Zaltrap 25mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 8mL de solução de uso intravenoso

Zaltrap é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia ou intolerância) severa conhecida ao aflibercepte ou a qualquer um dos excipientes.

Para contraindicações relacionadas ao irinotecano, ao 5-FU e à leucovorina (ácido folínico), consulte as informações atualizadas dos produtos nas respectivas bulas.

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais especializados, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, bem como o detalhamento da posologia para os diferentes focos e períodos de tratamento estão contidos no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de Zaltrap, administrada por infusão intravenosa durante 1 hora é de 4 mg/kg de peso corporal, seguido pelo regime Folfiri.

O regime Folfiri usado no estudo foi infusão intravenosa de irinotecano 180 mg/m² por 90 minutos e infusão IV de 400 mg/m² de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 e usando linha Y, seguido por bolus de 400mg/m² de 5-fluoruracila (5-FU), seguido por infusão IV contínua de 2.400 mg/m² de 5-FU por 46 horas.

Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 2 semanas. O tratamento deve ser continuado até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Não administrar a solução concentrada não diluída.

A administração deve ser somente por infusão intravenosa. Não administrar como injeção intravenosa (IV) ou em bolus.

Não se destina a injeção intravítrea.

Compatibilidades e Incompatibilidades

Aflibercepte é compatível com:

• Conjuntos para infusão constituídos de cloreto de polivinila (PVC) contendo bis(2-etil-hexil) ftalato (DEHP), PVC livre de DEHP contendo trioctil trimelitato (TOTM), PVC revestido com polietileno, poliuretano ou polipropileno.
• Bolsas para infusão constituídas de PVC contendo DEHP ou poliolefina.
• Filtros constituídos de polietersulfona.

Os filtros à base de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon não devem ser utilizados.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado a outros produtos ou diluentes exceto aqueles descritos no item “Preparação da solução para infusão”.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Em um estudo de dose escalada, de segurança e tolerabilidade, 21 pacientes com idade entre 2 a 21 anos (idade média de 12,9) com tumores sólidos, receberam Zaltrap em doses que variaram de 2 a 3 mg/kg, IV, a cada duas semanas. A farmacocinética de aflibercepte livre foi avaliada em 8 destes pacientes (com idade entre 5 e 17 anos). A dose máxima tolerada no estudo foi de 2,5 mg/kg, inferior à dose conhecida ser segura e eficaz em adultos com CCRM.

Idosos

Não são necessários ajustes de dose de Zaltrap para pacientes idosos.

Insuficiência hepática (redução da função do fígado)

Não foram conduzidos estudos formais com Zaltrap em pacientes com insuficiência hepática.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em pacientes com insuficiência do fígado leve e moderada foi semelhante àquela observada em pacientes com função normal do fígado. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência leve a moderada do fígado. Não há dados sobre a administração de aflibercepte em pacientes com insuficiência severa do fígado.

Insuficiência renal (redução da função dos rins)

Não foram conduzidos estudos formais com Zaltrap em pacientes com insuficiência renal.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em pacientes com insuficiência dos rins leve, moderada e severa foi semelhante àquela observada em pacientes com função normal dos rins. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose inicial de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência dos rinsleve a moderada. Há dados muito limitados do uso em pacientes com insuficiência severa dos rins; estes pacientes devem ser tratados com cautela.

Não há estudos dos efeitos de Zaltrap administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por infusão intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Hemorragia

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de hemorragia, incluindo eventos hemorrágicos severos e algumas vezes fatais.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de hemorragia gastrintestinal (relativos a estômago e intestino) e outras hemorragias severas. Zaltrap não deve ser administrado a pacientes com hemorragia severa.

Insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída

Insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo) e fração de ejeção diminuída foram relatadas em pacientes tratados com Zaltrap. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

A terapia com Zaltrap deve ser descontinuada em pacientes que apresentam insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

Perfuração gastrintestinal

Foi relatada perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal em pacientes tratados com Zaltrap.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de perfuração gastrintestinal. A terapia com Zaltrap dese ser descontinuada em pacientes que sofrem perfuração gastrintestinal.

