Zemaira

Zemaira^® não deve ser usado em pacientes com histórico de reações alérgicas à substância ativa ou à qualquer um dos componentes deste medicamento.

Zemaira^® não deve ser usado em pacientes com deficiência de certas proteínas do sangue chamadas de imunoglobulina tipo A (IgA) e que tenham desenvolvido anticorpos contra ela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de anafilaxia ou resposta sistêmica grave aos produtos contendo alfa1antitripsina.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um profissional de saúde com experiência na utilização de alfa1antitripsina ou no tratamento da deficiência de alfa1antitripsina.

Dose

Seu médico irá determinar a dose adequada para sua condição com base no seu peso corporal. A dose recomendada de Zemaira^® é de 60 mg/kg de peso corporal e deve ser administrada uma vez por semana.

Uso em crianças e adolescentes

A dose de Zemaira^® em crianças e adolescentes (menores de 18 anos) ainda não foi estabelecida.

Uso em idosos

A segurança e eficácia de Zemaira^® em pacientes idosos (com 65 anos ou mais) não foram estabelecidas em estudos clínicos específicos.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

Nenhuma investigação especial foi realizada. Nenhum regime de dose alternativo pode ser recomendado para esses pacientes.

Método de Administração

Após a reconstituição, Zemaira^® somente deve ser administrado por infusão, na veia.

O pó deve ser reconstituído com água para injetáveis (ver instruções para reconstituição abaixo).

A infusão da solução de Zemaira^® leva aproximadamente 15 minutos (a uma velocidade de infusão de aproximadamente 0,08 mL/kg/min). Seu médico irá determinar a velocidade de infusão apropriada com base no peso e tolerabilidade do paciente.

Administrar em temperatura ambiente, no máximo três horas após a reconstituição, uma vez que Zemaira^® não contém nenhum conservante antimicrobiano.

O frasco de Zemaira^® é para uso único somente. Após a administração, qualquer solução não utilizada e os equipamentos de administração devem ser descartados apropriadamente. Não utilizar se o produto estiver congelado.

Para informações mais detalhadas, siga as etapas abaixo de preparação e reconstituição de Zemaira^®.

Instruções Gerais

• A reconstituição deve ser realizada de acordo com as instruções abaixo.
• O produto deve ser reconstituído, administrado e manuseado com cuidado, utilizando técnica asséptica para manter a esterilidade do produto.
• Não use acessórios estéreis para reconstituição se sua embalagem estiver aberta ou se estiverem danificados.
• Inspecione a solução reconstituída quanto a partículas e descoloração antes da administração.
• A solução deve ser límpida, incolor a levemente amarelada e livre de partículas visíveis.
• O pó deve ser reconstituído com 20 mL de diluente (água para injetáveis).
• A reconstituição total de um frasco-ampola deve ser obtida dentro de 5 minutos.

Apresentação com dispositivo de transferência

• O dispositivo de transferência (Fig. 1), fornecido na embalagem é composto por uma extremidade branca (lado do diluente), que tem um orifício duplo e uma extremidade verde (lado do produto), que tem um orifício único.
• O uso incorreto do dispositivo de transferência resultará em perda de vácuo e impedirá a transferência do diluente e, consequentemente, a reconstituição do produto.
• O dispositivo de transferência é estéril (isento de microorganismos). Uma vez que as tampas de proteção forem removidas (etapas 3 e 4, abaixo), não tocar nas extremidades pontiagudas expostas.

Reconstituição

1. Garanta que o frasco do produto (lacre verde) e o frasco do diluente (lacre branco) estejam em temperatura ambiente (até 25 ºC). Isso pode ser feito deixando os frascos em temperatura ambiente durante cerca de uma hora ou mantendo-os em suas mãos por alguns minutos.
2. Retire as tampas de plástico de cada um dos frascos que serão utilizados. Limpe assepticamente cada tampa de borracha com uma solução antisséptica (compressa embebida com álcool, não fornecida) e deixe-a secar naturalmente.
3. Retire a tampa protetora da extremidade branca do dispositivo de transferência. Coloque o frasco do diluente sobre uma superfície plana e insira a extremidade branca do dispositivo de transferência no centro da rolha de borracha do frasco do diluente na posição vertical (lacre branco) (Fig. 2).
   
