Xinafoato De Salmeterol + Propionato De Fluticasona Glenmark 25mcg + 250mcg, caixa com 1 frasco aerossol com 120 doses de suspensão de uso inalatório (oral)

Pó para Inalação

O dispositivo de pó para inalação novo contém 28 ou 60 doses na forma de pó, cuidadosamente medidas e higienicamente protegidas. Não requer manutenção nem troca de refil.

O dispositivo de pó para inalação está lacrado em invólucro laminado metálico. O invólucro fornece proteção contra a umidade e deve ser aberto apenas quando for usado pela primeira vez. Depois de aberto, o invólucro laminado deve ser descartado. O corpo do aparelho tem dois tons de roxo. A parte fixa é mais escura que a móvel. O indicador de doses localizado na parte superior do dispositivo inicia a numeração, que marca 28 ou 60 doses. Toda vez que a alavanca for acionada, uma dose será preparada e a numeração se reduzirá automaticamente. A coloração dos números 5 a 1 é vermelha para alertar sobre o término do produto.

Ao retirar o dispositivo de pó para inalação do cartucho e remover o invólucro, ele estará na posição fechada.

Figura 1A – Aparelho fechado

Figura 1B – Aparelho aberto

1. Para abrir o dispositivo de pó para inalação, segure-o pela parte mais escura com uma das mãos e ponha o polegar da outra mão na depressão existente na parte clara, móvel, conforme indica a Figura 2. Gire a peça clara móvel com o polegar até o final do dispositivo de pó para inalação (você ouvirá um clique) de forma que o bocal fique totalmente visível.
   
2. Segure o dispositivo de pó para inalação com o bocal de frente para você. Pressione a alavanca identificada na Figura 1B, até o fim (você ouvirá outro clique), na direção indicada pela Figura 2. O dispositivo de pó para inalação está pronto para ser usado. Toda vez que essa alavanca for pressionada, uma nova dose será liberada para aspiração e o marcador indicará uma dose a menos. Não empurre a alavanca mais de uma vez para não desperdiçar outras doses.
3. Atenção: mantenha o dispositivo de pó para inalação distante da boca. Antes de aspirar a dose, sopre (ou seja, expire) o máximo que puder. Nunca expire dentro do dispositivo de pó para inalação.
4. Coloque o bocal do dispositivo de pó para inalação nos lábios. Aspire o mais profundamente possível. Nunca use o aparelho através das narinas.
   
5. Retire o dispositivo de pó para inalação da boca e prenda a respiração por 10 segundos ou pelo tempo que lhe for confortável. Solte o ar lentamente.
6. Importante: alguns pacientes talvez tenham a impressão de que não tomaram a dose. Nesse caso, convém observar que cada dose aspirada se constitui de uma pequena quantidade de pó que contém lactose, substância levemente adocicada, que pode ou não ser percebida durante o uso.
7. Para fechar o dispositivo de pó para inalação, coloque o polegar na depressão da parte clara móvel e gire na direção indicada até a posição inicial (dispositivo de pó para inalação fechado, Figura 1A). Não mexa na alavanca no momento de fechar o dispositivo de pó para inalação.
   

Observações

• Após a utilização, lavar a boca com água e não engolir;
• Caso haja indicação de duas inalações consecutivas, feche o dispositivo de pó para inalação e repita os passos 1 a 7;
• Se, após as primeiras utilizações do produto, um pó sair pela lateral do dispositivo de pó para inalação, verifique se o modo de usá-lo está correto. Sempre que a alavanca for acionada (passo 2), uma dose será automaticamente disponibilizada para uso. A dose não aproveitada se perderá no interior do aparelho no momento em que a alavanca for novamente acionada para preparo da dose seguinte.

Lembre-se:

• Mantenha o dispositivo dispositivo de pó para inalação seco;
• Mantenha-o fechado quando não estiver em uso;
• Nunca expire dentro do dispositivo dispositivo de pó para inalação;
• Não empurre a alavanca desnecessariamente para não desperdiçar novas doses.

Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação só deve ser administrado por via inalatória.

Recomenda-se alertar os pacientes sobre a natureza profilática da terapia com Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação e sobre o fato de que é preciso utilizá-lo regularmente mesmo que estejam assintomáticos. Os pacientes devem ser reavaliados com regularidade para que se mantenha a concentração de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação na faixa ideal, que só pode ser alterada sob supervisão médica.

Suspensão Aerossol

Antes de usar Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol, leia atentamente as instruções abaixo.

Teste do inalador

Antes de usar o inalador pela primeira vez, ou caso não o utilize há uma semana ou mais, remova o protetor do bocal apertando delicadamente suas laterais. Em seguida, agite bem o inalador e libere dois jatos de ar para certificar-se de que funciona bem.