Formação de fístula (canal de comunicação anormal entre órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap.

A terapia com Zaltrap deve ser descontinuada em pacientes que desenvolverem fístula.

Hipertensão (pressão arterial elevada)

Foi observado um risco aumentado de hipertensão grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Durante o tratamento com Zaltrap a pressão arterial deve ser monitorada a cada duas semanas ou como indicado clinicamente. Em caso de hipertensão, o paciente de ser tratado com terapia anti-hipertensiva adequada e ter a pressão arterial monitorada regularmente. A terapia com Zaltrap deve ser suspensa em pacientes com hipertensão não controlada. Na recorrência de hipertensão severa, o medicamento deve ser suspenso até o controle da pressão e a dose de Zaltrap deve ser reduzida a 2 mg/kg nos ciclos subsequentes. Zaltrap deve ser descontinuado permanentemente se ocorrer crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (aumento da pressão dentro da cabeça levando a dor, sonolência, confusão mental e visão turva).

A administração de Zaltrap deve ser cuidadosa em pacientes com história clínica de doença do coração importante, tais como doenças nas coronárias (artérias importantes para distribuir sangue no coração) ou insuficiência cardíaca congestiva (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo). Não há experiência nos estudos clínicos da administração de Zaltrap a pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV (NYHA) (estágios mais avançados e graves da insuficiência cardíaca).

Aneurismas e dissecção arterial

O uso de inibidores da via VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurisma (inchaço/alargamento e enfraquecimento de parte de um vaso sanguíneo) e/ou dissecção arterial (ruptura na parede de um vaso sanguíneo). Antes de iniciar o tratamento com este medicamento, o risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Eventos tromboembólicos arteriais (relativo à obstrução de uma artéria por um coágulo do sangue)

Foram observados eventos tromboembólicos arteriais (ETA) (incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, angina de peito, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio, embolia arterial e colite isquêmica) em pacientes que receberam Zaltrap.

Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes que apresentaram uma obstrução de vaso por um coágulo do sangue.

Eventos tromboembólicos venosos (ETV)

Eventos tromboembólicos venosos (ETV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (raramente fatal) (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão) têm sido relatados em pacientes tratados com aflibercepte. O tratamento com Zaltrap deve ser interrompido em pacientes com eventos tromboembólicos fatais (grau 4), incluindo embolia pulmonar. Pacientes com trombose venosa profunda Grau 3 devem ser tratados com anticoagulantes como clinicamente indicado, e a terapia com Zaltrap deve ser continuada. Em caso de recorrência ocorre apesar da terapia com anticoagulantes apropriados, suspender a administração de Zaltrap.

Pacientes com eventos tromboembólicos Grau 3 ou inferior devem ser cuidadosamente monitorizados.

Proteinúria (presença aumentada de proteína na urina)

Foram observadas proteinúria severa, síndrome nefrótica (alterações na função renal, caracterizadas por perda de proteína na urina, e inchaço) e microangiopatia trombótica (lesão em pequenos vasos com a formação de coágulos) (MAT) em pacientes tratados com Zaltrap.

Durante a terapia com Zaltrap, o desenvolvimento ou agravamento da proteinúria deve ser avaliado através da análise da urina com tira-teste e/ou a razão de proteína creatinina urinária (RPCU). Pacientes com tira-teste para proteína ≥ 2+ ou a RPCU > 1 devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas.

A administração de Zaltrap deve ser suspensa em casos de eliminação de proteínas na urina ≥ 2 gramas na coleta em 24 horas. A administração deve ser retomada quando a eliminação de proteínas na urina for < 2 gramas em 24 horas. Em caso de recorrência, a suspensão deve ser feita até que a presença de proteínas na urina seja < 2 gramas em 24 horas, e então a dose de Zaltrap deve ser reduzida para 2 mg/kg. A terapia com Zaltrap em pacientes que desenvolverem síndrome nefrótica ou MAT deve ser descontinuada.

