Xeljanz XR 11mg, caixa com 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada

Citrato de Tofacitinibe não foi estudado e seu uso deve ser evitado em combinação com antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF), antagonistas do receptor de interleucina-1 (IL-1), antagonistas do receptor de interleucina-6 (IL6), anticorpos monoclonais anti-CD20, antagonistas do IL-17, antagonistas do IL-12/IL23, anti-integrinas, moduladores seletivos de coestimulação e imunossupressores potentes tais como azatioprina, ciclosporina e tacrolimo. Seu uso deve ser evitado devido à possibilidade de aumento da imunossupressão e aumento do risco de infecção.

O tratamento com Citrato de Tofacitinibe deve ser interrompido se um paciente desenvolver uma infecção grave até que esta seja controlada.

Citrato de Tofacitinibe é administrado por via oral com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Artrite reumatoide

Citrato de Tofacitinibe pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outros DMARDs não biológicos. A dose recomendada é 5 mg administrada duas vezes ao dia.

Artrite psoriásica

A dose recomendada de Citrato de Tofacitinibe é de 5 mg administrada duas vezes ao dia, em combinação com DMARDs sintéticos convencionais (csDMARDs).

Colite ulcerativa

A dose recomendada de Citrato de Tofacitinibe para pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa é de 10 mg administrada oralmente duas vezes por dia para indução, por pelo menos 8 semanas, e 5 mg administradas duas vezes ao dia para manutenção.

Descontinuar a terapia de indução em pacientes que não apresentarem evidência de benefício terapêutico na Semana 16.

Para pacientes refratários, como os pacientes que falharam na terapia com antagonistas anteriores ao TNF, devese considerar a continuação da dose de 10 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes que falharam em manter o benefício terapêutico com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia podem se beneficiar de um aumento para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe administrado duas vezes ao dia.

Ajustes de dose devido a anormalidades laboratoriais

O ajuste da dose ou a interrupção da administração pode ser necessário para o tratamento de anormalidades laboratoriais relacionadas à dose incluindo linfopenia, neutropenia e anemia conforme descrito nas Tabelas 13, 14 e 15 a seguir.

Recomenda-se que Citrato de Tofacitinibe não seja iniciado em pacientes com uma contagem de linfócitos menor do que 500 células/mm³.

Tabela 13: Ajustes da Dose para Linfopenia

Baixa Contagem de Linfócitos
Valor Laboratorial (células/mm3)	Recomendação
Contagem de linfócitos ≥500	Manter a dose
Contagem de linfócitos <500 (Confirmado por repetição do exame)	Descontinuar Citrato de Tofacitinibe

Recomenda-se que Citrato de Tofacitinibe não seja iniciado em pacientes com uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1.000 células/mm³.

Tabela 14: Ajustes da Dose para Neutropenia

Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) baixa
Valor Laboratorial (células/mm3)	Recomendação
CAN >1.000	Manter a dose
CAN 500-1.000	Para reduções persistentes nesta faixa, reduzir a dose ou interromper a dose Citrato de Tofacitinibe até que CAN seja >1.000. Para pacientes recebendo 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, interromper a dose de Citrato de Tofacitinibe. Quando o CAN for >1.000, reiniciar 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia. Para pacientes recebendo 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, reduzir a dose para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Quando o CAN for > 1000, aumentar para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia com base na resposta clínica
CAN <500 (Confirmado por repetição do exame)	Descontinuar Citrato de Tofacitinibe

Recomenda-se que Citrato de Tofacitinibe não seja iniciado em pacientes com hemoglobina <9 g/dL.

Tabela 15: Ajustes da Dose para Anemia

Valor Baixo de Hemoglobina
Valor Laboratorial (g/dL)	Recomendação
≤ redução 2 g/dL e ≥ 9,0 g/dL	Manter a dose
˃ redução 2 g/dL ou < 8,0 g/dL (Confirmado por repetição do exame)	Interromper a administração de Citrato de Tofacitinibe até que os valores de hemoglobina tenham se normalizado

Tabela 16: Ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal ou hepático

Pacientes com:	Artrite reumatoide ou artrite psoriásica	Colite ulcerativa
Comprometimento renal moderado ou grave (incluindo, mas não se limitando àqueles pacientes com comprometimento grave submetidos à hemodiálise); Comprometimento hepático moderado (vide item 5. Advertências e Precauções – Pacientes com Insuficiência Hepática)*	5 mg uma vez ao dia. Para pacientes submetidos à hemodiálise: no dia do procedimento, a dose deve ser administrada após a sessão. Caso a dose tenha sido administrada antes da hemodiálise, doses suplementares não são recomendadas após a realização desta	Se a dose indicada for 10 mg duas vezes ao dia, reduzir para 5 mg duas vezes ao dia. Se a dose indicada for 5 mg duas vezes ao dia, reduzir para 5 mg uma vez ao dia. Para pacientes submetidos à hemodiálise: no dia do procedimento, a dose deve ser administrada após a sessão. Caso a dose tenha sido administrada antes da hemodiálise, doses suplementares não são recomendadas após a realização desta

* O uso de Citrato de Tofacitinibe em pacientes com comprometimento hepático grave não é recomendado.

Pacientes que recebem inibidores do citocromo P450 (CYP3A4) e citocromo 2C19 (CYP2C19)

Artrite reumatoide

A dosagem de Citrato de Tofacitinibe deve ser reduzida a 5 mg uma vez ao dia em pacientes que recebem inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol).

A dosagem de Citrato de Tofacitinibe deve ser reduzida a 5mg uma vez ao dia em pacientes que recebem uma ou mais medicações concomitantes que resultem na inibição moderada da CYP3A4 e inibição potente da CYP2C19 (por exemplo, fluconazol).

Artrite psoriásica

A dosagem recomendada de Citrato de Tofacitinibe é de 5 mg uma vez ao dia em pacientes que recebem inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol).

A dosagem recomendada de Citrato de Tofacitinibe é de 5 mg uma vez ao dia em pacientes que recebem uma ou mais medicações concomitantes que resultem na inibição moderada da CYP3A4 e inibição potente da CYP2C19 (por exemplo, fluconazol).

Colite ulcerativa

Em pacientes recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou recebendo uma ou mais medicações concomitantes que resultem na inibição moderada da CYP3A4 e inibição potente da CYP2C19 (por exemplo, fluconazol), a dose de Citrato de Tofacitinibe deve ser reduzida para 5 mg duas vezes ao dia se o paciente estiver tomando 10 mg duas vezes ao dia e a dose de Citrato de Tofacitinibe deve ser reduzida para 5 mg uma vez ao dia se estiver tomando 5 mg duas vezes ao dia.

Pacientes que recebem indutores do citocromo P450 (CYP3A4)

A coadministração de Citrato de Tofacitinibe com indutores potentes de CYP (por exemplo, rifampicina) pode resultar em perda ou redução da resposta clínica. A coadministração de Citrato de Tofacitinibe com potentes indutores da CYP3A4 não é recomendada.

Pacientes Idosos (≥65 anos)

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Pediátrico

A segurança e eficácia de Citrato de Tofacitinibe em crianças desde neonatos até <18 anos de idade não foram estabelecidas.

Dose Omitida

Caso haja o esquecimento da utilização de Citrato de Tofacitinibe no horário estabelecido, o paciente deve administrá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve-se desconsiderar a dose esquecida e administrar apenas a próxima dose. Neste caso, o paciente não deve receber dose duplicada. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Infecções Graves

Infecções graves e algumas vezes fatais devido a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virais ou outros patógenos oportunistas foram relatadas em pacientes que estavam recebendo agentes imunomoduladores, incluindo DMARDs biológicos e Citrato de Tofacitinibe. As infecções graves mais comuns relatadas com Citrato de Tofacitinibe incluíram pneumonia, celulite, herpes zoster, infecção do trato urinário, diverticulite e apendicite. Entre as infecções oportunistas, tuberculose e outras infecções micobacterianas, criptococos, histoplasmose, candidíase esofágica, herpes zoster em múltiplos dermátomos, infecção por citomegalovírus, infecção por vírus BK e listeriose foram relatadas com Citrato de Tofacitinibe. Alguns pacientes apresentaram doença disseminada ao invés de localizada, e pacientes com artrite reumatoide estavam frequentemente tomando agentes imunomoduladores concomitantes, tais como metotrexato ou corticosteroides que, em adição à artrite reumatoide, podem predispor os pacientes a infecções. Outras infecções graves, que não foram relatadas em estudos clínicos, também podem ocorrer (por exemplo: coccidioidomicose).

