Xeloda

Você não deve tomar Xeloda^® caso apresente alergia conhecida a qualquer um de seus componentes ou medicamentos à base de fluoropirimidinas e fluoruracila.

Você não poderá tomar Xeloda^® se for portador de deficiência completa de uma enzima chamada diidropirimidina desidrogenase.

Xeloda^® não deve ser administrado em conjunto com medicamentos como sorivudina e seus análogos ou com brivudina (medicamentos utilizados para o tratamento de herpes e catapora).

Este medicamento é contraindicado para pessoas que apresentem insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Converse com o seu médico caso tenha dúvidas a respeito das possíveis contraindicações de Xeloda^®.

Tomar os comprimidos inteiros por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Instruções especiais de doses

Crianças

• A segurança e a eficácia de Xeloda^® em crianças e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Idosos

• Para a monoterapia de Xeloda^® não são necessários ajustes da dose inicial. No entanto, recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos em relação às reações adversas graves (grau 3 ou 4).
• Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de reações adversas (grau 3 ou 4) e de reações adversas graves em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda^® para 75% (950 mg/m² duas vezes ao dia) em pacientes com 60 anos de idade ou mais, conforme orientação médica.

Pacientes com insuficiência renal

• Em pacientes com insuficiência renal moderada, recomenda-se uma dose inicial menor, conforme orientação médica. Em pacientes com insuficiência renal leve, não se recomendam ajustes da dose inicial. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por seus médicos. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases hepáticas

• Se a insuficiência hepática é leve a moderada, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Nesses casos os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Dose

Seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual a Xeloda^®. Seu médico o informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar pela manhã e à noite. Não mude as doses por sua conta. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a dose e seu médico saberá identificar essa situação para orientá-lo adequadamente.

Monoterapia

Câncer de mama e colorretal

• A dose recomendada para monoterapia de Xeloda^® é 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a 2.500 mg/m² de dose total diária) durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa.

Terapia combinada

Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Xeloda^® é de 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite, equivalente a 2.500 mg/m² de dose total diária), durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa, associada ao docetaxel, 75 mg/m², por infusão intravenosa, durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que estiverem recebendo o medicamento em combinação com Xeloda^®.

Câncer colorretal e gástrico

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Xeloda^® é de 800 a 1.000 mg/m², administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m², duas vezes ao dia, quando administrada continuamente. A inclusão de agentes biológicos em um esquema de associação não tem efeito sobre a dose inicial de Xeloda^®.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de Xeloda^® em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Poderá haver necessidade de ajustes da dose em casos de insuficiência renal, de toxicidade ou durante tratamento em associação com outros quimioterápicos. Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com Xeloda^® varia, dependendo da natureza de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento. Seu médico o informará sobre quando você deve parar de tomar Xeloda^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você esqueça de usar o medicamento, não tome uma dose extra. Aguarde até a dose seguinte e tome a sua dose normal em seguida.

Não tente compensar a dose que você esqueceu tomando mais de uma dose ao mesmo tempo.

As doses não tomadas de Xeloda^®, devido à toxicidade, não são substituídas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Enquanto você estiver tomando Xeloda^® haverá necessidade de acompanhamento médico cuidadoso. Embora a maioria das reações adversas seja reversível, pode ser necessário suspender a medicação ou reduzir a dose em alguns casos.

Prisão de ventre, boca seca e gases são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de Xeloda^® com outras medicações, como a oxaliplatina.

Xeloda^® pode induzir diarreia, que pode ser grave. Se você apresentar diarreia grave, deverá ser acompanhado cuidadosamente e, se ficar desidratado, deve receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos para a diarreia devem ser iniciados o quanto antes, quando indicado.