4. Coloque o frasco do pó (lacre verde) sobre uma superfície plana. Retire a tampa protetora da extremidade verde do dispositivo de transferência (lado do produto). Inverta o frasco do diluente com o dispositivo de transferência conectado e, usando o mínimo de força, insira a extremidade verde do dispositivo de transferência no centro da rolha de borracha do frasco de Zemaira^® (lacre verde) na posição vertical (Fig. 3). O flange do dispositivo de transferência deverá ficar sobre a superfície da tampa de modo que o diluente flua para o frasco de Zemaira^®.
   
5. Deixe que o diluente flua para o frasco de Zemaira^®. Isso ocorre automaticamente devido ao vácuo no frasco de Zemaira^®. Se não houver vácuo no frasco, o diluente não irá fluir para o frasco com o pó liofilizado. Neste caso, não use o produto.
6. Durante a transferência do diluente, molhe completamente o produto liofilizado inclinando levemente o frasco de Zemaira^® (Fig. 4). Não permita que o filtro de entrada de ar fique virado para baixo. Tome cuidado para não perder o vácuo, pois isso irá prolongar ou evitar a reconstituição do produto.
   
7. Quando a transferência do diluente estiver completa, retire o dispositivo de transferência do frasco do produto e descarte adequadamente o frasco do diluente com o dispositivo de transferência em conformidade com os procedimentos de risco biológico.
8. Gire suavemente o frasco de Zemaira^® até o pó ficar completamente dissolvido (Fig. 5). Não agite para evitar a formação de espuma.
   
9. Inspecione visualmente a solução reconstituída. A solução deve ser limpa, incolor a levemente amarelada e livre de partículas visíveis. Não use soluções que estão descoloridas, turvas ou que possuem partículas.
10. Se mais de um frasco de Zemaira^® for necessário para atingir a dose requerida, repita as instruções de 1 a 9 acima, utilizando uma embalagem adicional que contenha um dispositivo de transferência. Não reutilize o dispositivo de transferência.
11. Use uma técnica asséptica para transferir as soluções reconstituídas dos frascos para dentro do recipiente de administração (por exemplo, bolsa de infusão IV vazia ou frasco de vidro; não fornecidos) através de um tubo extensor disponível comercialmente (não fornecido com o produto).

Administração

A solução reconstituída deve ser filtrada, durante a administração, através de um filtro adequado de infusão (recomendado tamanho de poro de 5 µm; não fornecido) e administrada utilizando-se um kit de administração intravenoso (não fornecido com o produto).

1. Conecte o equipo de administração ao frasco contendo o produto reconstituído. Certifique-se que a pinça rolete no equipo de administração esteja fechada.
2. Eleve o frasco contendo o produto reconstituído (se bolsa IV, pendure em um suporte IV).
3. Primeiramente, prepare a câmara apertando a câmara de gotejamento até Zemaira^® ter preenchido metade de seu volume.
4. Abra lentamente a pinça rolete no equipo de administração e deixe fluir Zemaira^® até atingir a extremidade do tubo sem bolhas de ar.
5. Feche a pinça rolete.
6. Conecte um filtro (recomendado o tamanho de poro de 5 micrômetros) em direção a extremidade do conjunto de administração (não fornecido). Novamente abra a pinça rolete e deixe fluir Zemaira^® até que o filtro fique saturado.
7. Conecte a outra extremidade do filtro no conjunto de injeção (exemplo: “butterfly”/equipo de infusão ou cateter de infusão).
8. Injete/infunda a solução reconstituída no interior da veia seguindo as instruções fornecidas pelo médico. A solução deve ser administrada a uma taxa de infusão de aproximadamente 0,08 mL/kg de peso corpóreo/min, determinada pela resposta e conforto do paciente. A dose recomendada de 60 mg/kg de peso corpóreo levará aproximadamente 15 minutos para infundir.
9. Se você perceber que a infusão para ou diminui, pode ser necessário mudar o filtro, pois ele pode estar entupido. Repita então os passos 6-8.