Citrato de Tofacitinibe não deve ser iniciado em pacientes com uma infecção grave ativa, incluindo infecções localizadas. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes de iniciar Citrato de Tofacitinibe em pacientes com infecções crônicas ou recorrentes, ou naqueles que foram expostos à tuberculose, ou com uma história de infecção grave ou oportunista, ou residiram em áreas de tuberculose endêmica ou micoses endêmicas ou viajaram para tais áreas; ou têm condições subjacentes que podem predispô-los à infecção.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com Citrato de Tofacitinibe. Citrato de Tofacitinibe deve ser interrompido se um paciente desenvolver uma infecção grave, uma infecção oportunista ou sepse. Um paciente que desenvolver uma nova infecção durante o tratamento com Citrato de Tofacitinibe deve ser submetido a testes diagnósticos imediatos e completos apropriados para um paciente com comprometimento imunológico; a terapia antimicrobiana apropriada deve ser iniciada e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.

Como há uma incidência mais alta de infecções na população idosa e diabéticos em geral, deve-se usar de cautela ao tratar idosos e pacientes com diabetes. Cautela também é recomendada em pacientes com histórico de doença pulmonar crônica já que eles podem estar mais propensos a infecções. Eventos de doença pulmonar intersticial (alguns dos quais tiveram um resultado fatal) foram reportados em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe, um inibidor da Janus-kinase (JAK), em testes clínicos e na póscomercialização, embora a função da inibição de JAK nestes eventos seja desconhecida.

O risco de infecção pode ser maior com altos graus de linfopenia e considerações devem ser dadas às contagens de linfócitos ao se avaliar o risco individual de infecções do paciente. Os critérios de descontinuação e monitoramento para a linfopenia são discutidos no item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

Tuberculose

Os pacientes devem ser avaliados e testados quanto à infecção latente ou ativa antes e por diretrizes aplicáveis durante a administração de Citrato de Tofacitinibe.

Pacientes com tuberculose latente devem ser tratados com terapia antimicobacteriana padrão antes da administração de Citrato de Tofacitinibe.

A terapia antituberculose também deve ser considerada antes da administração de Citrato de Tofacitinibe em pacientes com uma história de tuberculose latente ou ativa, nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado, e para pacientes com um teste negativo para tuberculose latente mas que possuem fatores de risco para uma infecção por tuberculose. Uma consulta com um profissional da área médica especializado no tratamento de tuberculose é recomendada para auxiliar a decidir se iniciar a terapia antituberculose é apropriado para um determinado paciente.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de tuberculose, incluindo pacientes que apresentaram um teste negativo para infecção por tuberculose latente antes de iniciar a terapia.

Reativação Viral

Foi relatada reativação viral com o tratamento com DMARD e casos de reativação do vírus do herpes (por exemplo, herpes zoster) foram observados em estudos clínicos com Citrato de Tofacitinibe. Foram relatados casos póscomercialização de reativação de hepatite B em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe. O impacto de Citrato de Tofacitinibe na reativação de hepatite viral crônica é desconhecido. Pacientes que apresentaram um resultado positivo para hepatite B ou C foram excluídos dos estudos clínicos. A triagem para hepatite viral deve ser realizada de acordo com diretrizes clínicas antes de iniciar a terapia com tofacitinibe.

O risco de herpes zoster parece ser maior em pacientes japoneses e coreanos tratados com Citrato de Tofacitinibe.

Malignidade e Distúrbio Linfoproliferativo (Excluindo Câncer de Pele não Melanoma [CPNM])

Considerar os riscos e os benefícios do tratamento com Citrato de Tofacitinibe antes de iniciar a terapia em pacientes com uma malignidade atual ou um histórico de malignidade que não seja um câncer de pele não melanoma (CPNM) tratado com êxito ou ao considerar continuar o Citrato de Tofacitinibe em pacientes que desenvolvam uma malignidade. Existe a possibilidade de Citrato de Tofacitinibe afetar as defesas do hospedeiro contra malignidades.

Linfomas foram observados em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe. Pacientes com artrite reumatoide, particularmente aqueles com doença altamente ativa, podem estar em um risco maior (até diversas vezes) de desenvolvimento de linfoma do que a população em geral. O papel de Citrato de Tofacitinibe no desenvolvimento de linfoma é incerto.

Outras malignidades foram observadas em estudos clínicos e de pós-comercialização, incluindo, mas não limitado a câncer do pulmão, câncer da mama, melanoma, câncer da próstata e câncer do pâncreas.

O papel do tratamento com Citrato de Tofacitinibe sobre o desenvolvimento e o curso de malignidades não é conhecido.

Recomendações para o câncer de pele não-melanoma são apresentados abaixo.

Artrite Reumatoide

Em estudos clínicos controlados de Fase 3 em pacientes com artrite reumatoide, 26 malignidades (excluindo CPNM) incluindo 5 linfomas foram diagnosticadas em 26 pacientes que estavam recebendo Citrato de Tofacitinibe/Citrato de Tofacitinibe mais DMARD, em comparação com 0 malignidade (excluindo CPNM) em pacientes no grupo de placebo/placebo mais DMARD e 2 em 2 pacientes no grupo do adalimumabe, 1 em 1 paciente no grupo do metotrexato. 3.800 pacientes (3.942 pacientes-ano de observação) foram tratados com Citrato de Tofacitinibe por períodos de até 2 anos enquanto 681 pacientes (203 pacientes-ano de observação) foram tratados com placebo por um máximo de 6 meses e 204 pacientes (179 pacientes-ano de observação) foram tratados com adalimumabe por 12 meses. A taxa de incidência para malignidade e linfoma ajustada pela exposição foi de 0,66 e 0,13 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente nos grupos de Citrato de Tofacitinibe.

Na população de segurança em longo prazo (4.867 pacientes), em estudos com artrite reumatoide, a taxa de malignidades (excluindo CPNM) e linfoma foi de 0,97 e 0,09 evento por 100 pacientes-ano, respectivamente, consistente com a taxa observada no período controlado.

Artrite psoriásica

Em 2 ensaios clínicos Fase 3 controlados em pacientes com artrite psoriásica ativa, houve 3 malignidades (excluindo CPNM) em 474 pacientes (298 pacientes-ano de observação) recebendo Citrato de Tofacitinibe mais csDMARD (6 a 12 meses de exposição) em comparação com 0 malignidades em 236 pacientes (52,3 anos-paciente) no grupo placebo mais csDMARD (exposição de 3 meses) e 0 malignidades em 106 pacientes (91 pacientes-ano) no grupo adalimumabe mais csDMARD (exposição de 12 meses). Nenhum linfoma foi relatado. A taxa de incidência de ajustada pela exposição para malignidades (excluindo CPNM) foi de 1,95 pacientes com eventos e 0 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano nos grupos de Citrato de Tofacitinibe que receberam 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente.

Na população de segurança composta pelos 2 ensaios clínicos Fase 3 controlados e o teste de extensão de longo prazo (783 pacientes), a taxa de malignidade (excluindo CPNM) foi de 0,63 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano.

Colite ulcerativa

Nos estudos controlados com placebo de indução e manutenção para colite ulcerativa, não houve malignidade (excluindo CPNM) em qualquer grupo de Citrato de Tofacitinibe. Em toda a experiência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe para colite ulcerativa, foram reportadas malignidades (excluindo CPNM) com uma taxa de incidência global de 0,5 eventos por 100 pacientes-ano.

Câncer de Pele Não Melanoma

Cânceres de pele não melanoma foram reportados em pacientes tratados com tofacitinibe. Exame periódico da pele é recomendado para pacientes que tem maior risco para o câncer de pele.

Embolia Pulmonar

Embolia pulmonar (EP) foi observada em pacientes que tomam Citrato de Tofacitinibe em ensaios clínicos e relatórios póscomercialização. Em um grande estudo randomizado de vigilância de segurança pós-autorização (PASS), em andamento, em pacientes com artrite reumatoide com 50 anos ou mais, com pelo menos um fator de risco cardiovascular, os eventos tromboembólicos venosos (TEV) manifestados como eventos de EP foram observados com maior incidência em pacientes tratados com 10 mg de tofacitinibe duas vezes ao dia em comparação com 5mg de tofacitinibe duas vezes ao dia ou inibidores do TNF, particularmente em pacientes obesos (índice de massa corporal [IMC] ≥ 30). Muitos desses eventos de EP foram graves e alguns resultaram em morte. Esses eventos de EP foram relatados com mais frequência em pacientes que tomaram 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia em relação a outros estudos no programa de artrite reumatoide de tofacitinibe. Avalie os pacientes quanto a fatores de risco para TEV. Use 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia com cautela em pacientes para os quais 10 mg duas vezes ao dia é a dose recomendada e nos quais os fatores de risco são identificados.

Avalie urgentemente pacientes com sinais e sintomas de EP e descontinue o tofacitinibe em pacientes com suspeita de EP, independentemente da dose ou indicação.

