Xyntha 250UI, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso + seringa preenchida com 4mL de diluente + 1 adaptador + 1 conjunto de infusão + 2 lenços + 1 curativo + 1 gaze

Xyntha^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica) conhecida a qualquer um dos componentes da fórmula.

O tratamento com Xyntha^® deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de hemofilia A.

A dose e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e da condição clínica do paciente. As doses administradas devem ser tituladas (dosadas) conforme a resposta clínica do paciente. Na presença de um inibidor, doses mais altas ou tratamento específico apropriado podem ser necessários.

Com base em seu regime atual, indivíduos com hemofilia A devem ser instruídos a trazer um suprimento adequado de produto de fator VIII para o tratamento antecipado quando forem viajar. Os pacientes devem ser instruídos a consultarem seus profissionais de saúde antes da viagem.

Um monitoramento preciso da terapia de reposição por meio de um exame laboratorial para medir a atividade de fator VIII no sangue deve ser considerado, principalmente, no caso de intervenção cirúrgica.

Uso em Idosos

Não há estudos com pacientes com 65 anos de idade ou mais. Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Posologia para o Controle e a Prevenção de Episódios Hemorrágicos

No caso de eventos hemorrágicos, deve-se considerar manter a atividade de fator VIII acima ou dentro dos níveis sanguíneos (em % do normal ou em UI/dL), conforme indicado pelo seu médico.

Tipo de Hemorragia	Nível de Fator VIII Necessário (% ou UI/dL)	Frequência dose (horas)	Frequência de Doses (h)/ Duração da Terapia (d)
Menor
Hemartrose inicial, sangramento oral e de tecido mole ou muscular superficial	20-40	12-24	Pelo menos 1 dia, dependendo da gravidade da hemorragia
Moderada
Hemorragias nos músculos. Traumatismo craniano leve. Hemorragias na cavidade oral	30-60	12-24	3-4 dias ou até hemostasia local adequada ser alcançada
Maior
Sangramento gastrintestinal. Hemorragias intracraniana, intraabdominal ou intratorácica. Fraturas	60-100	8-24	Até quando a hemorragia for cessada

Posologia para Profilaxia Cirúrgica

Xyntha^® foi administrado profilaticamente em um estudo clínico que avaliou pacientes adolescentes e adultos tratados anteriormente com uma dose de 30 ± 5 UI/kg administrada 3 vezes por semana.

No caso dos seguintes eventos de sangramento, consideração deve ser dada à manutenção da atividade do fator VIII, igual ou acima do nível plasmático (em % do normal ou em UI/dL) traçado abaixo para o período indicado. O monitoramento de terapia de reposição através de atividade plasmática de fator VIII é recomendado, particularmente para intervenção cirúrugica.

O quadro a seguir pode ser utilizado para orientação da dose em cirurgia:

Tipo de Cirurgia	Nível de Fator VIII Necessário (% ou UI/dL)	Frequência de Doses (h)/ Duração da Terapia (d)
Menor
Operações menores, incluindo extração dentária	30-60	Repetir infusão a cada 12-24 horas por 3-4 dias ou até que a hemostase local adequada seja alcançada. Para extração dentária, uma infusão única mais terapia antifibrinolítica oral dentro de 1 hora pode ser suficiente
Maior
Operações maiores	60-100	Repetir infusão a cada 8-24 horas até a ameaça se resolver, ou em caso de cirurgia, até que a hemostase local adequada ou cicatrização da ferida seja alcançada

Inibidores

Pacientes que utilizam terapia de reposição de fator VIII devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores de fator VIII. Se os níveis sanguíneos esperados de atividade de fator VIII não forem obtidos ou se o sangramento não for controlado com uma dose apropriada, deve ser realizado um exame laboratorial para determinar se um inibidor de fator VIII está presente. Em pacientes com inibidores, a terapia de fator VIII pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas. O tratamento desses pacientes deve ser realizado por médicos com experiência no cuidado de pacientes com hemofilia.

Administração

Xyntha^®, é administrado por infusão intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado com a seringa preenchida de diluente fornecida (solução de cloreto de sódio a 0,9%, 4 mL). Os medicamentos injetáveis devem ser visualmente inspecionados quanto à partículas suspensas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Xyntha^® deve ser administrado utilizando o conjunto de infusão fornecido neste kit e a seringa preenchida de diluente fornecida ou uma seringa plástica, simples, estéril e descartável. Além disso, a solução deve ser retirada do frasco-ampola utilizando-se o adaptador de frasco-ampola.

1. Encaixar a seringa na extremidade luer do tubo do conjunto de infusão fornecido.
2. Aplicar um torniquete e preparar o local de injeção limpando bem a pele com o lenço umedecido com álcool fornecido no kit.
   