Uso do inalador

1. Remova a tampa do bocal apertando suavemente suas laterais. Verifique se há partículas estranhas no interior e no exterior do inalador, inclusive no bocal.
   
   Agite bem o inalador para remover completamente qualquer partícula estranha e para misturar o conteúdo de maneira uniforme.
   
2. Segure o inalador na posição vertical, entre o indicador e o polegar, e mantenha o polegar na base, abaixo do bocal. Expire lentamente até esvaziar por completo os pulmões.
   
3. Coloque o bocal do inalador entre os lábios (ou no espaçador, conforme orientação médica). Ajuste-o bem, mas evite mordê-lo.
   
   Logo após, comece a inspirar pela boca e pressione firmemente o inalador entre o indicador e o polegar para liberar o aerossol. Inspire regular e profundamente.
   
4. Prenda a respiração quando tirar o inalador da boca. Continue assim pelo tempo que lhe for confortável (cerca de 10 segundos são suficientes).
   
5. Para liberar o segundo jato, mantenha o inalador na posição vertical e espere cerca de meio minuto antes de repetir os passos 2 a 4.
6. Em seguida, lavar a boca com água e não engolir.
7. Recoloque a tampa do bocal empurrando-a firmemente e prenda-a na posição correta. A tampa quando corretamente inserida irá travar. Se isso não acontecer, gire-a e tente novamente. Não usar força excessiva.

Importante

Não apresse os passos 3 e 4. É importante inspirar o mais lentamente possível antes de acionar o inalador. Pratique em frente ao espelho nas primeiras vezes. Se perceber uma névoa sair do topo do inalador ou dos cantos de sua boca, comece novamente a partir do passo 2.

Se o paciente encontrar dificuldade no manuseio do inalador, deve-se recomendar um espaçador e orientar seu uso da melhor maneira possível.

Observação

O inalador contém 120 doses. Inicialmente o visor indicará 124 doses, o que permitirá realizar de dois a quatro disparos de ar de forma a testar seu funcionamento. Quando o visor do contador indicar o número 020, isso significa que o inalador conterá somente 20 doses. Recomenda-se, portanto, a aquisição de nova unidade para assegurar a continuidade do tratamento. Quando o visor indicar o número 000, deve-se interromper o uso porque não haverá mais doses.

O contador não pode ser alterado, já que está conectado de modo permanente à embalagem do medicamento. Dessa forma, não se deve tentar modificar o número indicado nem separar o contador da embalagem.

Crianças

As crianças pequenas podem precisar da ajuda dos adultos para operar o inalador. Ensine a criança a expirar e acione o inalador logo depois que ela começar a inspirar. Faça-a praticar essa técnica. As crianças maiores e as pessoas fracas devem segurar o inalador com ambas as mãos, colocando ambos os indicadores no topo do inalador e ambos os polegares na base, abaixo do bocal.

Instruções de limpeza

Deve-se limpar o inalador pelo menos uma vez por semana.

1. Remova a tampa do bocal.
2. Não retire o recipiente do invólucro de plástico.
3. Limpe o interior e o exterior do bocal e o invólucro de plástico com um pano, um lenço de papel ou um chumaço de algodão seco.
4. Recoloque a tampa do bocal.

Não ponha o recipiente de metal na água.

Posologia do Fluticasona + Salmeterol

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Pó para Inalação

Asma (Doença obstrutiva reversível das vias respiratórias)

Deve-se ajustar a dose ao mínimo efetivo até manter o controle dos sintomas. Quando esse controle for mantido com duas doses diárias de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação, a redução para a dosagem efetiva mais baixa poderá ser feita com uma inalação diária do medicamento.

Os pacientes devem ser orientados sobre o fato de que a dose prescrita é a ideal para seu caso e só pode ser modificada pelo médico.

A dose prescrita de propionato de fluticasona, presente na fórmula de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação, dependerá da gravidade da doença.

Se a condição de um paciente for inadequadamente controlada sob monoterapia com corticoides inalatórios, a substituição por Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação em dose de corticoide terapeuticamente equivalente pode resultar em melhora do controle da asma. Para os pacientes nos quais o controle da asma é aceitável sob monoterapia com corticoides inalatórios, a substituição por Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação pode permitir a redução da dose de corticoide e, ao mesmo tempo, a manutenção do controle da asma.

Doses recomendadas

Adultos e adolescentes a partir de 12 anos

• Uma inalação de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação 50 mcg/100 mcg, duas vezes ao dia;
• Uma inalação de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação 50 mcg/250 mcg duas vezes ao dia;
• Uma inalação de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia.

Crianças a partir de 4 anos

Uma inalação de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação 50 mcg/100 mcg duas vezes ao dia.