Perfurações Gastrintestinais

Eventos de perfuração gastrintestinal foram relatados em estudos clínicos, embora o papel da inibição da JAK nesses eventos não seja conhecido. Os eventos foram primariamente relatados como perfuração de divertículo, peritonite, abscesso abdominal e apendicite. Em estudos clínicos com artrite reumatoide, a taxa de incidência de perfuração gastrintestinal entre todos os estudos (Fase 1, Fase 2, Fase 3 e extensão de longo prazo) para todas as doses de todos os grupos de tratamento foi de 0,11 evento por 100 pacientes-ano com a terapia com Citrato de Tofacitinibe. Pacientes com artrite reumatoide que desenvolveram perfuração gastrintestinal estavam tomando antiinflamatórios não esteroides (AINEs) e/ou corticosteroides. A contribuição relativa dessas medicações concomitantes vs. Citrato de Tofacitinibe para o desenvolvimento de perfurações gastrintestinais não é conhecido. A taxa de incidência nos ensaios clínicos de artrite psoriásica (Fase 3 e extensão a longo prazo) foi de 0,13 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano com terapia com Citrato de Tofacitinibe.

Em estudos de indução controlados por placebo para colite ulcerativa, a perfuração gastrointestinal (todos os casos) ocorreu em 2 (0,2%) pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e em 2 (0,9%) pacientes que receberam placebo. No estudo Fase 3 de manutenção para colite ulcerativa, perfuração gastrointestinal (todos os casos) não foi relatada em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe e foi relatada em 1 paciente tratado com placebo.

Citrato de Tofacitinibe deve ser administrado com cautela em pacientes que podem estar em um risco maior de perfuração gastrintestinal (por exemplo, pacientes com uma história de diverticulite). Pacientes que apresentarem nova manifestação de sintomas abdominais devem ser avaliados imediatamente para identificação precoce de perfuração gastrintestinal.

Hipersensibilidade

Reações como angioedema e urticária que podem refletir a hipersensibilidade ao medicamento foram observadas em pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe. Alguns eventos foram graves. Muitos desses eventos ocorreram em pacientes com histórico de alergias múltiplas. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, interrompa prontamente o uso de tofacitinibe enquanto avalia a causa ou as causas potenciais da reação.

Parâmetros Laboratoriais

Linfócitos

As contagens de linfócitos <500 células/mm3 foram associadas a uma maior incidência de infecções tratadas e graves. Não é recomendado iniciar o tratamento com Citrato de Tofacitinibe em pacientes com contagem baixa de linfócitos (ou seja, <500 células/mm3 ). Em pacientes que desenvolvem uma contagem de linfócitos absoluta confirmada <500 células/mm3 , o tratamento com Citrato de Tofacitinibe não é recomendado. Os linfócitos devem ser monitorados na visita basal e a cada 3 meses a partir de então. Para modificações recomendadas com base em contagens de linfócitos, consulte o item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

Neutrófilos

O tratamento com Citrato de Tofacitinibe foi associado a um aumento na incidência de neutropenia (1.000 células/mm3 . Para pacientes que recebem Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia que desenvolverem CAN persistente de 500-1.000 células/mm3 , interromper a administração de Citrato de Tofacitinibe até que CAN seja >1.000 células/mm3 . Em pacientes que desenvolverem uma contagem absoluta confirmada de neutrófilos <500 células por mm3 , o tratamento não é recomendado. Os neutrófilos devem ser monitorados na visita basal e após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses a partir de então.

Hemoglobina

Não é recomendado iniciar o tratamento com Citrato de Tofacitinibe em pacientes com valores baixos de hemoglobina (ou seja, 2 g/dL durante o tratamento. A taxa de hemoglobina deve ser monitorada na visita basal e após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses a partir de então .

Lipídios

O tratamento com Citrato de Tofacitinibe foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, tais como colesterol total, fração de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e fração de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL). Efeitos máximos foram geralmente observados dentro de 6 semanas. A avaliação dos parâmetros lipídicos deve ser realizada aproximadamente 4 a 8 semanas após o início da terapia com Citrato de Tofacitinibe. Os pacientes devem ser tratados de acordo com as diretrizes clínicas (por exemplo, National Cholesterol Educational Program [Programa Nacional Educacional de Colesterol]) para o controle de hiperlipidemia. Aumentos no colesterol total e LDL associados a Citrato de Tofacitinibe podem ser reduzidos aos níveis pré-tratamento com terapia de estatinas.

Elevação das Enzimas Hepáticas

O tratamento com Citrato de Tofacitinibe foi associado com um aumento da incidência de elevação das enzimas hepáticas comparado ao placebo. A maioria destas anormalidades ocorreu em estudos com base na terapia DMARD (primariamente metotrexato).

A monitorização de rotina de testes hepáticos e pronta investigação das causas da elevação das enzimas são recomendadas para identificar casos potenciais de lesão hepática induzida por drogas. Se houver suspeita de lesão induzida por drogas, a administração de Citrato de Tofacitinibe deve ser interrompida até que o diagnóstico tenha sido excluído.

Vacinações

Não há dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas atenuadas a pacientes que estão recebendo Citrato de Tofacitinibe. É recomendado que vacinas vivas não sejam administradas concomitantemente com Citrato de Tofacitinibe. Recomenda-se que todos os pacientes tenham todas as imunizações atualizadas de acordo com as diretrizes atuais de imunização antes de iniciar a terapia com Citrato de Tofacitinibe. O intervalo entre as vacinações vivas e o início da terapia com o tofacitinibe deve estar de acordo com as diretrizes atuais de vacinação referentes aos agentes imunomoduladores. Consistente com essas diretrizes, se a vacina zoster viva for administrada, ela deve ser apenas administrada em pacientes com um histórico conhecido de varicela ou naqueles que são soropositivos ao vírus varicela zoster. A vacinação deve ocorrer pelo menos 2 semanas, mas preferencialmente 4 semanas antes de iniciar agentes imunomodulares, como o tofacitinibe.

Em um estudo clínico controlado, foi avaliada a resposta humoral à vacinação simultânea com vacina influenza e vacina pneumocócica polissacarídea em pacientes com artrite reumatoide que iniciaram 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo. Uma porcentagem similar de pacientes alcançou uma resposta humoral satisfatória para a vacina influenza (aumento ≥4 –vezes em ≥ 2 de 3 antígenos) nos grupos de tratamento com tofacitinibe (57%) e placebo (62%). Uma modesta redução na porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta humoral satisfatória com a vacina pneumocócica polissacarídea (aumento ≥2 vezes em ≥ 6 de 12 sorotipos) foi observada em pacientes tratados com tofacitinibe em monoterapia (62%) e metotrexato em monoterapia (62%) quando comparados com placebo (77%), com uma grande redução na taxa de resposta de pacientes recebendo a combinação de tofacitinibe e metotrexato (32%). A significância clínica deste achado não é conhecida.

Um outro estudo de vacina avaliou a resposta humoral à vacinação simultânea com vacina influenza e vacina pneumocócica polissacarídea em pacientes recebendo tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia por uma mediana de aproximadamente 22 meses. Mais de 60% dos pacientes tratados com tofacitinibe (com ou sem metotrexato) tiveram uma resposta satisfatória para vacinas influenza e pneumocócica. Consistente com o estudo controlado, pacientes que receberam tofacitinibe e metotrexato em combinação tiveram uma baixa taxa de resposta para vacina pneumocócica polissacarídea quando comparada com tofacitinibe em monoterapia (66% vs 89%).

Um estudo controlado em pacientes com artrite reumatoide experiência com metotrexato avaliou as respostas humoral e mediadas por células para imunização com uma vacina de vírus vivo atenuado (Zostavax) indicada para prevenção da herpes zoster. A imunização ocorreu de 2 a 3 semanas antes do início do tratamento de 12 semanas com 5 mg de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo. Seis semanas após a imunização com a vacina para zoster, os recebedores de tofacitinibe e placebo exibiram respostas humoral e mediada por células similares (média de titulação de anticorpos VZV IgG de 2,11 em 5mg de tofacitinibe duas vezes ao dia e de 1,74 em placebo duas vezes ao dia; aumento ≥ 1,5 vezes de VZV IgG em 57% dos recebedores de tofacitinibe e em 43% de recebedores de placebo; alteração média em vezes de células-T V ZV ELISPOT Spot Forming 1,5 em 5 mg de tofacitinibe duas vezes ao dia e 1,29 em placebo duas vezes ao dia). Essas respostas foram similares àquelas observadas em voluntários saudáveis com idade de 50 anos e mais velhos.