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) ou complicações neutropênicas

Uma maior incidência de complicações neutropênicas (neutropenia febril e infecção neutropênica) foi relatada com o regime Zaltrap/Folfiri.

Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo no estado basal e antes do início de cada ciclo com Zaltrap.

A administração de Zaltrap/Folfiri deve ser adiada até que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1,5 x 109/L . Em pacientes que podem estar sob risco aumentado para complicações neutropênicas, a utilização terapêutica de G-CSF na primeira ocorrência de neutropenia de grau ≥ 3 e a profilaxia secundária podem ser consideradas.

Diarreia e desidratação

Houve maior incidência de diarreia severa com regime Zaltrap/Folfiri.

A modificação da dose no regime Folfiri, o uso de medicamentos antidiarreicos e reidratação devem ser instituídos conforme necessidade.

Reações de Hipersensibilidade (alergia ou intolerância)

No estudo pivotal de pacientes com câncer colorretal metastático (CCRM), foram reportadas reações de hipersensibilidade severas em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

No caso de eventos de reação de hipersensibilidade severa (incluindo broncoespasmo - contração dos brônquios levando a chiado no peito, dispneia - dificuldade respiratória ou falta de ar, angioedema - inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica e anafilaxia - reação de hipersensibilidade aguda) o tratamento deve ser descontinuado e a terapia apropriada deve ser administrada.

Em caso de reação de hipersensibilidade leve a moderada (incluindo rubor, erupção cutânea, urticária - erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira e prurido - coceira e/ou ardência) o tratamento deve ser suspenso temporariamente até que a reação termine. É aconselhado o tratamento com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos, como indicado clinicamente. O pré-tratamento com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos deve ser considerado nos ciclos subsequentes. O uso em pacientes com reações de hipersensibilidade prévia deve ser cauteloso uma vez que, apesar do tratamento profilático, foram observadas reações de hipersensibilidade (alergia ou intolerância) recorrentes em alguns pacientes.

Complicações na cicatrização de feridas

Zaltrap prejudica a cicatrização de feridas em modelos animais.

O tratamento com Zaltrap está associado a um comprometimento potencial da cicatrização de feridas (deiscência da ferida - abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico - perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Suspender o uso de Zaltrap por pelo menos 4 semanas antes de cirurgias eletivas.

É recomendável que Zaltrap não seja iniciado antes de no mínimo 4 semanas após cirurgia de grande porte e não seja iniciado até que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Para pequenas cirurgias tais como colocação de acessos venosos, biópsia (remoção de uma pequena amostra de tecido a ser examinada para detecção de alterações nas células) ou extração dentária, Zaltrap pode ser iniciado/retomado quando a ferida cirúrgica estiver completamente cicatrizada. Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes com cicatrização comprometida de feridas que requeiram intervenção médica.

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR) (Síndrome caracterizada por dor de cabeça, convulsões e alterações no estado de consciência)

A SLPR (também conhecida como síndrome encefalopática posterior reversível - PRES) não foi relatada no estudo pivotal Fase III em pacientes com câncer colorretal metastático. A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Zaltrap e em combinação com outras quimioterapias.

A SLPR pode apresentar alteração do estado mental, convulsões, náuseas, vômitos, dor de cabeça ou distúrbios visuais. O diagnóstico de SLPR é confirmado por ressonância nuclear magnética (RNM) cerebral.

Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvem SLPR.

Gravidez

Os estudos de reprodução em coelhas grávidas mostraram que aflibercepte é embriotóxico teratogênico (que causa malformação congênita).

Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres grávidas. Como a angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos) é fundamental para o desenvolvimento fetal, sua inibição decorrente da administração de Zaltrap pode resultar em eventos adversos na gravidez. Zaltrap não é recomendado durante a gravidez ou para mulheres suscetíveis a engravidar. O aflibercepte só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o uso de Zaltrap e devem ser informadas do risco potencial para o feto.

A fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida durante o tratamento com Zaltrap baseado em estudos em macacos. Estes achados foram reversíveis dentro de 8 a 18 semanas após a interrupção do tratamento.

Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes:

• Durante o tratamento com Zaltrap.
• Por 3 meses após a última dose do tratamento.

Amamentação

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Zaltrap sobre a produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos sobre a criança em amamentação.

Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas severas decorrentes do aflibercepte em bebês amamentados, a interrupção da amamentação ou da utilização do medicamento deve levar em conta a importância do medicamento para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram estudados os efeitos de aflibercepte sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os pacientes com sintomas que afetam sua visão ou concentração, ou sua capacidade de reagir, não devem conduzir ou utilizar máquinas.

Atenção diabéticos: Zaltrap contém açúcar (200 mg/mL de sacarose).

Não se destina à administração intravítrea (no interior do olho).

Zaltrap é uma solução hiperosmótica que não foi formulada para ser compatível com meio intraocular. Zaltrap não deve ser administrado como uma injeção intravítrea.

A seguir são apresentadas as reações adversas e alterações laboratoriais (todos os graus) reportadas com maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Além da taxa de frequência, as reações adversas e alterações laboratoriais também podem ser classificadas quanto ao seu grau de gravidade, que varia de 1 a 4, sendo que o grau 1 é o menos grave e o grau 4, o mais grave.

---	Placebo/Folfiri (N=605)		Zaltrap/Folfiri (N=611)
Classe de Sistema Orgânico	Todos os graus	Graus 3-4	Todos os graus	Graus 3-4
Termo Preferido n (%)
Infecções e Infestações
Infecção do Trato Urinário	37 (6,1%)	5 (0,8%)	56 (9,2%)	5 (0,8%)
Nasofaringite (infecção da mucosa da garganta próxima ao nariz)	15 (2,5%)	0	28 (4,6%)	0
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Leucopenia* (redução dos glóbulos brancos no sangue)	432 (72,4%)	73 (12,2%)	472 (78,3%)	94 (15,6%)
Neutropenia* (diminuição do número de neutrófilos no sangue)	336 (56,3%)	176 (29,5%)	409 (67,8%)	221 (36,7%)
Trombocitopenia* (diminuição no número de plaquetas sanguíneas)	202 (33,8%)	10 (1,7%)	286 (47,4%)	20 (3,3%)
Neutropenia Febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue com febre)	10 (1,7%)	10 (1,7%)	26 (4,3%)	26 (4,3%)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Redução de Apetite	144 (23,8%)	11 (1,8%)	195 (31,9%)	21 (3,4%)
Desidratação	18 (3,0%)	8 (1,3%)	55 (9,0%)	26 (4,3%)
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia (dor de cabeça)	53 (8,8%)	2 (0,3%)	136 (22,3%)	10 (1,6%)
Distúrbios Vasculares
Hipertensão (pressão arterial elevada)	65 (10,7%)	9 (1,5%)	252 (41,2%)	117 (19,1%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Epistaxe (sangramento nasal)	45 (7,4%)	0	169 (27,7%)	1 (0,2%)
Disfonia (dificuldade e/ou dor durante a fala)	20 (3,3%)	0	155 (25,4%)	3 (0,5%)
Dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar)	52 (8,6%)	5 (0,8%)	72 (11,8%)	5 (0,8%)
Dor Orofaríngea (dor na faringe e na laringe)	19 (3,1%)	0	46 (7,5%)	1 (0,2%)
Rinorreia (corrimento nasal)	11 (1,8%)	0	38 (6,2%)	0
Distúrbios Gastrintestinais
Diarreia	342 (56,5%)	47 (7,8%)	423 (69,2%)	118 (19,3%)
Estomatite (inflamação da mucosa da boca)	199 (32,9%)	28 (4,6%)	306 (50,1%)	78 (12,8%)
Dor Abdominal	143 (23,6%)	14 (2,3%)	164 (26,8%)	27 (4,4%)
Dor Abdominal Superior	48 (7,9%)	6 (1,0%)	66 (10,8%)	7 (1,1%)
Hemorroidas (varizes nas veias do reto e do ânus)	13 (2,1%)	0	35 (5,7%)	0
Hemorragia Retal	15 (2,5%)	3 (0,5%)	32 (5,2%)	4 (0,7%)
Proctalgia (dor no ânus ou no reto)	11 (1,8%)	2 (0,3%)	32 (5,2%)	2 (0,3%)
Estomatite Aftosa (afta)	14 (2,3%)	0	30 (4,9%)	4 (0,7%)
Dor de dente	5 (0,8%)	0	19 (3,1%)	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé (síndrome caracterizada pela inflamação das mãos e dos pés, com vermelhidão, descamação, bolhas e perdas da sensibilidade)	26 (4,3%)	3 (0,5%)	67 (11,0%)	17 (2,8%)
Hiperpigmentação da pele	17 (2,8%)	0	50 (8,2%)	0
Distúrbios renais e urinários
Proteinúria** (presença aumentada de proteína na urina)	246 (40,7%)	7 (1,2%)	380 (62,2%)	48 (7,9%)
Aumento de creatinina sérica*	108 (18,1%)	3 (0,5%)	136 (22,6%	0
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga (cansaço)	236 (39,0%)	47 (7,8%)	292 (47,8%)	77 (12,6%)
Astenia (fraqueza)	80 (13,2%)	18 (3,0%)	112 (18,3%)	31 (5,1%)
Investigações
Auento de AST* (aspartano aminotransferase - enzima encontrada no interior das células do fígado)	296 (50,2%)	10 (1,7%)	339 (57,5%)	18 (3,1%)
Aumento de ALT* (alanina aminotransferase - enzima encontrada no interior das células do fígado)	221 (37,1%)	13 (2,2%)	284 (47,3%)	16 (2,7%)
Redução de Peso	87 (14,4%)	5 (0,8%)	195 (31,9%)	16 (2,6%)