Os dados disponíveis sobre o uso de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação em crianças menores de 4 anos são insuficientes.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Para pacientes adultos, a dose máxima recomendada é de uma inalação de 50 mcg/250 mcg a 50 mcg/500 mcg de Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação duas vezes ao dia.

Na dose de 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia, demonstrou-se que Fluticasona + Salmeterol Pó para Inalação reduz a mortalidade resultante de todas as causas.

Grupos especiais de pacientes

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes idosos nem para os que apresentam disfunção renal ou hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Suspensão Aerossol

Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol só deve ser administrado por via inalatória.

Os pacientes devem ser alertados sobre a natureza profilática da terapia com Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol e sobre a necessidade de utilizá-lo regularmente mesmo que estejam assintomáticos. Deve-se também efetuar com regularidade a reavaliação dos pacientes para manter a concentração do medicamento na faixa ideal, garantindo que sua alteração seja feita apenas sob supervisão médica.

Asma (Doença obstrutiva reversível das vias respiratórias)

Deve-se ajustar a dose ao mínimo efetivo até manter o controle dos sintomas. Quando esse controle for mantido com duas doses diárias de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol, a redução para a dosagem efetiva mais baixa poderá ser feita com uma inalação diária do medicamento.

Os pacientes devem ser orientados sobre o fato de que a dose prescrita é a ideal para seu caso e só pode ser modificada pelo médico. A dose prescrita de propionato de fluticasona, presente na fórmula de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol, dependerá da gravidade da doença.

Se a condição de um paciente for inadequadamente controlada sob monoterapia com corticoides inalatórios, a substituição por Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol em dose terapeuticamente equivalente do corticoide pode resultar na melhora do controle da asma. Para os pacientes nos quais o controle da asma é aceitável sob monoterapia com corticoides inalatórios, a substituição por Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol pode permitir a redução da dose de corticoide e, ao mesmo tempo, a manutenção do controle da asma.

Doses recomendadas

Adultos e adolescentes a partir de 12 anos

• Duas inalações de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol 25 mcg/50 mcg duas vezes ao dia ou;
• Duas inalações de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol 25 mcg/125 mcg duas vezes ao dia ou;
• Duas inalações de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol 25 mcg/250 mcg duas vezes ao dia.

Crianças a partir de 4 anos

Duas inalações de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol 25 mcg/50 mcg duas vezes ao dia.

Os dados disponíveis sobre o uso de Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol em crianças menores de 4 anos são insuficientes.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Para pacientes adultos, a dose máxima recomendada é de duas inalações (Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol 25 mcg/125 mcg ou Fluticasona + Salmeterol Suspensão Aerossol 25 mcg/250 mcg) duas vezes ao dia. Na dose de 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia, disponível na apresentação em dispositivo de pó para inalação do medicamento, demonstrou-se redução da mortalidade resultante de todas as causas.

Grupos especiais de pacientes

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes idosos nem para os que apresentam disfunção renal ou hepática.

As informações disponíveis sobre superdosagem de Fluticasona + Salmeterol, salmeterol e/ou propionato de fluticasona são fornecidas abaixo.

Não se recomenda que os pacientes recebam doses de Fluticasona + Salmeterol mais altas que as aprovadas. É importante reavaliar regularmente o tratamento e ajustar a dose para o mínimo aprovado para manter o controle eficaz da doença.

Os sinais e sintomas esperados após a superdosagem de salmeterol são típicos da estimulação β2-adrenérgica excessiva:

• Tremor, cefaleia, taquicardia, aumento da pressão sanguínea sistólica e hipocalemia.

A inalação aguda do propionato de fluticasona em doses muito superiores às aprovadas pode levar à supressão temporária do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Isso, em geral, não exige medidas de emergência porque a função adrenal normal se recupera, quase sempre, em alguns dias.

Em caso de administração de doses mais altas que as aprovadas de Fluticasona + Salmeterol durante períodos prolongados, é possível que ocorra supressão adrenocortical significativa. Houve relatos muito raros de crise adrenal aguda, que ocorreu principalmente em crianças expostas a doses mais altas que as aprovadas e após administração durante períodos prolongados (vários meses ou anos); as características observadas foram hipoglicemia associada com diminuição de consciência e/ou convulsões. As situações que potencialmente desencadeiam uma crise adrenal aguda são exposição a trauma, cirurgia, infecção ou qualquer redução rápida de dose inalatória de propionato de fluticasona.

Não há tratamento específico para uma superdosagem de salmeterol e propionato de fluticasona. Se ocorrer superdosagem, os pacientes devem ser tratados com terapia de suporte e acompanhamento adequado, se necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Deve-se evitar o uso concomitante de ß-bloqueadores seletivos e não seletivos, a menos que existam razões suficientes para associar esses medicamentos.