Neste estudo, um paciente experimentou a disseminação da cepa da vacina do vírus varicela zoster, 16 dias após a vacinação. O paciente sem contato prévio com varicela, conforme evidenciado por nenhum histórico prévio de infecção por varicela e pela ausência de anticorpos anti-varicela visita basal. O tofacitinibe foi descontinuado e o paciente recuperado após tratamento com doses padrão de medicação antiviral. Testes subsequentes mostraram que este paciente teve respostas robustas para a célula T anti-varicela e respostas aos anticorpos para a vacina aproximadamente 6 semanas após a vacinação, mas não em 2 semanas após a vacinação, conforme esperado para uma infecção primária.

Pacientes com Insuficiência Renal

Pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe com insuficiência renal grave e moderada tem altos níveis sanguíneos de tofacitinibe comparado a pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe com função renal normal, portanto, a dose de Citrato de Tofacitinibe deve ser ajustada em pacientes com insuficiência renal grave e moderada (incluindo, mas não se limitando àqueles com insuficiência grave submetidos a hemodiálise). Para recomendações específicas de ajuste de dose para cada indicação vide item 8. Posologia e Modo de Usar. Em estudos clínicos, Citrato de Tofacitinibe não foi avaliado em pacientes com artrite reumatoide com valores de clearance de creatinina na visita basal (estimados pela equação de Cockroft-Gault) < 40 mL/min. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve.

Pacientes com Insuficiência Hepática

Pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe com insuficiência hepática moderada tem níveis sanguíneos de tofacitinibe superiores em comparação a pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe com função hepática normal. Altos níveis de tofacitinibe no sangue podem aumentar o risco de alguma reação adversa, portanto a dose de Citrato de Tofacitinibe deve ser ajustada em pacientes com insuficiência hepática moderada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Citrato de Tofacitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de Citrato de Tofacitinibe em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve. Para recomendações específicas de ajuste de dose para cada indicação vide item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

A segurança e eficácia de Citrato de Tofacitinibe não foram avaliadas em pacientes com sorologia positiva para o vírus da Hepatite B ou vírus da Hepatite C.

Combinação com Outras Terapias

Artrite reumatoide

Citrato de Tofacitinibe não foi estudado e deve ser evitado em combinação com DMARDs biológicos tais como anti-TNF, bloqueador do receptor de interleucina-1(IL-1), bloqueador do receptor de interleucina-6 (IL-6), anticorpos monoclonais anti-CD20 e moduladores seletivos da coestimulação e imunossupressores potentes tais como azatioprina e ciclosporina devido à possibilidade de imunossupressão aumentada e risco aumentado de infecção.

Artrite psoriásica

Citrato de Tofacitinibe não foi estudado e seu uso deve ser evitado em pacientes com artrite psoriásica ativa em combinação com DMARDs biológicos, como inibidores de TNF, antagonistas de IL 17 e antagonistas de IL-12 / IL-23, e imunossupressores potentes como azatioprina e ciclosporina devido à possibilidade de aumento da imunossupressão e aumento do risco de infecção.

O uso de Citrato de Tofacitinibe em combinação com inibidores de fosfodiesterase 4 não foi estudado em ensaios clínicos com Citrato de Tofacitinibe.

Colite ulcerativa

Citrato de Tofacitinibe não foi estudado e seu uso deve ser evitado em pacientes com colite ulcerativa em combinação com agentes biológicos, como antagonistas de TNF e vedolizumabe e/ou potentes imunossupressores, como azatioprina, 6 mercaptopurina, tacrolimo e ciclosporina, devido à possibilidade de aumento da imunossupressão e aumento do risco de infecção.

Uso Pediátrico

Foram realizados estudos apenas em adultos.

Fertilidade, gravidez e lactação

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Citrato de Tofacitinibe em mulheres grávidas. Citrato de Tofacitinibe demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos e possui efeitos em ratos sobre a fertilidade feminina, parto e desenvolvimento peri/pós-natal. Citrato de Tofacitinibe não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contracepção efetiva durante o tratamento com Citrato de Tofacitinibe e por pelo menos 4 semanas após a última dose.

Citrato de Tofacitinibe é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Citrato de Tofacitinibe foi excretado no leite de ratas lactantes. Não se sabe se Citrato de Tofacitinibe é excretado no leite humano. Mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Citrato de Tofacitinibe.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do uso de Citrato de Tofacitinibe na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Artrite reumatoide

Os dados a seguir incluem 6 estudos duplo-cegos, controlados e multicêntricos de durações variáveis de 6-24 meses (Estudos I-VI, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). Nesses estudos, 3.200 pacientes foram randomizados e tratados para doses de 5 mg duas vezes ao dia (616 pacientes) ou 10 mg duas vezes ao dia (642 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe em monoterapia e 5 mg duas vezes ao dia (973 pacientes) ou 10 mg duas vezes ao dia (969 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe em combinação com DMARDs (incluindo metotrexato).

Todos os pacientes nesses estudos tinham artrite reumatoide moderada a grave. A população do estudo do Citrato de Tofacitinibe tinha uma idade média de 52,1 anos e 83,2% eram do sexo feminino.

A população de segurança de longo prazo inclui todos os pacientes que participaram de um estudo duplo-cego e controlado (incluindo estudos de fase de desenvolvimento anteriores) e então participaram de um dos dois estudos de segurança de longo prazo.

Um total de 6.194 pacientes (Fases 1, 2 e 3, e estudos de longo prazo) recebeu tratamento com qualquer dose de Citrato de Tofacitinibe por uma duração média de 3,13 anos, com 19.405,8 pacientes-ano de exposição acumulada total ao fármaco baseado em mais de 8 anos de exposição contínua ao Citrato de Tofacitinibe.

Artrite psoriásica

Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia foram estudados em 2 ensaios clínicos Fase 3 duplocegos em pacientes com artrite psoriásica ativa (PsA).

O estudo PsA-I teve uma duração de 12 meses e incluiu 422 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a um csDMARD e que não tinham se submetido a tratamento com um DMARD biológico inibidor de TNF. O estudo PSA-I incluiu um período de 3 meses controlado por placebo e também incluiu adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas por 12 meses. O estudo PsA II teve uma duração de 6 meses e incluiu 394 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF aprovado. O estudo PsAII incluiu um período de 3 meses controlado por placebo. Todos os pacientes nos ensaios clínicos foram obrigados a receber tratamento com uma dose estável de csDMARD [a maioria recebeu metotrexato (78,2%)]. Nos ensaios clínicos Fase 3, os pacientes foram randomizados e tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (238 pacientes) ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (236 pacientes). A população de estudo randomizada e tratada com Citrato de Tofacitinibe (474 pacientes) incluiu 45 (9,5%) pacientes com 65 anos ou mais e 66 (13,9%) pacientes com diabetes no início do estudo.

Foi realizado um ensaio clínico adicional de longo prazo e aberto que incluiu 680 pacientes com artrite psoriásica que originalmente participaram de um dos dois ensaios clínicos controlados duplo-cegos. Os pacientes que participaram deste ensaio clínico aberto foram inicialmente tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Começando no Mês 1, o aumento para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia foi permitida a critério do investigador. A redução subsequente da dose para 5 mg duas vezes por dia também foi permitida. Isso limita a interpretação dos dados de segurança a longo prazo em relação à dose.

Dos 783 pacientes (a partir de 10 de maio de 2016) que receberam doses de Citrato de Tofacitinibe de 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg duas vezes ao dia em ensaios clínicos de artrite psoriásica, 665 receberam tratamento por 6 meses ou mais, dos quais 437 receberam tratamento por um ano ou mais, dos quais 44 receberam tratamento por um período superior ou igual a 24 meses.

Colite ulcerativa

Os seguintes dados de segurança foram baseados em 4 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo: 2 estudos Fase 3de indução de desenho idêntico (UC-I e UC-II), um estudo Fase 3de manutenção (UC-III) e 1 estudo de indução Fase 2 (UC-V). Os pacientes com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa foram incluídos nos estudos Fase 2 e Fase 3 de indução. Nos estudos de indução, pacientes randomizados receberam tratamento com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (938 pacientes combinados) ou placebo (282 pacientes combinados) por até 8 semanas. Os pacientes que completaram tanto o estudo UC-I quanto o estudo UC-II e obtiveram a resposta clínica entraram no estudo UC-III. No estudo UC-III, os pacientes foram re-randomizados, de modo que 198 pacientes receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 196 pacientes receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 198 pacientes receberam placebo por até 52 semanas. Foram permitidas doses concomitantes estáveis de corticosteroides orais nos estudos de indução, com redução de corticosteroides até a descontinuação obrigatória dentro de 15 semanas após a entrada no estudo de manutenção. Além dos estudos de indução e manutenção, a segurança a longo prazo foi avaliada em um estudo de extensão de longo prazo aberto (estudo UC-IV).

Experiência em Estudos Clínicos

As reações adversas graves mais comuns na artrite reumatoide e na artrite psoriásica foram infecções graves.

