
• Reação com frequência desconhecida: degeneração de leiomioma uterino (tumor uterino benigno).

Homens

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição da libido, fogachos, hiperidrose, disfunção erétil.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição da tolerância à glicose, alterações do humor, parestesia (sensação de adormecimento, formigamento localizado), compressão da medula espinhal, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, pressão sanguínea alterada, rash (lesões na pele com vermelhidão), dor óssea, ginecomastia (crescimento anormal das mamas), reações no local da injeção, diminuição da densidade mineral óssea e aumento de peso.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (alergia) ao medicamento, artralgia (dor nas articulações), obstrução da uretra, sensibilidade nas mamas.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reação alérgica intensa).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): tumor na hipófise, sangramento da hipófise, alterações psicóticas.
• Reação com frequência desconhecida: alopecia (queda de cabelos).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Depot 3,6 mg e 10,8 mg

Em embalagem com uma seringa para injeção subcutânea abdominal previamente carregada com um depot cilíndrico estéril, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma matriz biodegradável.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Atenção: seringa com sistema de proteção da agulha.

Cada depot de Zoladex 3,6 mg contém:

3,6 mg de acetato de gosserrelina.

Cada depot de liberação prolongada de Zoladex LA 10,8 mg contém:

10,8 mg de acetato de gosserrelina.

Excipiente: copolímero de glicolida e lactida.

Há experiência limitada com superdosagem em humanos. Nos casos em que Zoladex foi administrado em intervalo menor que o indicado ou administrado em altas doses, nenhum efeito adverso clinicamente relevante tem sido observado. Se ocorrer uma superdose, deve ser feito o controle dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas até o momento.

Como o tratamento de privação de andrógeno pode prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de Zoladex com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou medicamentos que podem induzir Torsade de Pointes deve ser cuidadosamente avaliado pelo seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Zoladex deve ser conservado em temperatura inferior a 25ºC. Não congelar. O conteúdo da embalagem é estéril até sua abertura. Portanto, não utilize o produto caso sua embalagem interna esteja aberta.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Atenção: seringa com sistema de proteção da agulha.

Características do medicamento

Zoladex é um depot cilíndrico esbranquiçado, que pode ser visualizado através da parede transparente da seringa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1618.0043

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield - Cheshire - Reino Unido

Importado e embalado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia - SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00
Indústria Brasileira

Ou

Fabricado por:
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield - Cheshire - Reino Unido

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia - SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

SAC
0800 014 5578
sac@astrazeneca.com

Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

Venda sob prescrição médica.