Em circunstâncias normais, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem e ao alto clearance sistêmico mediado pela CYP3A4 no intestino e no fígado, são baixas as concentrações plasmáticas do propionato de fluticasona atingidas após a inalação da dose. Desse modo, as interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo propionato de fluticasona são improváveis.

Um estudo sobre interações medicamentosas feito com indivíduos sadios mostrou que o ritonavir (inibidor potente da CYP3A4) pode aumentar muito as concentrações plasmáticas do propionato de fluticasona, o que resulta em reduções marcantes das concentrações séricas de cortisol. Durante o uso pós-comercialização, houve relatos de interações medicamentosas clinicamente significativas em pacientes sob tratamento com propionato de fluticasona e ritonavir. Tais interações resultaram em efeitos sistêmicos do corticoide, inclusive síndrome de Cushing e supressão adrenal. Portanto, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício potencial para o paciente supere o risco de efeitos colaterais sistêmicos do corticoide.

Estudos demonstraram que outros inibidores da CYP3A4 produzem aumentos insignificantes (eritromicina) e pequenos (cetoconazol) da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona sem reduções marcantes das concentrações séricas de cortisol. Não obstante, aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol) devido ao aumento potencial da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

A coadministração de cetoconazol e salmeterol resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol (1,4 vez a C_máx e 15 vezes a ASC), o que pode levar ao prolongamento do intervalo QTc.

Resultado de Eficácia

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Asma

Estudo clinico multicêntrico sobre salmeterol na asma (SMART)

Um estudo clínico multicêntrico sobre salmeterol na asma (SMART) com duração de 28 semanas realizado nos Estados Unidos avaliou a segurança do salmeterol em comparação com placebo, ambos adicionados à terapia usual em adultos e adolescentes. Embora não tenham sido observadas diferenças significativas no objetivo primário do número combinado de mortes relacionadas à problemas respiratórios e experiências com risco de morte relacionadas à problemas respiratórios, o estudo apresentou aumento significativo no número de mortes relacionadas à asma entre os pacientes que receberam salmeterol (13 mortes dentre 13.176 pacientes tratados com salmeterol versus 3 mortes dentre 13.179 pacientes tratados com placebo). O estudo não foi desenhado para avaliar o impacto do uso concomitante com corticoides inalatórios.

Segurança e eficácia de Fluticasona + Salmeterol versus propionato de fluticasona em monoterapia na asma

Dois estudos multicêntricos com duração de 26 semanas foram conduzidos a fim de comparar a segurança e eficácia do uso de Fluticasona + Salmeterol versus propionato de fluticasona em monoterapia. Um dos estudos foi realizado em adultos e adolescentes (AUSTRI) e o outro em crianças com idade entre 4 e 11 anos de idade (VESTRI). Em ambos, os pacientes apresentavam asma persistente moderada à grave com histórico de hospitalização ou exacerbação no ano anterior. O objetivo primário de ambos os estudos era avaliar a não inferioridade da combinação de um ß₂-agonista de longa duração e um corticoide inalatório (Fluticasona + Salmeterol) em relação ao tratamento com monoterapia (propionato de fluticasona), para o risco de eventos graves relacionados à asma (hospitalização em decorrência da asma, intubação orotraqueal e morte). Um objetivo secundário de eficácia era avaliar se Fluticasona + Salmeterol seria superior ao corticoide inalatório em monoterapia, em relação à exacerbação grave da asma (definida por deterioração da asma exigindo o uso de corticoides sistêmicos por pelo menos três dias, internação do paciente ou visita à emergência em decorrência da asma que requer tratamento com corticoide sistêmico).

Um total de 11.679 e 6.208 indivíduos foram randomizados e receberam tratamento nos estudos AUSTRI e VESTRI, respectivamente. Para o objetivo primário de segurança, a não-inferioridade foi atingida em ambos os estudos (ver tabela abaixo).

Evento grave relacionado à asma em estudos (AUSTRI e VESTRI) de 26 semanas

-	Austri		Vestri
	Fluticasona + Salmeterol (n = 5.834)	Propionato de fluticasona (n = 5.845)	Fluticasona + Salmeterol (n = 3.107)	Propionato de fluticasona (n = 3.101)
Desfecho composto (Hospitalização causada por asma, intubação orotraqueal ou morte)	34 (0,6%)	33 (0,6%)	27 (0,9%)	21 (0,7%)
Fluticasona + Salmeterol / propionato de fluticasona Razão de risco (IC 95%)	1,029 (0,638 - 1,662)a	-	1,285 (0,726 - 2,272)b	-
Morte	0	0	0	0
Hospitalização causada por asma	34	33	27	21
Intubação orotraqueal	0	0	0	0

^a Se o limite superior do IC 95% do risco relativo for menor que 2,0, conclui-se não inferioridade.
^b Se o limite superior do IC 95% do risco relativo for menor que 2,675, conclui-se não inferioridade.