Em estudos de indução e manutenção, em todos os grupos de tratamento, as categorias mais comuns de reações adversas graves na colite ulcerativa foram transtornos gastrointestinais e infecções.

Artrite reumatoide

Em artrite reumatoide, as reações adversas mais comumente relatadas durante os três primeiros meses em estudos clínicos controlados (que ocorreram em ≥2% dos pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe em monoterapia ou em combinação com DMARDs) foram cefaleia, infecções do trato respiratório superior, nasofaringite, hipertensão, náusea e diarreia.

A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento devido a qualquer reação adversa durante os três primeiros meses de estudos duplo-cegos, controlados por placebo ou por metotrexato foi de 3,8% para pacientes que tomaram Citrato de Tofacitinibe e de 3,2% para pacientes tratados com placebo. As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação de Citrato de Tofacitinibe foram infecções. As infecções mais comuns que resultaram na descontinuação da terapia foram herpes zoster e pneumonia.

Artrite psoriásica

Na artrite psoriásica ativa, as reações adversas mais frequentemente reportadas durante as primeiras 12 semanas em ensaios clínicos controlados com placebo (ocorrendo em ≥ 2% dos doentes tratados com Citrato de Tofacitinibe e pelo menos 1% superiores à taxa observada em pacientes utilizando placebo) foram bronquite, diarreia, dispepsia, fadiga, dor de cabeça, nasofaringite, faringite.

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a qualquer reação adversa durante as primeiras 12 semanas dos estudos duplo-cegos controlados com placebo foi de 3,2% para pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe e 2,5% para pacientes tratados com placebo. A infecção mais comum resultante da descontinuação da terapia foi a sinusite.

Em geral, o perfil de segurança observado em pacientes com artrite psoriásica ativa tratada com Citrato de Tofacitinibe foi consistente com o perfil de segurança em pacientes com artrite reumatoide.

Colite ulcerativa

As reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e pelo menos 1% maiores que as observadas em pacientes que receberam placebo nos estudos de indução (estudo UC-I, estudo UC-II e estudo UC-V) foram aumento da creatina fosfoquinase no sangue, nasofaringite, pirexia e dor de cabeça.

Em estudos de indução e manutenção, em todos os grupos de tratamento, as categorias mais comuns de reações adversas graves foram transtornos gastrointestinais e infecções, e a reação adversa grave mais comum foi a piora da colite ulcerativa.

Nos estudos clínicos controlados para colite ulcerativa, um caso de câncer de mama foi relatado em um paciente tratado com placebo e nenhum caso de câncer sólido ou linfoma foi observado em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe. Também foram observadas malignidades no estudo de extensão de longo prazo em pacientes com colite ulcerativa tratados com Citrato de Tofacitinibe, incluindo cânceres sólidos e linfoma.

Nos estudos de indução e manutenção, o motivo mais frequente para a descontinuação do estudo foi a piora da colite ulcerativa. Excluindo descontinuações devido à piora da colite ulcerativa, a proporção de pacientes que descontinuaram devido a reações adversas foi inferior a 5% em qualquer dos grupos de tratamento com Citrato de Tofacitinibe ou placebo nesses estudos.

Em geral, o perfil de segurança observado em pacientes com colite ulcerativa tratados com Citrato de Tofacitinibe foi consistente com o perfil de segurança de Citrato de Tofacitinibe em todas as indicações.

As reações adversas ao medicamento listadas na Tabela 17 são apresentadas por classe de órgão de sistema (SOC) e categorias de frequência, definida usando a convenção a seguir:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10),
• Incomum (≥1/1.000 a <1/100);
• Raro (≥1/10.000 a <1/1.000).

Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejados são apresentados em ordem de seriedade decrescente.

Tabela 17: Reações Adversas por categorias de frequência de Sistema de Classe de Órgãos e CIOMS

Sistema de Classe de Órgãos	Muito Comum ≥ 1/10	Comum ≥ 1/100 a < 1/10	Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100	Rara ≥ 1/10.000 a < 1/1.000
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo	-	Anemia	Leucopenia; Linfopenia; Neutropenia	-
Distúrbios Gastrintestinais	-	Dor abdominal; Diarreia; Dispepsia; Gastrite; Náusea; Vômitos	-	-
Distúrbios gerais e condições no local de administração	-	Fadiga; Edema periférico; Pirexia	-	-
Distúrbios Hepatobiliares	-	-	Esteatose hepática	-
Distúrbios do sistema imunológico	-	-	Hipersensibilidade ao medicamentoc	-
Infecções e infestações	-	Bronquite; Herpes zoster; Influenza; Nasofaringite; Faringite; Pneumonia; Sinusite; Infecção do trato urinário	Celulite; Diverticulite; Gastroenterite viral; Herpes simples; Pielonefrite; Tuberculose; Infecção viral	Artrite bacteriana; Tuberculose disseminada; Pneumonia por Pneumocystis jirovecii; Pneumonia bacteriana Sepse
Lesão, Intoxicação e Complicações do Procedimento	-	-	Distensão do ligamentob; Distensão muscular	-
Investigações	-	Aumento de creatina fosfoquinase sanguínea; Aumento de gama glutamiltransferase; Aumento de peso	Aumento de colesterol sanguíneo; Aumento de creatinina sanguínea; Aumento de enzimas hepáticas; Teste de função hepática anormal; Aumento de lipoproteína de baixa densidade; Aumento de transaminases	-
Distúrbios do metabolismo e nutrição	-	Dislipidemia	Desidratação; Hiperlipidemia	-
Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo Neoplasias Benignas, Malignas e Não Especificadas (Incluindo Cistos e Pólipos)	-	Artralgia	Inchaço articular; Dor musculoesquelética; Tendinite; Cânceres de pele não melanomaa	-
Distúrbios do sistema nervoso	-	Cefaleia	Parestesia	-
Distúrbios psiquiátricos	-	Insônia	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	-	Tosse	Dispneia; Congestão sinusal	-
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo	-	Rash	Eritema; Prurido	-
Distúrbio vascular	-	Hipertensão	-	-

^a Câncer de pele não melanoma identificado como reação adversa ao medicamento em 2013; câncer de pele não melanoma não é um termo preferido: a frequência é determinada pela combinação de frequências para os termos preferidos de câncer de célula basal e câncer de célula escamosa da pele.
^b O termo preferido anterior “distensão articular” foi substituído por “distensão do ligamento” no MedDRA 17.0.
^c Dados de relatórios espontâneos (eventos como angioedema e urticária foram observados). Alguns eventos também foram observados em ensaios clínicos.

Infecções Gerais

Artrite reumatoide

Nos estudos clínicos controlados Fase 3 de 6 e 24 meses, as taxas de infecções no grupo de monoterapia com 5 mg duas vezes ao dia (total de 616 pacientes)e 10 mg duas vezes ao dia (total de 642 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe foi de 16,2%, (100 pacientes), e de 17,9% (115 pacientes), respectivamente, em comparação com 18,9% (23 pacientes) no grupo de placebo (total de 122 pacientes). Nos estudos de 6 meses, 12 meses, ou 24 meses de duração com DMARDs de base, as taxas de infecções no grupo de 5 mg duas vezes ao dia (total 973 pacientes) e 10 mg duas vezes ao dia (total de 969 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe mais DMARD foram de 21,3% (total 207 pacientes) e 21,8% (211 pacientes), respectivamente, em comparação com 18,4% (103 pacientes) no grupo de placebo mais DMARD (559 pacientes).

As infecções mais comumente relatadas foram infecções do trato respiratório superior e nasofaringite (3,7% e 3,2%, respectivamente).

A taxa geral de infecções com Citrato de Tofacitinibe na população de segurança em longo prazo em todas as exposições (total de 4.867 pacientes) foi de 46,1 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano (43,8 e 47,2 pacientes com eventos para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente). Para pacientes (total 1.750) em monoterapia, as taxas foram de 48,9 e 41,9 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Para pacientes (total 3.117) com DMARDs de base, as taxas foram de 41,0 e 50,3 eventos por 100 pacientes-ano para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente.

Artrite psoriásica

Nos estudos controlados Fase 3 de até 6 meses e até 12 meses, a frequência de infecções nos grupos Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (238 pacientes) e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (236 pacientes) foi de 37,8% e 44,5% respectivamente. A frequência de infecções no período de 3 meses controlado com placebo foi de 23,5% para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (238 pacientes), 28,8% para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (236 pacientes) e 15,7% no grupo do placebo (236 pacientes).

As infecções mais comumente relatadas no período de 3 meses controlado com placebo foram nasofaringite (5,9% e 5,5% nos grupos de dose de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente) e infecções do trato respiratório superior (5,0% e 4,7% nos grupos de dose de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente).

A partir de maio de 2016, a taxa global de infecções com Citrato de Tofacitinibe na população de segurança a longo prazo para doses combinadas foi de 63,5 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano.