3. Realizar a punção da veia conforme orientado pelo seu médico. Inserir a agulha no tubo do conjunto para infusão na veia, conforme orientado pelo profissional de saúde e retirar o torniquete. Retirar qualquer ar do tubo do conjunto para infusão puxando a seringa. O produto reconstituído Xyntha^® deve ser injetado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente.
   

Após a conclusão do tratamento com Xyntha^®, retirar o conjunto para infusão e descartar. Descartar toda a solução não utilizada, o(s) frasco(s)-ampola(s) vazio(s) e as agulhas e seringas usadas, que podem machucar outras pessoas se não manuseadas adequadamente, em uma caixa coletora apropriada para descarte.

Compatibilidades e Incompatibilidades

Xyntha^® reconstituído não deve ser administrado no mesmo tubo ou recipiente que outros medicamentos. Os componentes do kit para infusão fornecidos nesta embalagem são compatíveis para administração com Xyntha^®.

Instruções para Manuseio

Xyntha^®, deve ser utilizado e manipulado somente em recipientes isentos de PVC (cloreto de polivinila).

Reconstituição

Lavar sempre as mãos antes de realizar os procedimentos a seguir. Técnica asséptica (ou seja, limpar e manter livre de germes) deve ser utilizada durante o procedimento de reconstituição. Todos os componentes usados na reconstituição e administração deste produto devem ser utilizados o mais rápido possível após a abertura de suas embalagens estéreis para minimizar exposição desnecessária à atmosfera.

Xyntha^® é administrado por infusão intravenosa (IV) após reconstituição com a seringa de diluente fornecida (solução de cloreto de sódio a 0,9%).

Observação: Caso você utilize mais de um frasco-ampola de Xyntha^® por infusão, cada frasco-ampola deve ser reconstituído conforme as instruções a seguir. A seringa de diluente deve ser retirada deixando o adaptador do frasco-ampola no lugar e uma única seringa grande separada, com “luer lock” pode ser usada para retirar os conteúdos reconstituídos de cada frasco-ampola. Não desconectar as seringas de diluente ou a seringa grande com “luer lock” até você estar pronto para conectar a seringa grande com “luer lock” ao próximo adaptador de frasco-ampola.

1. Deixar os frascos-ampolas de Xyntha^® liofilizado e da seringa preenchida de diluente atingirem temperatura ambiente.
2. Retirar a tampa plástica tipo flip-top do frasco-ampola de Xyntha^® para exibir as porções centrais dos tampões de borracha.
   
3. Limpar a parte superior do frasco-ampola com o lenço umedecido com álcool fornecido ou usar outra solução antisséptica e deixar secar. Após a limpeza, não tocar no tampão de borracha ou permitir que ele toque em qualquer superfície.
4. Retirar a cobertura da embalagem plástica transparente do adaptador do frasco-ampola. Não retirar o adaptador da embalagem.
5. Colocar o frasco-ampola em uma superfície plana. Enquanto segura a embalagem do adaptador, colocar o adaptador do frasco-ampola sobre o frasco-ampola e pressionar firmemente a embalagem até a ponta do adaptador penetrar no tampão do frasco. Deixar o adaptador com a embalagem.
   
6. Segurar a haste do êmbolo conforme mostrado na imagem. Evitar contato com o cabo da haste do êmbolo. Acoplar a extremidade rosqueada da haste do êmbolo à seringa de diluente, inserindo a haste na abertura do batoque da seringa e empurrando e girando a haste firmemente até ficar presa no batoque.
   
7. Quebrar a tampa de ponta de plástico antiadulteração da seringa de diluente rompendo o picote da tampa. Isto é feito movendo dobrando a tampa para cima e para baixo até o picote ser rompido. Não tocar o interior da tampa ou a ponta da seringa. A seringa de diluente pode precisar ser tampada novamente (se Xyntha^® reconstituído não for administrado imediatamente), então, deixar de lado, colocando-a na parte superior.
   
8. Remover a embalagem do adaptador e descartá-la.
   
9. Colocar o frasco-ampola em uma superfície plana. Conectar a seringa de diluente ao adaptador do frasco-ampola inserindo a ponta da seringa na abertura do adaptador enquanto empurra e gira firmemente a seringa no sentido horário até haver a conexão.
   
10. Pressionar lentamente a haste do êmbolo para injetar todo o diluente no frasco-ampola de Xyntha^®.
    
11. em retirar a seringa, girar suavemente o frasco-ampola até o pó ser dissolvido.
    Observação: A solução final deve ser inspecionada visualmente quanto à partículas suspensas antes da administração. A solução deve ter aspecto límpido a levemente opalescente e incolor. Se não estiver, a solução deve ser descartada e um novo kit deve ser utilizado.
12. Certificar-se que toda a haste do êmbolo da seringa ainda esteja totalmente pressionada, inverter o frasco-ampola e retirar lentamente toda a solução por meio do adaptador do frasco-ampola na seringa.
    