Para o desfecho secundário, foi observada redução no tempo para a primeira exacerbação da asma em ambos os estudos, comparando Fluticasona + Salmeterol ao propionato de fluticasona, porém somente o estudo AUSTRI apresentou significância estatística:

-	Austri		Vestri
	Fluticasona + Salmeterol (n = 5.834)	Propionato de fluticasona (n = 5.845)	Fluticasona + Salmeterol (n = 3.107)	Propionato de fluticasona (n = 3.101)
Número de indivíduos com exacerbação da asma	480 (8%)	597 (10%)	265 (9%)	309 (10%)
Fluticasona + Salmeterol / propionato de fluticasona Razão de risco (IC 95%)	0,787 (0,698; 0,888)		0,859 (0,729; 1,012)

Estudo clínico de 12 meses

Um estudo de grande porte de 12 meses de duração (GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL) feito com 3.416 pacientes com asma comparou a eficácia e a segurança de Fluticasona + Salmeterol com os efeitos de um corticoide inalatório, em monoterapia, na obtenção de níveis predefinidos de controle da asma* . Aumentou-se a dose usada a cada 12 semanas até que o controle total** (definido no estudo como remissão dos sintomas da asma durante pelo menos 7 das últimas 8 semanas de tratamento) fosse alcançado ou até que a dose mais alta da medicação fosse atingida.

O estudo mostrou que:

• 71% dos pacientes tratados com Fluticasona + Salmeterol atingiram o status de asma bem controlada* , de acordo com os critérios definidos pela GINA (Global INitiative for Asthma), em comparação a 59% dos indivíduos tratados com corticoide inalatório em monoterapia;
• 41% dos pacientes tratados com Fluticasona + Salmeterol atingiram o controle total**, definido no estudo como a remissão dos sintomas da asma, em comparação a 28% dos indivíduos tratados com corticoide inalatório em monoterapia.

Esses efeitos foram alcançados em período de tempo menor com Fluticasona + Salmeterol em comparação ao corticoide inalatório em monoterapia, assim como com uma dose mais baixa do corticoide inalatório presente em Fluticasona + Salmeterol com relação à monoterapia.

O estudo GOAL também mostrou que:

• A taxa de exacerbações foi 29% mais baixa com Fluticasona + Salmeterol em comparação à monoterapia com corticoide inalatório;
• A obtenção do status de asma bem controlada ou totalmente controlada melhorou a qualidade de vida (QoL). No grupo estudado, 61% dos pacientes relataram deterioração mínima ou nenhuma deterioração da QoL relacionada à asma após o tratamento com Fluticasona + Salmeterol, conforme resultado obtido por um questionário específico sobre qualidade de vida, em comparação aos 8% registrados na avaliação inicial.

* Asma bem controlada: até dois 2 dias com sintomas de pontuação maior do que 1 (escala de sintoma 1 definido como "sintomas de um curto período de tempo durante o dia”) e uso de ß₂-agonista de curta duração por até 2 dias ou até 4 vezes por semana, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, ausência de despertares noturnos e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.
** Controle total da asma: ausência de sintomas e de uso de ß₂-agonista de curta duração, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, ausência de interrupção do sono à noite e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.

Dois outros estudos mostraram melhora da função pulmonar, aumento do percentual de dias livres de sintomas e redução do uso de medicação de resgate com dose de corticoide combinado (Fluticasona + Salmeterol) 60% menor em comparação à monoterapia com corticoide inalatório, enquanto se manteve o controle da inflamação subjacente das vias aéreas, medida por biópsia brônquica e lavagem broncoalveolar.

Estudos adicionais mostraram que o tratamento com Fluticasona + Salmeterol melhora significativamente os sintomas da asma e a função pulmonar e reduz o uso de medicação de resgate em comparação à utilização dos componentes individuais em monoterapia e ao uso de placebo. Os resultados do estudo GOAL mostram que as melhoras observadas com Fluticasona + Salmeterol nesses objetivos finais de avaliação se mantêm durante pelo menos 12 meses.

 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Pacientes com DPOC sintomáticos que obtiveram mais de 10% de melhora do VEF1 após o uso de ß₂-agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos durante 6 meses, demonstraram que o uso regular de Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/250 mcg e de Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Houve, inclusive, melhora significativa das condições de saúde.