* Com base nos valores laboratoriais (porcentagens realizadas em pacientes com avaliações laboratoriais).
** Compilação de dados clínicos e laboratoriais.

No estudo pivotal de CCRM, os eventos adversos e anomalias laboratoriais que ocorreram em ≥ 20% dos pacientes foram:

• Anemia, náuseas, vômitos, constipação (prisão de ventre), alopecia (perda de cabelos e pelos), aumento da fosfatase alcalina (enzima que desempenha diversas funções no metabolismo humano), hiperbilirrubinemia (aumento do pigmento amarelo, bilirrubina, no sangue).

Mortes por outras causas que não a progressão da doença, em pacientes recebendo o regime Zaltrap/Folfiri foram causadas por infecção (incluindo sepse neutropênica – infecção generalizada associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) em 4 pacientes, desidratação em 2 pacientes, hipovolemia (diminuição do volume líquido circulante nos vasos sanguíneos) em 1 paciente, alteração da função bioquímica do cérebro em 1 paciente, eventos respiratórios (insuficiência respiratória aguda, pneumonia aspirativa - infecção nos pulmões por aspiração de alimentos, e embolia pulmonar - presença de coágulo em uma artéria do pulmão) em 3 pacientes desordens gastrintestinais (hemorragia de úlcera duodenal – lesão localizada no duodeno com destruição do revestimento da parede deste órgão, inflamação gastrintestinal, extensa obstrução intestinal) em 3 pacientes, e morte por causa desconhecida em 2 pacientes.