Apresentação com dispositivo de transferência com filtro (“Mix2Vial”)

Reconstituição

1. Assegure-se de que os frascos-ampola de Zemaira^® e de água para injetáveis estejam em temperatura ambiente (25 ºC).
2. Retire a tampa plástica removível do frasco-ampola de água para injetáveis.
3. Higienize a tampa de borracha do frasco-ampola de água para injetáveis com solução antisséptica (compressa embebida com álcool, não fornecida) e deixe-a secar naturalmente.
4. Abra a embalagem do “Mix2Vial” removendo a tampa selo (Figura 1). Não remova o “Mix2Vial” da embalagem.
   
5. Coloque o frasco-ampola de água para injetáveis em uma superfície plana e limpa e segure o frasco-ampola firmemente. Pegue o “Mix2Vial” junto com sua embalagem e perfure verticalmente o frasco-ampola de água para injetáveis com a extremidade azul do “Mix2Vial” (Figura 2).
   
6. Remova cuidadosamente a embalagem do “Mix2Vial” segurando pela borda e puxando para cima verticalmente. Certifique-se que você só afastou a embalagem e não todo o “Mix2Vial” (Figura 3).
   
7. Retire a tampa removível do frasco-ampola de Zemaira^®.
8. Higienize a tampa de borracha do frasco-ampola de Zemaira^® com solução antisséptica (compressa embebida com álcool, não fornecida) e deixe-a secar naturalmente.
9. Coloque o frasco-ampola de Zemaira^® em uma superfície plana e firme. Inverta o frasco-ampola de água para injetáveis com o “Mix2Vial” conectado e perfure verticalmente o frasco-ampola de Zemaira^® com a extremidade clara do “Mix2Vial” (Figura 4). A água para injetáveis fluirá automaticamente para dentro do frasco-ampola de Zemaira^®. Nota: Assegure que toda a água foi transferida para dentro do frasco-ampola de Zemaira^®.
   
10. Siga as etapas abaixo para remover todo o “Mix2Vial” do frasco-ampola de Zemaira^®:
    1. Com uma mão segure firmemente o frasco-ampola de Zemaira^® conforme mostrado na Figura 5.
    2. Com a outra mão, segure firmemente o frasco-ampola de água para injetáveis e a extremidade azul do “Mix2Vial”.
    3. Force todo o “Mix2Vial” para o lado até desconectá-lo do frasco-ampola de Zemaira^® (Figura 5).
    4. Descarte o frasco-ampola de água para injetáveis junto com todo o “Mix2Vial”.
       
11. Gire suavemente o frasco-ampola de Zemaira^® até o pó se dissolver por completo (Figura 6). Não agite. Tome cuidado para não tocar na tampa de borracha.
    

12. Inspecione visualmente a solução reconstituída. A solução deve ser clara, incolor a ligeiramente amarelada e livre de partículas visíveis. Não utilize soluções descoloridas, turvas ou com partículas.

13. Se mais de um frasco-ampola de Zemaira^® for necessário para atingir a dose requerida, repita as etapas 1 a 11 utilizando uma embalagem adicional contendo um novo “Mix2Vial”, que ainda não tenha sido utilizado. Para cada frasco-ampola de Zemaira^® use um novo“Mix2Vial”, que ainda não tenha sido utilizado, e um frasco-ampola de água para injetáveis.

14. Use uma técnica asséptica para transferir as soluções reconstituídas para dentro do recipiente de administração (por exemplo, bolsa de infusão IV vazia ou frasco de vidro – não fornecido com o produto) através de um tubo extensor disponível comercialmente (não fornecido com o produto).

Administração

1. Conecte o equipo de administração ao frasco contendo o produto reconstituído. Assegure-se de que a pinça rolete do kit de administração esteja fechada.
2. Eleve o frasco contendo o produto reconstituído (caso seja uma bolsa IV, pendure em um suporte para soro).
3. Primeiramente, prepare a câmara pressionando a câmara de gotejamento até Zemaira^® ter preenchido metade de seu volume.
4. Abra lentamente a pinça rolete do equipo de administração e deixe Zemaira^® fluir até alcançar o fim do tubo, sem bolhas de ar.
5. Feche a pinça rolete.
6. Conecte a outra extremidade do kit de injeção (por exemplo: agulha borboleta ‘butterfly’ / agulha com asas ou cateter).
7. Injete/infunda a solução reconstituída na veia seguindo as instruções fornecidas pelo médico. A solução deve ser administrada a uma taxa de infusão de aproximadamente 0,08 mL/kg de peso corporal/min, determinado pela sua resposta e conforto. A dose recomendada de 60 mg/kg de peso corporal levará aproximadamente 15 minutos para ser infundida.