Pacientes com DPOC sintomáticos que demonstraram menos de 10% de melhora do VEF₁ após o uso de ß₂- agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos pelo período de 6 e 12 meses, demonstraram que o uso regular de Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Após 12 meses, o risco de exacerbação da DPOC e a necessidade de tratamentos adicionais com corticoides orais igualmente se reduziram de forma significativa. Houve ainda melhora significativa das condições de saúde.

Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg foi eficaz em melhorar a função pulmonar, as condições de saúde e em reduzir o risco de exacerbações de DPOC em fumantes ativos e ex-fumantes.

Estudo TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health – Rumo a uma revolução para a saúde em DPOC)

O estudo TORCH teve duração de 3 anos e foi planejado para avaliar o efeito do tratamento com Fluticasona + Salmeterol 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia, comparado com salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia, com propionato de fluticasona 500 mcg duas vezes ao dia ou com placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em pacientes com DPOC. Os pacientes com DPOC moderada a grave, com VEF1 basal (pré-broncodilatador) < 60% do normal previsto, foram randomizados para medicação em esquema duplo-cego. Durante o estudo, os pacientes foram autorizados a receber o tratamento usual para DPOC, com exceção de outros corticoides inalados, broncodilatadores de ação prolongada e corticoides sistêmicos de longo prazo. As condições de sobrevida após 3 anos foram determinadas para todos os pacientes, independentemente da suspensão da medicação do estudo. O ponto final de avaliação primário foi a redução na mortalidade por qualquer causa após 3 anos para Fluticasona + Salmeterol em comparação com placebo.

-	Placebo N = 1524	Salmeterol 50 mcg N = 1521	Propionato de fluticasona 500 mcg N = 1534	Fluticasona + Salmeterol 50mcg/500mcg N = 1533
Mortalidade por qualquer causa após 3 anos
Número de mortes (%)	231 (15,2%)	205 (13,5%)	246 (16,0%)	193 (12,6%)
Razão de risco vs. Placebo (ICs) valor p	N/A	0,879 (0,73; 1,06) 0,180	1,060 (0,89; 1,27) 0,525	0,825 (0,68; 1,00) 0,0521
Razão de risco Fluticasona + Salmeterol 50mcg/500mcg vs. componentes (ICs) valor p	N/A	0,932 (0,77; 1,13) 0,481	0,774 (0,64; 0,93) 0,007	N/A

Valor p ajustado para duas análises intermediárias da comparação de eficácia primária a partir de uma análise log-rank estratificada por status de tabagismo.

Fluticasona + Salmeterol reduziu o risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos em 17,5%, em comparação com placebo [razão de risco 0,825 (IC 95%: 0,68; 1,00; p=0,052); todos ajustados para análises intermediárias]. Houve uma redução de 12% no risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos, por qualquer causa, para salmeterol, em comparação com placebo (p=0,180), e um aumento de 6% para propionato de fluticasona, em comparação com placebo (p=0,525). 

Uma análise de suporte, usando-se o modelo de Riscos proporcionais de Cox, resultou em uma razão de risco de 0,811 (IC 95%: 0,670; 0,982; p=0,031) para Fluticasona + Salmeterol vs. placebo, o que representou uma redução de 19% no risco de morte a qualquer tempo durante 3 anos. O modelo foi ajustado para fatores importantes (status de tabagismo, idade, sexo, região, VEF1 basal e índice de massa corpórea). Não houve evidências de que os efeitos do tratamento tenham variado para esses fatores.

A porcentagem de pacientes que morreram durante 3 anos por causas relacionadas à DPOC foi de 6,0% para placebo, 6,1% para salmeterol, 6,9% para propionato de fluticasona e 4,7% para Fluticasona + Salmeterol. Fluticasona + Salmeterol reduziu a taxa de exacerbações moderadas à graves em 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001), quando comparado a placebo.

Fluticasona + Salmeterol reduziu a taxa de exacerbações em 12%, em comparação com salmeterol (IC 95%: 5% a 19%; p=0,002), e em 9%, quando comparado a propionato de fluticasona (IC 95%: 1% a 16%; p=0,024). Salmeterol e propionato de fluticasona reduziram significativamente as taxas de exacerbação, em comparação com placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001), respectivamente.

A Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, medida pelo Questionário Respiratório St. George (SGRQ) melhorou com todos os tratamentos ativos, em comparação com placebo. A melhora média durante três anos para Fluticasona + Salmeterol, em comparação com placebo, foi de -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), em comparação com salmeterol foi de -2,2 unidades (p<0,001) e em comparação com propionato de fluticasona foi de -1,2 unidades (p=0,017).

Durante o período de tratamento de 3 anos, os valores de VEF1 foram maiores em indivíduos tratados com Fluticasona + Salmeterol do que naqueles que receberam placebo (diferença média durante 3 anos: 92 mL; IC 95%: 75 a 108 mL; p<0,001). Fluticasona + Salmeterol também foi mais eficaz do que salmeterol ou propionato de fluticasona em melhorar o VEF1 (diferença média de 50 mL; p<0,001 para salmeterol, e 44 mL; p<0,001 para propionato de fluticasona).