Hemorragia (sangramento)

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de hemorragia, incluindo hemorragia severa e, às vezes, eventos fatais. A forma mais comum de sangramento relatado foram epistaxes menores (grau 1-2). A hemorragia grau 3-4 incluindo hemorragia gastrintestinal, hematúria (sangue na urina) e hemorragia pós-procedimento também foram relatadas. Em outros estudos, ocorreu hemorragia intracraniana severa e hemorragia pulmonar/hemoptise (hemorragia brônquica manifestada por escarro com sangue) incluindo eventos fatais em pacientes que receberam Zaltrap.

Perfuração gastrintestinal

A perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal, foi relatada em pacientes tratados com Zaltrap.

Formação de fístula (abertura de um canal de comunicação anormal entre órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap. Foram relatadas fístulas (anal, enterovesical – entre a bexiga e o intestino, enterocutâneas – entre o intestino e a pele, colovaginal - entre a vagina e o colo e em porções intestinais).

Hipertensão

Observou-se risco aumentado de hipertensão grau 3 (que requer ajuste na terapia anti-hipertensiva existente ou tratamento com mais de uma droga) e hipertensão grau 4 (crises hipertensivas), incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial, em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Eventos tromboembólicos arteriais (entupimento das artérias)

Foram relatados eventos tromboembólicos arteriais (incluindo ataque isquêmico transitório – deficiência de irrigação de sangue, acidente vascular cerebral - derrame cerebral, angina pectoris - dor no peito, relacionada à doença das artérias coronárias, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio - morte de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio, embolia arterial - presença de um coágulo em uma artéria, e colite isquêmica – inflamação do colo em decorrência de deficiência de irrigação sanguínea).

Proteinúria (perda aumentada de proteínas na urina)

A proteinúria foi relatada em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri, Síndrome nefrótica (caracterizada por proteinúria severa e inchaço) também ocorreu em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri. Um paciente tratado com regime Zaltrap/Folfiri apresentando proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com microangiopatia trombótica (MAT).

Neutropenia e complicações neutropênicas (diminuição de um tipo de glóbulo branco no sangue)

Foi observada neutropenia de grau 3-4 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri. A complicação neutropênica mais comum grau 3-4 foi a ocorrência de neutropenia febril. Também ocorreu infecção/sepse neutropênica (infecção generalizada associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) grau 3-4.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade severas foram relatadas em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

Comprometimento da cicatrização de feridas

O tratamento com Zaltrap está associado a um potencial comprometimento da cicatrização de feridas (deiscência da ferida - abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico - perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR) (caracterizada por pressão arterial elevada, dores de cabeça, confusão mental, consulsões, perda da visão e edema)

A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Zaltrap e em combinação com outras quimioterapias.

Infecções

As infecções que ocorreram em maior frequência em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri incluíram a infecção do trato urinário, nasofaringite, infecções do trato respiratório superior, pneumonia, infecção no local do cateter e infecção dentária.

Doença tromboembólica venosa (DTV) Tromboembolismo Venoso (TEV) (relativo à formação, desenvolvimento ou presença de um trombo ou coágulo no interior de uma veia)

Os eventos adversos agrupados como doença tromboembólica venosa (TEV) incluem trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão).

Populações Especiais

Idosos

Dos 611 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri no estudo pivotal de pacientes com CCRM, 172 (28,2%) tinham idade entre ≥ 65 e < 75 anos e 33 (5,4%) tinham idade ≥ 75 anos. Pacientes com idade ≥ 65 anos podem estar mais suscetíveis a reações adversas. A incidência de diarreia, tontura, astenia, diminuição do peso, desidratação foi ≥ 5% maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de diarreia e quanto ao potencial para a desidratação.

Insuficiência renal

Nos pacientes recebendo Zaltrap, as reações adversas do grupo de pacientes com insuficiência renal leve na linha basal no estudo de Fase III agregado (N = 352) foram comparáveis com as reações dos pacientes sem insuficiência renal (N = 642). Um número limitado de pacientes com insuficiência renal moderada/severa na linha basal (N = 49) foi tratado com Zaltrap. Nesses pacientes, eventos não-renais foram geralmente comparáveis aos de pacientes sem insuficiência renal, exceto que foi observada uma incidência (> 10%) maior de desidratação (todos os graus).