Após a administração, a solução não utilizada e todos os equipamentos de administração devem ser descartados de forma adequada, de acordo com as exigências locais.

Não deixe de utilizar este medicamento sem consultar o seu médico ou profissional de saúde. Se o tratamento com Zemaira^® for interrompido, a sua condição pode piorar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Prossiga imediatamente com a próxima dose e continue os intervalos regulares, como recomendado pelo seu médico ou profissional de saúde.

Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico ou profissional de saúde antes de usar Zemaira^® sobre preocupações, condições de saúde ou problemas que você possa ter.

A taxa de infusão determinada pelo seu médico deve ser respeitada. Durante as primeiras infusões, o seu médico irá monitorar de perto seu estado clínico e os sinais vitais. O seu médico poderá decidir diminuir ou interromper completamente a infusão e iniciar o tratamento adequado.

Reações alérgicas

Você pode ser alérgico a Zemaira^® mesmo que tenha recebido anteriormente medicamentos com alfa1antitripsina e os tenha tolerado bem. Em alguns casos podem ocorrer reações alérgicas graves. Pode acontecer particularmente se você não tiver quantidade suficiente da imunoglobulina tipo A (IgA) no sangue (deficiência de IgA).

O seu médico irá informá-lo sobre os sinais de reações alérgicas, por exemplo:

• Batimentos cardíacos mais rápidos (taquicardia);
• Diminuição da pressão arterial (hipotensão);
• Tonturas (confusão);
• Perda temporária de consciência (síncope);
• Diminuição do consumo de oxigênio;
• E inchaço da faringe (edema).

Informe imediatamente o seu médico ou profissional de saúde se notar alguma reação durante a infusão deste medicamento. Dependendo da natureza e gravidade da reação, o seu médico decidirá interromper a infusão e iniciar o tratamento adequado

Agentes transmissíveis

Zemaira^® é feito a partir de plasma humano (componente líquido do sangue com as células sanguíneas removidas).

Quando os medicamentos são feitos a partir de sangue ou plasma humano, algumas medidas são tomadas para evitar que infecções sejam transmitidas aos pacientes. Estas incluem:

• Seleção cuidadosa de doadores de sangue e plasma para garantir que àqueles em risco de contrair infecções sejam excluídos,
• Teste para sinais de vírus/infecções em amostras de sangue e plasma doados,
• Inclusão de etapas no processamento do sangue ou plasma que possam inativar ou remover vírus.

Estes tratamentos especiais são considerados eficazes contra certos vírus (como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite A, o vírus da hepatite B, o vírus da hepatite C e o vírus parvovírus B19).

Vacinação apropriada para Hepatite A e B deve ser considerada para pacientes em tratamento regular/repetido com alfa1antitripsina derivada do plasma humano.

No entanto, apesar destas medidas, quando administrados os medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano, a possibilidade de transmissão da infecção não pode ser totalmente excluída. Isso também se aplica a qualquer vírus desconhecido ou emergente ou outros tipos de infecções.

É altamente recomendável que toda vez que você receber uma dose de Zemaira^®, o nome e o número do lote do medicamento sejam registrados, a fim de manter um registro dos lotes utilizados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se você estiver grávida ou amamentando, se pode estar grávida ou planeja engravidar, informe o seu médico ou profissional de saúde antes de tomar este medicamento.

Gravidez

Uma vez que a alfa1antitripsina é um componente normal do sangue humano, não se espera que a dose recomendada deste medicamento cause danos ao feto em desenvolvimento. No entanto, como não existe informação disponível sobre a segurança da utilização de Zemaira^® durante a gravidez, se estiver grávida, este medicamento só deve ser prescrito pelo seu médico com cautela.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se Zemaira^® é excretado no leite humano. Se estiver amamentando, o seu médico irá avaliar os riscos e benefícios de tomar este medicamento.

Fertilidade

Não se sabe se Zemaira^® tem efeito na fertilidade humana. Uma vez que a alfa1antitripsina é um componente normal do sangue humano, não são esperados efeitos adversos na fertilidade quando administrado nas doses recomendadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Zemaira^® pode ter uma pequena influência sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Pode ocorrer tontura após a administração deste medicamento. Se sentir tonturas, não deve conduzir ou utilizar máquinas até que a tontura tenha passado.