A estimativa de probabilidade em 3 anos para a ocorrência de pneumonia relatada como evento adverso foi de 12,3% para placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para propionato de fluticasona e 19,6% para Fluticasona + Salmeterol (razão de risco para Fluticasona + Salmeterol em comparação com placebo: 1,64; IC 95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). Não houve aumento no número de mortes relacionadas à pneumonia. As mortes durante o tratamento consideradas como ocasionadas principalmente por pneumonia foram 7 para placebo, 9 para salmeterol, 13 para propionato de fluticasona e 8 para Fluticasona + Salmeterol. Não houve diferença significativa na probabilidade de fraturas ósseas (5,1% para placebo, 5,1% para salmeterol, 5,4% para propionato de fluticasona e 6,3% para Fluticasona + Salmeterol; razão de risco para Fluticasona + Salmeterol vs. placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248). A incidência de eventos adversos de distúrbios oculares, ósseos e do eixo HPA foi baixa e não foram observadas diferenças entre os tratamentos. Não houve indícios de aumento na incidência de eventos adversos cardíacos nos grupos de tratamento que receberam salmeterol.

Medicamentos contendo propionato de fluticasona na asma durante a gravidez

Um estudo epidemiológico retrospectivo observacional de coorte utilizando registros eletrônicos de saúde do Reino Unido foi utilizado para avaliar o risco de malformações congênitas maiores (MFCs) após a exposição ao propionato de fluticasona por via inalatória no primeiro trimestre e propionato de Fluticasona + Salmeterol em relação ao corticoide inalatório sem propionato de fluticasona. Nenhum comparador placebo foi incluído neste estudo.

Dentro do grupo de asma de 5362 grávidas expostas a corticoides inalatórios no primeiro trimestre, foram encontrados 131 MFCs; 1612 (30%) foram expostas ao propionato de fluticasona ou salmeterol + propionato de fluticasona, das quais foram encontrados 42 MFCs diagnosticados. A odds ratio ajustada para MFCs diagnosticadas por um ano foi 1,1 (95% IC: 0,5 – 2.3) para mulheres com asma moderada expostas ao propionato de fluticasona versus mulheres expostas a corticoides inalatórios sem propionato de fluticasona e 1,2 (95% IC: 0,7 – 2,0) para mulheres com asma importante a grave. Não foi encontrada diferença no risco de MFCs após a exposição no primeiro trimestre ao propionato de fluticasona isolado versus xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona. Riscos absolutos de MFMs ao longo de todos os estratos de gravidade variaram de 2,0 a 2,9 a cada 100 grávidas expostas ao propionato de fluticasona o que é comparável aos resultados de um estudo com 15.840 grávidas não expostas às terapias de asma na General Practice Research Database. (2,8 eventos de MFCs a cada 100 grávidas).

Características Farmacológicas 

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Fluticasona + Salmeterol dispositivo de pó para inalação é uma associação de salmeterol e propionato de fluticasona, que têm diferentes mecanismos de ação. O salmeterol protege contra os sintomas e o propionato de fluticasona melhora a função pulmonar e previne exacerbações. Fluticasona + Salmeterol dispositivo de pó para inalação oferece comodidade posológica a pacientes em tratamento com ß₂-agonistas e corticoides por via inalatória. O mecanismo de ação de cada droga está descrito abaixo.

Salmeterol

O salmeterol é um agonista seletivo de longa duração (12 horas) dos receptores ß₂-adrenérgicos; apresenta longa cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor. Essa propriedade farmacológica do salmeterol proporciona proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina em relação à proteção obtida com o uso dos agonistas ß₂-adrenérgicos de curta duração convencionais e produz broncodilatação de duração mais longa (de pelo menos 12 horas).

Em testes in vitro, observou-se que o salmeterol é um inibidor potente, de ação duradoura, da liberação de mediadores derivados do mastócito do pulmão humano, tais como histamina, leucotrienos e prostaglandinas D₂.

No ser humano, o salmeterol inibe a resposta da fase imediata e tardia ao alérgeno inalado, e esta última persiste por até 30 horas após uma dose única, quando o efeito broncodilatador não é mais evidente. Uma dose única de salmeterol diminui a hiper-reatividade brônquica. Esses dados indicam que o salmeterol exerce atividade adicional não broncodilatadora cujo significado clínico não está claro. Tal mecanismo difere da atividade antiinflamatória dos corticoides.