Colite ulcerativa

Nos estudos randomizados de indução Fase 2/3 de 8 semanas, as proporções de pacientes com infecções foram de 21,1% para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, em comparação com 15,2% para placebo. No estudo Fase 3 randomizado de manutenção de 52 semanas, a proporção de pacientes com infecções foi de 35,9% para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 39,8% para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 24,2% para placebo. Em toda a experiência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe no programa de colite ulcerativa, a taxa de incidência global de infecção foi de 65,7 eventos por 100 pacientes-ano (envolvendo 47,9% dos pacientes). A infecção mais comum foi a nasofaringite, ocorrendo em 16,8% dos pacientes.

Infecções Graves

Artrite reumatoide

Nos estudos clínicos controlados de 6 meses e 24 meses, a taxa de infecções graves no grupo de monoterapia com 5 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe foi de 1,7 paciente com eventos por 100 pacientes-ano. No grupo de monoterapia com 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, a taxa foi de 1,6 paciente com eventos por 100 pacientes-ano, a taxa foi de 0 evento por 100 pacientes-ano para o grupo de placebo e a taxa de 1,9 paciente com eventos por 100 pacientes-ano para o grupo de metotrexato.

Nos estudos de 6, 12 ou 24 meses de duração, as taxas de infecções graves nos grupos de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe mais DMARD foram de 3,6 e 3,4 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente, em comparação com 1,7 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano no grupo placebo mais DMARD.

Na população de segurança em longo prazo de todas as exposições, as taxas gerais de infecções graves foram de 2,4 e 3,0 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia dos grupos de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente. As infecções graves mais comuns relatadas com Citrato de Tofacitinibe incluíram pneumonia, herpes zoster, infecção do trato urinário, celulite, gastroenterite e diverticulite. Casos de infecções oportunistas foram relatados.

Dos 4.271 pacientes que foram incluídos nos Estudos I a VI, um total de 608 pacientes com artrite reumatoide tinham 65 anos de idade e acima, incluindo 85 pacientes com 75 anos e acima. A frequência de infecção grave entre pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe com 65 anos de idade e acima foi mais alta do que aqueles com menos de 65 anos de idade. Como há uma incidência maior de infecções na população idosa em geral, deve-se usar de cautela ao tratar idosos.

Artrite psoriásica

Nos estudos Fase 3 de 6 meses e 12 meses, a taxa de infecções graves no grupo Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia foi de 1,30 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano. No grupo 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, a taxa foi de 2,0 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano.

Na população de segurança a longo prazo, a taxa global de infecções graves foi de 1,4 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe. A infecção grave mais comum relatada com Citrato de Tofacitinibe foi a pneumonia.

Colite ulcerativa

Nos estudos randomizados de 8 semanas Fase 2/3 de indução, a proporção de pacientes com infecções graves em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia foi de 0,9% (8 pacientes) em comparação com 0,0% em pacientes tratados com placebo. No estudo randomizado de 52 semanas Fase 3 de manutenção, as taxas de incidência de infecções graves em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (1,35 eventos por 100 pacientes-ano) e em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (0,64 eventos por 100 pacientes-ano) não foram maiores do que as do placebo (1,94 eventos por 100 pacientes-ano). A taxa de incidência de infecções graves em toda a experiência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe em pacientes com colite ulcerativa foi de 2,05 eventos por 100 pacientes-ano. Não houve agrupamento aparente em tipos específicos de infecções graves.

Reativação viral

Em estudos clínicos com Citrato de Tofacitinibe, pacientes japoneses e coreanos parecem ter uma maior taxa de herpes zoster do que a observada em outras populações.

Estudo Clínico em Pacientes com Artrite Reumatoide não tratados previamente com metotrexato

O estudo VI foi um ensaio clínico ativo-controlado em pacientes com artrite reumatoide (AR) não tratados previamente com metotrexato. A experiência de segurança nestes pacientes foi consistente com os estudos I-V.

Exames Laboratoriais

Nos ensaios clínicos em artrite psoriásica, alterações em linfócitos, neutrófilos e lipídios observados com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe foram semelhantes às alterações observadas em ensaios clínicos em artrite reumatoide.

Nos ensaios clínicos em artrite psoriásica, as alterações nos testes de enzimas hepáticas observadas com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe foram semelhantes às alterações observadas em ensaios clínicos em artrite reumatoide onde os pacientes receberam DMARDs de base.

Artrite reumatoide

Linfócitos

Nos estudos clínicos controlados com artrite reumatoide, reduções confirmadas em contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm³ ocorreram em 0,23% dos pacientes para as doses combinadas de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia.

Na população de segurança em longo prazo com artrite reumatoide, reduções confirmadas em contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm³ ocorreram em 1,3% dos pacientes para as doses combinadas de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia.

Contagens de linfócitos confirmadas <500 células/mm3 foram associadas a uma maior incidência de infecções tratadas e graves.

Neutrófilos

Nos estudos clínicos controlados com artrite reumatoide, reduções confirmadas na CAN abaixo de 1.000 células/mm³ ocorreram em 0,08% dos pacientes para as doses combinadas de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia. Não houve reduções confirmadas na CAN abaixo de 500 células/mm³ observadas em qualquer grupo de tratamento. Não houve relação clara entre neutropenia e a ocorrência de infecções graves.

Na população de segurança em longo prazo, o padrão e incidência de reduções confirmadas na CAN permaneceram consistentes com o que foi observado nos estudos clínicos controlados.

Testes de Enzimas Hepáticas

Artrite reumatoide

Aumentos confirmados em enzimas hepáticas >3 vezes o limite superior do normal (3x LSN) não foram comumente observados. Em pacientes que apresentaram elevação de enzimas hepáticas, a modificação do regime de tratamento, tal como a redução na dose da DMARD concomitante, interrupção de Citrato de Tofacitinibe ou redução na dose de Citrato de Tofacitinibe, resultaram na diminuição ou normalização das enzimas hepáticas.

Na proporção controlada do estudo de monoterapia Fase 3 (0-3 meses), (Estudo I, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas) elevações da alanina aminotransferase >3x LSN foram observadas em 1,65%, 0,41% e 0% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente. Neste estudo, elevações da aspartato aminotransferase >3x LSN foram observadas em 1,65%, 0,41% e 0% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg, e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente.

Na Fase 3 do estudo de monoterapia (0-24 meses) (Estudo VI, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas), elevações da alanina aminotransferase > 3x LSN foram observadas em 7,1%, 3,0% e 3,0% dos pacientes que receberam metotrexato, 5 mg e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente. Neste estudo, elevações da aspartato aminotransferase >3x LSN foram observadas em 3,3%, 1,6% e 1,5% dos pacientes que receberam metotrexato, 5 mg, e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente.

Na proporção controlada dos estudos Fase 3 com DMARDs de base (0-3 meses) (Estudos II-V, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas), elevações da alanina aminotransferase > 3x LSN foram observadas em 0,9%, 1,24% e 1,14% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente. Nesses estudos, elevações da aspartato aminotransferase > 3x LSN foram observadas em 0,72%, 0,5% e 0,31% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente.

Lipídios

Elevações nos parâmetros lipídicos (colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicérides) foram avaliadas pela primeira vez em um mês após o início de Citrato de Tofacitinibe nos estudos clínicos duplo-cegos controlados na artrite reumatoide. Foram observados aumentos neste intervalo de tempo e permaneceram estáveis deste ponto em diante.

Artrite reumatoide

Alterações nos parâmetros lipídicos desde a visita basal até o final do estudo (6-24 meses) nos estudos clínicos controlados com artrite reumatoide estão resumidas a seguir:

• Média de LDL-colesterol aumentada em 15% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 20% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 12, e aumentada em 16% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 19% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 24;
• Média de HDL-colesterol aumentada em 17% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 18% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 12, e aumentada em 19% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 20% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 24.

Na retirada do tratamento com tofacitinibe, os níveis de lipídios retornam ao basal.

Em artrite reumatoide a média das razões entre LDL-colesterol e HDL-colesterol assim como apolipoproteína B (ApoB) e ApoA1 permaneceram essencialmente inalteradas em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe.

Em um estudo clínico controlado, as elevações no colesterol LDL e ApoB diminuíram para os níveis prétratamento em resposta à terapia com estatinas.

Na população de segurança em longo prazo, a elevação nos parâmetros lipídicos permaneceu consistente com o que foi observado nos estudos clínicos controlados.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações que afetam o uso de Citrato de Tofacitinibe

Uma vez que o tofacitinibe é metabolizado pela CYP3A4, a interação com fármacos que inibem ou induzem a CYP3A4 é provável. A exposição ao tofacitinibe é aumentada quando coadministrado com inibidores potentes de citocromo P450 (CYP) 3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou quando a administração de uma ou mais medicações concomitantes resulta tanto na inibição moderada da CYP3A4 quanto na inibição potente da CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). A exposição ao tofacitinibe é diminuída quando coadministrado com potentes indutores da CYP (por exemplo, rifampicina). É improvável que inibidores da CYP2C19 isoladamente ou glicoproteína P alterem a farmacocinética de tofacitinibe de forma significativa.