Como todos os medicamentos, Zemaira^® pode causar reações adversas, no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas. Estas reações adversas podem ocorrer mesmo que você tenha recebido previamente alfa1antitripsina e os tenha tolerado bem.

Fale imediatamente com seu médico ou profissional de saúde se tiver algum dos seguintes sintomas ao usar o Zemaira^®:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Tontura, dor de cabeça, dispneia (falta de ar), náusea.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reações de hipersensibilidade (incluindo taquicardia, hipotensão, confusão, síncope (perda temporária de consciência), diminuição do consumo de oxigênio e inchaço da garganta (edema faríngeo)), parestesia (alteração do sentido ao toque como: calor, formigamento e sensação de dormência dos braços, mãos, pernas e pés), rubor, urticária, erupção cutânea (incluindo erupção esfoliativa e generalizada (em todo o corpo)), astenia (fraqueza), reações no local da infusão incluindo inchaço e vermelhidão (hematoma).

Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hipestesia (diminuição do sentido ao toque como: calor, formigamento e sensação de dormência dos braços, mãos, pernas e pés), hiperidrose (suor excessivo), prurido (coceira), dor no peito, calafrios, febre (pirexia), reações anafiláticas graves.

Desconhecida

Dor nas glândulas linfáticas (massas de tecido de forma oval distribuídas por todo o corpo e que podem ser palpáveis; por exemplo, nas axilas, virilhas ou pescoço), inchaço dos olhos, inchaço do lábio, inchaço da face.

Informe imediatamente o seu médico ou profissional de saúde se notar algum sinal de reações alérgicas durante a administração de Zemaira^®. Dependendo da natureza e gravidade da reação, o seu médico ou profissional de saúde irá decidir entre a diminuição ou interrupção da administração e utilizará o tratamento adequado para a reação

Relato de eventos adversos

Se tiver algum evento adverso, fale com o seu médico ou profissional de saúde. Isto inclui quaisquer eventos adversos possíveis não listados nessa bula. Ao relatá-los, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer efeitos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Zemaira^® 1000 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola com 1000 mg de alfa1antitripsina em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 20 mL de água para injetáveis e 1 dispositivo de transferência.

Zemaira^® 1000 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola com 1000 mg de alfa1antitripsina em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 20 mL de água para injetáveis e 1 dispositivo de transferência com filtro.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém aproximadamente:

1000 mg de alfa1antitripsina.

Excipientes: sódio, cloreto, fosfato, manitol, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH).

Diluente: água para injetáveis.

Os componentes da embalagem primária (frasco-ampola, tampa de borracha, lacre) não contêm látex.

Após a reconstituição com 20 mL de água para injetáveis, a solução contém aproximadamente 50 mg/mL de alfa1antitripsina.

As consequências de uma superdose não são conhecidas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhuma interação relevante com Zemaira^® é conhecida até o momento.

Você não deve misturar outros medicamentos com Zemaira^®.

A solução reconstituída não deve ser misturada com outros medicamentos.

Informe o seu médico ou profissional de saúde se você estiver tomando, se tomou recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Tabagismo

A fumaça do tabaco é um fator de risco importante para o desenvolvimento e progressão do enfisema. Desta forma, é fortemente recomendado que o paciente deixe de fumar e evite ambientes com fumaça de tabaco.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8 °C). O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, quando armazenado conforme recomendado. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, a solução deve ser utilizada imediatamente. Se não for possível, a solução pode ser armazenada por até 3 horas em temperatura ambiente (até 25 °C). Não congelar a solução reconstituída.

Características do medicamento

Zemaira^® apresenta-se como um pó liofilizado branco ou esbranquiçado. O diluente é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0151.0124

Farm. Resp.:
Cristina J. Nakai
CRF – SP 14.848

Pó liofilizado fabricado por:
CSL Behring LLC
Bradley – EUA

Diluente fabricado por:
CSL Behring GmbH
Marburg – Alemanha
ou
CSL Behring LLC
Bradley – EUA

Importado por:
CSL Behring Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Gomes de Carvalho, 1195 – Cj. 32
CEP 04547-004 – São Paulo – SP
CNPJ 62.969.589/0001-98

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.