A desidratação precisa ser evitada ou corrigida logo no início. Os pacientes com perda de apetite, diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente. Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes que já apresentem comprometimento da função renal ou quando Xeloda^® é administrado junto com outros medicamentos tóxicos para os rins. Casos de falência renal seguidos de morte foram reportados nessas situações. Se a desidratação for grave, o tratamento com Xeloda^® precisará ser interrompido, até que você se recupere totalmente.

Raros casos de reações adversas graves e inesperadas foram observados em pacientes portadores de deficiência da enzima diidropirimidina desidrogenase. Converse com seu médico caso seja portador desta deficiência.

Foi observada toxicidade ao coração com o uso de Xeloda^®, incluindo infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações no eletrocardiograma. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes que já apresentavam doença das artérias coronárias anteriormente.

Xeloda^® pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas). Xeloda^® deve ser permanentemente descontinuado nesses casos.

Xeloda^® pode provocar a síndrome mão-pé, uma lesão de pele com gravidade variável (grau 1 a 3), em média 79 dias depois do início do tratamento, com uma variação de 11 a 360 dias. Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente. No grau 1, aparece formigamento nas mãos e nos pés, acompanhado de vermelhidão, mas o paciente consegue continuar com suas atividades. No grau 2, mãos e pés ficam muito doloridos e inchados, além de vermelhos, e o paciente já não consegue realizar suas atividades normalmente. No grau 3, aparecem feridas e bolhas, a pele se descola, e o desconforto é muito grande. Se a síndrome for de grau 2 ou 3, o tratamento com Xeloda^® precisa ser interrompido até a resolução ou melhora do quadro. Há evidências de que dexpantenol funciona na prevenção da síndrome mão-pé.

Xeloda^® pode induzir a aumento das bilirrubinas (substâncias produzidas pelo fígado que, quando aumentadas, podem levar ao aparecimento de cor amarelada na pele e nos olhos).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Xeloda^® tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Procure orientação do seu médico caso apresente tontura, cansaço e/ou náusea durante o tratamento com Xeloda^®.

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, Xeloda^® pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo.

Contracepção

Mulheres

Antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao seu médico caso pretenda engravidar. Durante o tratamento com Xeloda^® você deve evitar uma gravidez. Para tanto, um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado durante todo o tratamento e por 6 meses após a última dose de Xeloda^®.

Homens

Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Xeloda^®.

Gravidez e amamentação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Xeloda^®. No entanto, com base no mecanismo de ação deste medicamento, que interrompe a multiplicação das células, presume-se que Xeloda^® possa causar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Você não deve tomar Xeloda^® caso esteja grávida ou pense que poderia estar. Você não deve amamentar durante o tratamento e por duas semanas após a última dose de Xeloda^®.

Até o momento, não há informações de que Xeloda^® possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Interrupção do tratamento

Seu médico pode solicitar que você interrompa o tratamento com Xeloda^® durante algum tempo ou que tome menor quantidade do medicamento, caso desenvolva qualquer reação adversa de difícil controle.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose. Atenção: Contém lactose.

Além dos efeitos benéficos de Xeloda^®, é possível que ocorram efeitos indesejados durante o tratamento, mesmo quando usado conforme a prescrição médica. Os efeitos indesejados comumente ocorrem no início do tratamento. Esses efeitos colaterais normalmente melhoram rapidamente em 2-3 dias. Se o tratamento com Xeloda^® for interrompido; o tratamento poderá ser reiniciado, de acordo com as instruções de seu médico.

Nos casos de diarreia com mais de quatro evacuações por dia e diarreia durante a noite, de vômitos mais de uma vez em 24 horas, ou se os sintomas nas mãos e pés se agravarem com presença de dor, inchaço ou bolhas ou ainda se a quantidade de alimentos que você ingere por dia está muito abaixo do normal e as feridas na boca se tornarem doloridas, pare de tomar Xeloda^® imediatamente e procure seu médico para obter orientação adicional.