A administração concomitante com metotrexato (15-25 mg de MTX uma vez por semana) não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética de tofacitinibe. A coadministração de cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4, com uma dose única de tofacitinibe aumentou a AUC e a C_máx em 103% e 16%, respectivamente. A coadministração de fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4 e um forte inibidor da CYP2C19, aumentou a AUC e a C_máx de tofacitinibe em 79% e 27%, respectivamente. A coadministração de tacrolimo, um inibidor leve da CYP3A4, aumentou a AUC de tofacitinibe em 21% e diminuiu a C_máx de tofacitinibe em 9%. A coadministração de ciclosporina A, um inibidor moderado da CYP3A4, aumentou a AUC de tofacitinibe em 73% e diminuiu a C_máx de tofacitinibe em 17%. O uso combinado de tofacitinibe em múltiplas doses com esses potentes imunossupressores não foi estudado em pacientes com artrite reumatoide. A coadministração de rifampicina, uma forte indutora da CYP3A4, diminuiu a AUC e a C_máx de tofacitinibe em 84% e 74%, respectivamente.

Potencial de Citrato de Tofacitinibe para influenciar a farmacocinética de outros fármacos

Estudos in vitro indicam que o tofacitinibe não inibe ou induz significativamente a atividade das principais CYPs humanas que metabolizam fármacos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4) em concentrações que excedem 160 e 268 vezes a C_máx em seus respectivos estados de equilíbrio total e livre em doses de 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com artrite reumatoide. Esses resultados in vitro foram confirmados por um estudo de interação medicamentosa em humanos que não mostrou quaisquer alterações na farmacocinética de midazolam, um substrato altamente sensível da CYP3A4, quando coadministrado com o tofacitinibe.

Estudos in vitro indicam que o tofacitinibe não inibe significativamente a atividade das principais uridina 5’- difosfo-glucoronosiltransferase (UGTs) humanas que metabolizam fármacos, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, e UGT2B7] em concentrações que excedem 535 e 893 vezes a C_máx em seu estado de equilíbrio total e livre em doses de 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com artrite reumatoide.

Dados in vitro indicam que o potencial de tofacitinibe em inibir transportadores como a glicoproteína P, polipeptídeo transportador de ânion orgânico, transportadores de ânions ou cátions orgânicos em concentrações terapêuticas também é baixo.

A coadministração de tofacitinibe não teve um efeito sobre a farmacocinética de contraceptivos orais, levonorgestrel e etinilestradiol, em voluntárias saudáveis do sexo feminino.

A coadministração de tofacitinibe com 15-25 mg de metotrexato uma vez por semana diminuiu a AUC e a C_máx do metotrexato em 10% e 13%, respectivamente. A extensão da redução na exposição ao metotrexato não justifica modificações na dosagem individualizada de metotrexato.

A coadministração de Citrato de Tofacitinibe não teve um efeito sobre a farmacocinética de metformina, indicando que o tofacitinibe não interfere no transportador catiônico orgânico (OCT2) em voluntários saudáveis.

Nos pacientes com artrite reumatoide e nos pacientes colite ulcerativa, o clearance oral de tofacitinibe não varia com o tempo, indicando que tofacitinibe não normaliza a atividade da enzima CYP nesses pacientes. Portanto, não se espera que a administração concomitante com tofacitinibe resulte em aumentos clinicamente relevantes no metabolismo de substratos da CYP em pacientes com artrite reumatoide e em pacientes com colite ulcerativa.

Resultados de Eficácia

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Eficácia Clínica

Artrite reumatoide

A eficácia e segurança do Citrato de Tofacitinibe foram avaliadas em seis estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos controlados em pacientes >18 anos com artrite reumatoide ativa diagnosticada segundo os critérios do American College of Rheumatology (Colégio Americano de Reumatologia) (ACR). Os pacientes tinham pelo menos 6 articulações dolorosas e 6 articulações edemaciadas (4 articulações edemaciadas e dolorosas para o Estudo II). O citrato de tofacitinibe, 5 ou 10 mg duas vezes ao dia, foi administrado como monoterapia (Estudo I) e em combinação com DMARDs (Estudo II) em pacientes com uma resposta inadequada a esses fármacos, e em combinação com metotrexato (MTX) em pacientes com uma resposta inadequada ao MTX (Estudo III e Estudo IV) ou eficácia inadequada ou ausência de tolerância a pelo menos um agente biológico inibidor de fator de necrose tumoral (TNF) aprovado (Estudo V).

O Estudo I foi um estudo de monoterapia de 6 meses no qual 610 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada a um DMARD (não biológico ou biológico), receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo. Na visita do Mês 3, todos os pacientes randomizados para o tratamento com placebo foram avançados de forma cega a um segundo tratamento pré-determinado de 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. Os objetivos primários no Mês 3 foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20, alterações no Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade (HAQ-DI) e escore de Atividade da Doença DAS28-4(VHS) <2,6.

O Estudo II foi um estudo de 12 meses no qual 792 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada a um DMARD não biológico, receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo adicionado ao tratamento com DMARD de base (excluindo tratamentos com imunossupressores potentes tais como azatioprina ou ciclosporina). Na visita do Mês 3, todos os pacientes não responsivos randomizados para o tratamento com placebo foram avançados de forma cega a um segundo tratamento pré-determinado de 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. No final do Mês 6, todos os pacientes com placebo foram avançados de forma cega a seu segundo tratamento pré-determinado. Os objetivos primários foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 no Mês 6, alterações no HAQ-DI no Mês 3, e DAS28-4(VHS) <2,6 no Mês 6.

O Estudo III foi um estudo de 12 meses no qual 717 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada ao MTX. Os pacientes receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, 40 mg de adalimumabe por via subcutânea em semanas alternadas, ou placebo adicionado ao MTX de base. Pacientes com placebo foram avançados como no Estudo II. Os objetivos primários foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 no Mês 6, HAQ-DI no Mês 3, e DAS28- 4(VHS) <2,6 no Mês 6.

O Estudo IV foi um estudo de 2 anos com uma análise planejada em 1 ano no qual 797 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada ao MTX receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo associados ao MTX de base. Pacientes com placebo foram avançados como no Estudo II. Os objetivos primários foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 no Mês 6, alteração média desde a visita basal no escore Sharp total modificado por van der Heijde (mTSS) no Mês 6, HAQ-DI no Mês 3, e DAS28-4(VHS) <2,6 no Mês 6.

O Estudo V foi um estudo de 6 meses no qual 399 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada a pelo menos um agente biológico inibidor de TNF aprovado, receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo adicionado ao MTX de base. Na visita do Mês 3, todos os pacientes randomizados para o tratamento com placebo foram avançados de forma cega a um segundo tratamento pré-determinado de 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. Os objetivos primários no Mês 3 foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20, HAQ-DI, e DAS28- 4(VHS) <2,6.

O Estudo VI foi um estudo de monoterapia de 2 anos com análise planejada em 1 ano, na qual 952 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave não tratados previamente com metotrexato receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou dose titulada de 10 mg a 20 mg semanal de metotrexato por mais de 8 semanas. Os objetivos primários foram alteração média desde a visita basal no escore Sharp total modificado por van der Heijde (mTSS) no Mês 6 e a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR70 no Mês 6.

Resposta Clínica

Resposta ACR

As porcentagens de pacientes tratados com citrato de tofacitinibe que atingiram respostas ACR20, ACR50 e ACR70 nos Estudos I, II, IV, V e VI são demonstradas na Tabela 1. Em todos os estudos, pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70 estatisticamente significativas no Mês 3 e no Mês 6 em relação a pacientes tratados com placebo (ou vs. MTX no Estudo VI).

No Estudo IV, as taxas de resposta ACR20/50/70 no Mês 12 foram mantidas até o Mês 24.

No Estudo VI (Tabela 4), a diferença em relação ao MTX nos dois grupos de tofacitinibe, na obtenção das taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70, foi estatisticamente significativa em todos os pontos de tempo (p≤0,0001). O tofacitinibe, administrado como monoterapia em pacientes não tratados previamente com MTX, aumentou significativamente os sintomas e sinais de artrite reumatoide (AR) em comparação ao MTX. A eficácia observada com o tofacitinibe foi mantida até o Mês 24.

Nos Estudos I, II e V, a melhora na taxa de resposta ACR20 em relação ao placebo foi observada dentro de 2 semanas.