Propionato de fluticasona

Quando é inalado nas doses recomendadas, o propionato de fluticasona apresenta potente ação anti-inflamatória pulmonar, que resulta na redução dos sintomas e da exacerbação da asma sem a ocorrência dos efeitos adversos observados quando os corticoides são administrados por via sistêmica.

Durante o tratamento crônico com propionato de fluticasona inalatório, a produção diária de hormônios adrenocorticais geralmente se mantém dentro da faixa normal, inclusive quando se administram as doses mais altas recomendadas para crianças e adultos. Após a transferência de outros esteroides inalatórios, a produção diária melhora gradualmente mesmo com o uso intermitente de esteroides orais; isso demonstra o retorno da função adrenal ao normal com o uso do propionato de fluticasona inalatório. A reserva adrenal também se mantém dentro da normalidade durante o tratamento crônico, como se verificou pelo aumento normal em um teste de estimulação. Entretanto, qualquer comprometimento residual da reserva adrenal oriundo de tratamento prévio pode persistir por tempo considerável e deve ser levado em consideração.

Propriedades farmacocinéticas

Não existem evidências de que a administração conjunta de salmeterol e propionato de fluticasona, por via inalatória, altera a farmacocinética de cada droga. Portanto, para fins farmacocinéticos, cada droga será considerada separadamente.

Em um estudo sobre interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado com 15 indivíduos sadios, a coadministração, durante sete dias, de salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia por via inalatória) e de cetoconazol, inibidor da CYP3A4 (400 mg uma vez ao dia por via oral), resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol (1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC). Não houve aumento de acumulação do salmeterol durante a administração repetida. Retirou-se, no caso de três indivíduos da pesquisa, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol devido ao prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos doze indivíduos da pesquisa restantes, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio nem a duração do QTc.

Salmeterol

O salmeterol atua localmente nos pulmões, razão pela qual os níveis plasmáticos não contribuem para o efeito terapêutico. Além disso, há apenas dados limitados sobre a farmacocinética do salmeterol devido à dificuldade técnica de dosar a concentração plasmática – muito baixa em doses terapêuticas (aproximadamente 200 pg/mL ou menos) – encontrada após a inalação. Com a inalação de doses regulares de xinafoato de salmeterol, o ácido hidroxinaftoico pode ser detectado na circulação sistêmica, atingindo, em estado de equilíbrio, concentrações de aproximadamente 100 ng/mL. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores que os níveis observados (em estado de equilíbrio) durante estudos sobre toxicidade. No tratamento regular de longa duração (mais de doze meses), não se observou nenhum efeito maléfico em pacientes com obstrução das vias aéreas.

Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é intensamente metabolizado ao α-hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pela CYP3A4. Um estudo sobre salmeterol e eritromicina feito com voluntários sadios não demonstrou alterações clínicas significativas nos efeitos farmacodinâmicos do salmeterol com a administração de doses de eritromicina de 500 mg (três vezes ao dia).

No entanto, em um estudo sobre interação salmeterol/cetoconazol, observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol.

Propionato de fluticasona

A biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona após a administração com cada um dos inaladores existentes foi estimada com base nos estudos farmacocinéticos inalatórios e intravenosos e na comparação entre esses dados. Nos indivíduos adultos e sadios, estimou-se a biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona na versão dispositivo de pó para inalação em 7,8% e na versão dispositivo de suspensão aerossol em 10,9%. A biodisponibilidade absoluta da combinação de salmeterol com propionato de fluticasona na versão dispositivo de suspensão aerossol foi de 5,3% e na versão dispositivo de pó para inalação de 5,5%. Entre os pacientes com asma ou DPOC, observou-se um pequeno grau de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

A absorção sistêmica do propionato de fluticasona ocorre, sobretudo, através dos pulmões, sendo inicialmente rápida e depois prolongada

. O restante da dose inalada pode ser ingerido, mas sua contribuição para a exposição sistêmica é mínima devido à baixa solubilidade em água e ao metabolismo de primeira passagem, o que resulta em disponibilidade oral menor que 1%. Há aumento linear da exposição sistêmica quando se eleva a dose administrada por via inalatória. A distribuição do propionato de fluticasona se caracteriza por alto clearance plasmático (1.150 mL/min), alto volume de distribuição em estado de equilíbrio (aproximadamente 300 L) e pela meia-vida terminal, de cerca de 8 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.

O propionato de fluticasona é removido com rapidez da circulação sistêmica, principalmente como metabólito ácido carboxílico inativo, pela enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4).

O clearance renal do propionato de fluticasona é desprezível (<0,2%) e o de seu metabólito inativo é de menos de 5%. Deve-se ter cuidado ao coadministrar inibidores da CYP3A4, uma vez que existe a possibilidade de aumento do potencial de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.