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com o uso de Zaltrap.

Assim como em todos os estudos clínicos de oncologia, em ambos pacientes tratados com placebo e Zaltrap foram observadas respostas de incidências similares a anticorpos antidrogas de baixo título (AAD) (pós-baseline) no ensaio AAD (3,3% e 3,8%, respectivamente). Não foram detectadas respostas a anticorpos de alto título para aflibercepte em nenhum paciente. Dezessete (17) pacientes tratados com Zaltrap e dois (2) tratados com placebo também foram positivos no teste de anticorpos neutralizantes. No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram observadas respostas positivas no ensaio AAD em níveis mais elevados em pacientes tratados com regime placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri.

Os resultados positivos no teste de anticorpos neutralizantes no estudo CCRM pivotal também foram maiores em pacientes tratados com regime placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri. Não houve impacto observado no perfil farmacocinético do aflibercepte em pacientes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.

Dado os resultados semelhantes nos ensaios AAD em pacientes tratados com placebo ou Zaltrap, é provável que a incidência real de imunogenicidade com uso de Zaltrap com base nesses ensaios esteja superestimada.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação da amostra, tempo da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Zaltrap com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-aprovação do uso de Zaltrap. As reações adversas são provenientes de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é "desconhecida" (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios cardíacos

• Insuficiência cardíaca;
• Fração de ejeção diminuída.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Osteonecrose da mandíbula (morte das células ósseas da mandíbula).

Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) foram relatados em pacientes tratados com aflibercepte principalmente em pacientes que foram identificados com fatores de risco para ONM, incluindo o uso de bifosfonatos e/ou procedimentos dentários invasivos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução concentrada para diluição para infusão

• 100 mg/4 mL: Embalagem com 1 frasco-ampola de 4 mL.
• 200 mg/8 mL: Embalagem com 1 frasco-ampola de 8 mL.

Uso intravenoso (IV).

Uso adulto.

Cada mL de Zaltrap contém:

25 mg de aflibercepte.

Excipientes: sacarose, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, polissorbato 20, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico e água para injetáveis.

Não houve relato de casos de superdose com Zaltrap. Não há informações sobre a segurança de Zaltrap administrado em doses que excedam 7 mg/kg a cada 2 semanas ou 9 mg/kg a cada 3 semanas. Os eventos adversos mais comumente observados com estas doses foram semelhantes aos observados com a dose terapêutica.

Não há antídoto específico para a superdose com Zaltrap. Casos de superdose devem ser tratados com medidas de suporte apropriadas particularmente no que diz respeito ao monitoramento e tratamento de hipertensão (aumento da pressão arterial) e proteinúria (presença aumentada de proteína na urina), e o paciente deve permanecer sob supervisão médica para monitorar qualquer reação adversa medicamentosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos formais de interações medicamento-medicamento para aflibercepte.

Baseado nos estudos combinados Fase I e comparados aos dados históricos e publicados, aflibercepte não tem impacto na farmacocinética do irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU), oxaliplatina, cisplatina, docetaxel, pemetrexede, gencitabina e erlotinibe.

Interferências em exames laboratoriais e de diagnóstico

Não foi avaliada a interfererência de aflibercepte em exames laboratorias e de diagnóstico.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Zaltrap deve ser mantido sob refrigeração (2 a 8°C). Proteger da luz.

Não utilize frascos se houver material particulado ou descoloração da solução.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As soluções diluídas de aflibercepte devem ser utilizadas imediatamente. Se não forem usadas imediatamente, as soluções diluídas de Zaltrap podem ser armazenadas entre 2 a 8°C por até 24 horas, ou a 25°C por até 8 horas uma vez que Zaltrap não contém conservantes.

Características do medicamento

Solução límpida incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0338

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF -SP n° 40.796

Registrado e importado por:
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano– SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main – Alemanha

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.