Reações adversas de acordo com a indicação

Xeloda^® em monoterapia

Reações adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes tratados com Xeloda^® em monoterapia:

Reação adversa por sistema	Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Comum (ocorre entre 5 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Perda de apetite	Desidratação, Diminuição do apetite
Distúrbios do sistema nervoso	---	Dormência ou sensações de formigamento, Alteração do paladar, Dor de cabeça, Tontura (sem vertigem)
Distúrbios oculares	---	Aumento do lacrimejamento, Conjuntivite
Distúrbios gastrintestinais	Diarreia, Vômito, Náusea, Estomatite (feridas na boca), Dor abdominal (dor na barriga)	Prisão de ventre, Dor abdominal, Dificuldade de digestão
Distúrbios hepatobiliares	---	Excesso de bilirrubina no sangue
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Inchaço, vermelhidão, formigamento e adormecimento das palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome mão-pé)*, Dermatite	Erupções na pele, Perda de cabelo, Cor vermelha na pele, Pele seca
Distúrbios gerais e relacionados ao local de administração	Cansaço, Sono profundo	Febre, Fraqueza, Diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza

* Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais.

Fissuras na pele (rachaduras) foram relatadas em menos que 2% dos pacientes em estudos clínicos de Xeloda^®.

Reações adversas relatadas em menos de 5% dos pacientes tratados com Xeloda^® em monoterapia

• Distúrbios gastrintestinais: boca seca, gases, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação de mucosas, como inflamação do esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso e hemorragia (sangramento) gastrintestinal;
• Distúrbios cardíacos: inchaço nas pernas, dor no peito de origem cardíaca, incluindo angina de peito, doença do músculo cardíaco, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, aumento da frequência cardíaca, arritmias cardíacas e palpitações;
• Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, comprometimento das funções cerebrais e sinais cerebelares, como falta de coordenação motora, dificuldade para articular as palavras, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação;
• Infecções e infestações: infecções locais, infecções generalizadas fatais (incluindo origem bacteriana, viral e fúngica) e sepse (infecção disseminada);
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia e redução de todas as células do sangue;
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: coceira, descolamento da pele localizado, escurecimento da pele, distúrbios das unhas, reações de sensibilidade à luz e sensibilidade à radioterapia;
• Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas pernas e braços e dor no peito (não cardíaca);
• Olhos: irritação nos olhos;
• Respiratórios: falta de ar e tosse;
• Musculoesqueléticos: dor lombar, dor nos músculos e articulações;
• Distúrbios psiquiátricos: depressão;
• Insuficiência hepática e hepatite foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação de causa com o tratamento com Xeloda^®.

Xeloda^® em terapia combinada

Reações adversas muito comuns e comuns com Xeloda^® em combinação com diferentes quimioterápicos

Reação adversa por sistema	Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Comum (ocorre entre 5 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Infecções e infestações	---	Infecção, Candidíase oral (sapinho)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	Diminuição das células brancas do sangue com ou sem febre, Diminuição das plaquetas, Anemia	---
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Diminuição do apetite	Diminuição do cálcio no sangue, Diminuição de peso
Distúrbios psiquiátricos	---	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso	Alteração dos nervos responsáveis pela sensibilidade de mãos e pés, Distúrbio no paladar, Sensibilidade alterada (dormência ou formigamentos), Dor de cabeça	Diminuição de sensibilidade
Distúrbios oculares	Aumento do lacrimejamento	---
Distúrbios vasculares	Trombose / embolismo (entupimento de vasos sanguíneos por coágulos), Pressão alta, Inchaço nas pernas	---
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Dor na garganta	Sangramento pelo nariz, Rouquidão, Coriza, Falta de ar
Distúrbios gastrintestinais	Prisão de ventre, Dificuldade de digestão	Boca seca
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Perda de cabelo, Alterações das unhas	---
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos	Dores nas juntas, Dores musculares, Dores nos braços e pernas	Dor no maxilar, Dor nas costas
Desordens gerais e do local de administração	Febre, Diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza, Fraqueza, Intolerância à temperatura	Febre, Dor

Reações de hipersensibilidade e isquemia/infarto do miocárdio foram comumente relatadas com o uso de Xeloda^® em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com Xeloda^® em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de Xeloda^® em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia.

Pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas durante a experiência pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos	Reações adversas ao medicamento	Frequência
Distúrbios renais e urinários	Insuficiência renal aguda secundária à desidratação	Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios no sistema nervoso	Leucoencefalopatia tóxica (danos ao sistema nervoso central, desencadeados por um agente químico)	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares	Insuficiência hepática, hepatite	Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Hipertrigliceridemia (aumento da concentração de triglicerídeos)	Desconhecida
Distúrbios no tecido subcutâneo e pele	Lúpus eritematoso cutâneo (doença imunológica), reações de pele graves como Síndrome de Stevens-Johnson (doença com lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (doença que acomete a camada superficial da pele e essa se solta em lâminas)	Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios nos olhos	Estenose do ducto lacrimal (estreitamento do canal lacrimal), distúrbios de córnea incluindo ceratite (inflamação da córnea)	Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios do sistema imune	Angioedema* (inchaço da pele)	Desconhecida

*Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização.

No caso de exposição a comprimidos de Xeloda^® triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs:

• Irritação nos olhos, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, sensibilidade alterada, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Pacientes idosos e pacientes com funções renal ou hepática comprometidas devem ser cuidadosamente monitorados, pois podem apresentar maior probabilidade de desenvolver quadros de toxicidade gastrintestinal, além de quadros de toxicidade mais grave.

Comprimidos revestidos

• Caixa contendo 60 comprimidos revestidos de 150 mg;
• Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 500 mg.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 150 mg contém:

150 mg de capecitabina.

Excipientes: lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio e água purificada.
Componentes do revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (óxido de ferro vermelho) e água purificada.

Cada comprimido revestido 500 mg contém:

500 mg de capecitabina.

Excipientes: lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio e água purificada.
Componentes do revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (óxido de ferro vermelho) e água purificada.

As manifestações agudas de superdose (quantidade maior que a indicada) incluem náusea, vômitos, diarreia, inflamação das mucosas, irritação e sangramento gastrintestinal e diminuição na produção de células do sangue.

Procure imediatamente um médico em caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Anticoagulantes: avise seu médico se estiver tomando anticoagulantes como varfarina e femprocumona, pois o uso desses medicamentos em combinação com Xeloda^® pode alterar a coagulação.
• Fenitoína: se você estiver recebendo fenitoína (medicamento usado para controlar convulsões) ao mesmo tempo que Xeloda^®, seu médico deve lhe monitorar regularmente as concentrações sanguíneas de fenitoína, que podem provocar efeitos colaterais.
• Alimentos: em todos os estudos feitos com Xeloda^®, os pacientes foram instruídos a tomar Xeloda^® até 30 minutos após uma refeição. Portanto, recomenda-se que Xeloda^® seja administrado dessa forma.
• Antiácidos: antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio podem causar um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Xeloda^®.
• Ácido folínico: a toxicidade de Xeloda^® pode ser aumentada com o uso de ácido folínico.
• Sorivudina e análogos: Xeloda^® não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente semelhantes, como brivudina, pois existe o risco de aumentar a toxicidade de fluoropirimidinas e isso pode ser fatal. É necessário aguardar pelo menos 4 semanas entre o fim da terapia com soruvudinas ou medicamentos semelhantes e o início da terapia com Xeloda^®.

Alterações nos resultados de exames laboratoriais

Xeloda^® pode causar alterações nos exames laboratoriais, assim os pacientes devem realizar exames periodicamente durante o tratamento. O seu médico saberá como proceder adequadamente nesses casos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Xeloda^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e armazenado dentro de sua embalagem original para proteger da umidade.

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O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

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• 150 mg – cor pêssego claro.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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