13. Desconectar a seringa do adaptador do frasco-ampola puxando e girando suavemente a seringa no sentido anti-horário. Descartar o frasco-ampola com o adaptador acoplado.
    Observação: Se a solução não for utilizada imediatamente, a tampa da seringa deve ser recolocada cuidadosamente. Não tocar a ponta da seringa ou o interior da tampa.

A solução reconstituída pode ser armazenada em temperatura ambiente antes da administração, mas deve ser administrada dentro de 3 horas da reconstituição.

Descarte

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado em local apropriado para descarte desse tipo de material.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso haja o esquecimento da utilização de Xyntha^® no horário estabelecido pelo seu médico, deve ser administrado assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve-se desconsiderar a dose esquecida e administrar apenas a próxima dose. Neste caso você não deve receber dose duplicada. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Esteja atento se aparecerem sinais de hipersensibilidade (reação alérgica) como placas de urticária (alergia da pele), urticária generalizada, aperto no peito, chiado e hipotensão (pressão baixa) e anafilaxia (reação alérgica grave). Caso ocorram esses sintomas, interrompa o tratamento com Xyntha^® e procure seu médico imediatamente.

Os inibidores (anticorpos contra o fator VIII) podem se desenvolver em pacientes recebendo produtos que contêm fator VIII de coagulação. Se os níveis sanguíneos esperados de atividade de fator VIII não forem obtidos ou se o sangramento não for controlado com uma dose apropriada, deve ser realizado um teste laboratorial para determinar se um inibidor de fator VIII está presente.

O risco de desenvolver inibidores está correlacionado à exposição ao fator VIII anti-hemofílico, sendo que este risco é mais elevado nos 20 primeiros dias de exposição. Inibidores são comuns em pacientes sem tratamento anterior e foram observados em pacientes tratados anteriormente com produtos de fator VIII.

Relatos da literatura indicam uma maior probabilidade de desenvolvimento de inibidores (anticorpos contra o fator VIII) em pacientes afro-descendentes com hemofilia A. Não foram conduzidos estudos clínicos específicos nesta população com Xyntha^®, devendo o médico tomar um cuidado especial para o uso do produto nestes casos.

Recomenda-se que, sempre que possível, toda vez que Xyntha^® for administrado, o nome e número de lote do produto sejam documentados.

Gravidez e Lactação

Produtos de fator VIII devem ser administrados em mulheres grávidas e lactantes apenas se claramente indicado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Avise seu médico se estiver grávida ou amamentando.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do uso de Xyntha^® na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por classe de órgão de sistema e categorias de freqüência.

As categorias da frequência são definidas como:

• Muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); 
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento); 
• Muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

 Reações Adversas ao Xyntha^®

Classe de Órgão de Sistema (distúrbio)	Frequências de Reações Adversas Calculadas com Base em Evento por Infusão
	Muito Comum ≥10%	Comum ≥1%	Incomum ≥0,1% e <1%	Raro ≥0,01% e <0,1%	Muito Raro <0,01%
Distúrbios do sistema imunológico	-	-	-	-	Reação anafilactoide (reação alérgica grave)
Distúrbios cardíacos	-	-	-	-	Angina pectoris (dor no peito), taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), palpitações
Investigações	-	-	-	Elevação laboratorial de anticorpo anti FVIII, anticorpo da proteína CHO (ovário de hamster chinês)	Elevação de CPK (creatinofosfoquinase - enzimas musculares), aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase (enzimas do fígado), bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea)
Distúrbios do sistema nervoso	-	-	-	Cefaleia (dor de cabeça)	Tontura, neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos), elevação de perspiração (transpiração), sonolência, alteração de paladar
Distúrbios metabólicos e nutricionais	-	-	-	-	Anorexia (falta de apetite)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	-	-	-	Artralgia (dor nas articulações)	Mialgia (dor muscular)
Distúrbios vasculares	-	-	-	-	Sangramento/ hematoma, rubor (vermelhidão), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), hipotensão (pressão baixa), vasodilatação
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	-	-	-	-	Piora da tosse, dispneia (falta de ar)
Distúrbios gastrintestinais	-	-	-	Vômito, náusea	Diarreia, dor abdominal
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	-	-	Prurido (coceira)	Rash (vermelhidão da pele), urticária (alergia da pele)
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	-	-	-	Febre, astenia (fraqueza), calafrios, complicações permanentes do cateter de acesso venoso, dor no local da injeção, reação no local da injeção, inflamação no local da injeção
Inibidor de Fator VIII	Inibição de Fator VIII em pacientes sem tratament o anterior	Inibição de Fator VIII em pacientes tratados anteriorm ente	-	-	-

A reação adversa emergente de tratamento mais frequentemente relatada, com base na infusão, foi vômito. A maioria das reações adversas relatadas foi considerada de gravidade leve ou moderada.

Além disso, da mesma forma que ocorre com qualquer produto proteico intravenoso, reações de hipersensibilidade do tipo alérgico são possíveis. Manifestações de reações de hipersensibilidade podem incluir placas de urticária, urticária generalizada, aperto no peito, chiado, hipotensão e anafilaxia.

Caso ocorra qualquer reação que se acredita estar relacionada à administração de alfamoroctocogue (AF-CC), a taxa de infusão deve ser reduzida ou a infusão deve ser interrompida, conforme determinado pela resposta do paciente.

Pacientes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) para o fator VIII.

Da mesma forma que ocorre com todos os produtos de fator VIII de coagulação, os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores. Caso ocorram tais inibidores, a condição pode se manifestar como uma resposta clínica insuficiente ou um rendimento inesperadamente baixo de atividade de fator VIII no plasma. Nesses casos, recomenda-se que um centro especializado em hemofilia seja contatado.

O risco de desenvolver inibidores está correlacionado à exposição ao fator VIII anti-hemofílico, sendo que este risco é mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição. Raramente, inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Casos de inibidor recorrente (baixo título) foram observados após a substituição de um produto de FVIII por outro em pacientes tratados anteriormente com mais de 100 dias de exposição, que possuem uma história anterior de desenvolvimento de inibidor. Portanto, recomenda-se monitorar cuidadosamente os pacientes quanto à ocorrência de inibidor após qualquer substituição de produto.

Relatos da literatura indicam uma maior probabilidade de desenvolvimento de inibidores (anticorpos contra o fator VIII) em pacientes afro-descendentes com hemofilia A. Não foram conduzidos estudos clínicos específicos nesta população com Xyntha^®, devendo o médico tomar um cuidado especial para o uso do produto nestes casos.

A falta de efeito e/ou baixa recuperação de fator VIII foi relatada em pacientes com inibidores, mas também em pacientes que não tinham evidência de inibidores. A falta de efeito foi descrita como sangramento em articulações já afetadas, sangramento em novas articulações, outro sangramento ou sensação subjetiva do paciente de nova manifestação de sangramento. A fim de garantir uma resposta terapêutica adequada, é importante titular e monitorar individualmente a dose de Xyntha^® de cada paciente, principalmente ao iniciar tratamento com Xyntha^®.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Xyntha^® 250 UI, 500 UI, 1000 UI ou 2000 UI, pó liófilo injetável, em embalagens contendo 1 frasco-ampola + 1 seringa preenchida com 4 mL de diluente + 1 adaptador do frasco-ampola (para reconstituição) + 1 conjunto de infusão + 2 lenços umedecidos com álcool + 1 curativo + 1 gaze.

Via de administração: intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Xyntha^® contém:

250 UI, 500 UI, 1000 UI ou 2000 UI de alfamoroctocogue.

Excipientes: l-histidina, cloreto de sódio, sacarose, polissorbato 80, cloreto de cálcio diidratado, ácido clorídrico.
Diluente: solução salina 0,9% composta de cloreto de sódio + água para injetáveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Não são conhecidas interações de produtos de fator VIII de coagulação recombinante com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Xyntha^® pó liófilo injetável deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C), protegido da luz.

Xyntha^® é estável quando armazenado à temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) por um período único de até três meses dentro do período de validade. Caso isso ocorra, anote no espaço designado na caixa externa, a data em que o produto foi colocado em temperatura ambiente. Até o final do período de 3 meses, o produto pode ser colocado novamente no refrigerador uma única vez dentro do prazo de validade. Deve-se evitar o congelamento para prevenir danos à seringa preenchida de diluente. Durante a conservação, evitar exposição prolongada do frasco-ampola de Xyntha^® à luz.

Após a reconstituição, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do paciente e não devem ultrapassar 3 horas em temperatura de até 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Massa branca essencialmente livre de material particulado claramente visível, umidade e defeitos de fechamento do recipiente. Após a reconstituição, a solução reconstituída é essencialmente livre de material particulado visível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0216.0239

Farmacêutica Responsável:
Carolina C. S. Rizoli
CRF-SP Nº 27071

Fabricado e Embalado por:
Wyeth Farma, S.A.
Madri - Espanha

Registrado e Importado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
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SAC
0800-7701575

Venda sob prescrição médica.