Durante as fases controladas de 3 meses (estudos I e V) e de 6 meses (estudos II, III e IV) dos estudos, pacientes tratados com citrato de tofacitinibe a uma dose de 10 mg duas vezes ao dia geralmente apresentaram taxas de resposta mais altas em comparação com pacientes tratados com 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. No Estudo III, os objetivos primários foram as proporções de pacientes que atingiram resposta ACR20 no Mês 6; alteração no HAQ-DI no Mês 3, e DAS28-4(VHS) <2,6 no Mês 6. Os valores para estes desfechos primários dados foram 51,5, 52,6, 47,2 e 28,3%; -0,55, -0,61, -0,49; e -0,24; e 6,2%, 12,5, 6,7% e 1,1% para os grupos de 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, 40 mg de adalimumabe por via subcutânea em semanas alternadas e placebo, respectivamente. Para um objetivo secundário pré-especificado, as taxas de resposta ACR70 no mês 6 para os grupos de 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia e 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia foram significativamente maiores do que para adalimumabe 19,9%, 21,9% e 9,1%, respectivamente.

O efeito do tratamento foi semelhante em pacientes independente da condição do fator reumatoide, da idade, do gênero, da etnia, ou condição da doença. O tempo de início foi rápido (logo na Semana 2 nos Estudos I, II e V) e a magnitude da resposta continuou a melhorar com a duração do tratamento. Assim como a resposta ACR geral em pacientes tratados com 5 mg ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, cada um dos componentes da resposta ACR melhorou consistentemente desde a visita basal, incluindo: contagens de articulações dolorosas e edemaciadas; avaliações globais do paciente e do médico; pontuações no índice de incapacidade; avaliação de dor e Proteína C Reativa (PCR) em comparação com pacientes que receberam placebo mais MTX ou outro DMARD em todos os estudos.

Resposta DAS28-4 (VHS)

Os pacientes nos estudos Fase 3 apresentaram uma média no escore de atividade da doença (DAS28-4 [VHS]) de 6,1–6,7 na visita basal. Reduções significativas no DAS28-4(VHS) a partir da visita basal (melhora média) de 1,8-2,0 e 1,9-2,2 foram observadas nos pacientes tratados com 5 mg e 10 mg de citrato de tofacitinibe, respectivamente, em comparação com pacientes tratados com placebo (0,7-1,1) em 3 Meses. A proporção de pacientes que atingiu remissão clínica segundo DAS28 (DAS28-4(VHS) <2,6) nos Estudos II, III e IV foi significativamente maior em pacientes que receberam 5 mg ou 10 mg de citrato de tofacitinibe (6–9% e 13-16%, respectivamente) em comparação com 1–3% de pacientes com placebo em 6 Meses. No Estudo III, as porcentagens de pacientes que atingiram DAS28-4(VHS) <2,6 observadas para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg duas vezes ao dia, e adalimumabe duas vezes ao dia no Mês 6 foram de 6,2%, 12,5% e 6,7%, respectivamente.

Em uma análise agrupada dos estudos Fase 3, a dose de 10 mg duas vezes ao dia apresentou benefício aumentado em relação à dose de 5 mg duas vezes ao dia em múltiplas avaliações de sinais e sintomas: melhora desde a visita basal (taxas de respostas ACR20, ACR50, e ACR70), e obtenção de atividade de doença desejável (DAS28-4(VHS) menor do que 2,6 ou menor ou igual a 3,2). Maiores benefícios de 10 mg versus 5 mg foram demonstrados nas medidas mais rigorosas (ou seja, taxas de resposta ACR70 e DAS28-4(VHS) <2,6).

Tabela 1: Proporção de Pacientes com uma Resposta ACR

Estudo I: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo N=120	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=241	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=242
ACR20	Mês 3	27	60	66
	Mês 6	NA	69	71
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR50	Mês 3	13	31	37
	Mês 6	NA	42	47
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR70	Mês 3	6	15	20
	Mês 6	NA	22	29
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
Estudo II: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD(s), mais comumente ao MTX
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo N=157	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia DMARD(s) N=311	10 mg de Citrato de Tofacitinibe DMARD(s) N=309
ACR20	Mês 3	27	56	65
	Mês 6	31	53	58
	Mês 12	NA	51	57
ACR50	Mês 3	10	27	34
	Mês 6	13	34	37
	Mês 12	NA	33	43
ACR70	Mês 3	2	8	14
	Mês 6	3	13	16
	Mês 12	NA	19	26
Estudo IV: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo + MTX N=154	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=309	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=309
ACR20	Mês 3	27	56	66
	Mês 6	25	51	62
	Mês 12	NA	49	56
	Mês 24	NA	41	50
ACR50	Mês 3	8	29	36
	Mês 6	8	32	44
	Mês 12	NA	32	39
	Mês 24	NA	29	40
ACR70	Mês 3	3	11	17
	Mês 6	1	15	22
	Mês 12	NA	19	27
	Mês 24	NA	17	26
Estudo V: Pacientes com resposta inadequada aos inibidores de TNF
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo + MTX N=131	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=132	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=133
ACR20	Mês 3	24	42	48
	Mês 6	NA	52	55
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR50	Mês 3	8	27	28
	Mês 6	NA	37	30
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR70	Mês 3	2	14	11
	Mês 6	NA	16	16
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
Estudo VI: Pacientes não tratados previamente com MTX
Taxa de resposta (%)	Tempo	MTX N=184	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=369	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=394
ACR20	Mês 3	52	70	78
	Mês 6	51	71	76
	Mês 12	51	68	72
	Mês 24	42	64	64
ACR50	Mês 3	20	40	50
	Mês 6	27	47	56
	Mês 12	34	50	56
	Mês 24	28	49	49
ACR70	Mês 3	5	20	27
	Mês 6	12	25	38
	Mês 12	15	29	38
	Mês 24	15	34	38

Os resultados da proporção de pacientes com uma resposta ACR para os Estudos I, II, IV, V e VI são demonstrados na Tabela 1. Resultados similares foram observados no Estudo III.

Os resultados dos componentes dos critérios de resposta ACR para os Estudos IV e V são demonstrados na Tabela 2. Resultados semelhantes foram observados nos Estudos I, II e III.

Tabela 2: Componentes da Resposta ACR no Mês 3 nos Estudos IV e V 

Estudo IV: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
Componente	Tempo	Placebo + MTX N=156	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=316	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=309
Número de articulações dolorosas (0-68)	Visita basal	23	24	23
	Mês 3	18	13	10
Número de articulações edemaciadas (0-66)	Visita basal	14	14	14
	Mês 3	10	6	6
Dora	Visita basal	55	58	58
	Mês 3	47	35	29
Avaliação global do pacientea	Visita basal	54	58	57
	Mês 3	47	35	29
Índice de incapacidade (HAQDI)b	Visita basal	1,31	1,41	1,39
	Mês 3	1,19	1,00	0,84
Avaliação global do médicoa	Visita basal	56	59	58
	Mês 3	43	30	25
PCR (mg/L)	Visita basal	13,7	15,5	17,0
	Mês 3	14,6	6,9	4,4
Estudo V: Pacientes com resposta inadequada aos inibidores de TNF
Componente	Tempo	Placebo + MTX N=132	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=133	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=134
Número de articulações dolorosas (0-68)	Visita basal	28	28	28
	Mês 3	21	16	13
Número de articulações edemaciadas (0-66)	Visita basal	17	16	17
	Mês 3	12	8	7
Dora	Visita basal	61	66	60
	Mês 3	53	39	38
Avaliação global do pacientea	Visita basal	62	65	59
	Mês 3	53	41	37
Índice de Incapacidade (HAQ-DI)b	Visita basal	1,63	1,60	1,50
	Mês 3	1,44	1,20	1,10
Avaliação global do médicoa	Visita basal	64	65	59
	Mês 3	44	35	31
PCR (mg/L)	Visita basal	16,7	19,3	15,7
	Mês 3	18,2	6,2	4,8

^a. Escala visual analógica: 0 = melhor, 100 = pior.
^b. Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade: 0 = melhor, 3 = pior; 20 perguntas; categorias: vestir-se e cuidados pessoais, levantar, comer, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades.

O percentual de respondedores a ACR20 por visita para o Estudo IV é mostrado na Figura 1. Respostas semelhantes foram observadas nos Estudos I, II, III e V.

Figura 1: Porcentagem de Respondedores a ACR20 por Visita para o Estudo IV

Foi utilizada imputação de não respondedor. Pacientes que descontinuaram o estudo foram contados como falhas, assim como os pacientes que falharam em ter uma melhora de pelo menos 20% nas contagens de articulações no mês 3.

Resposta Radiográfica

Dois estudos foram conduzidos para avaliar o efeito de citrato de tofacitinibe no dano estrutural articular.

No Estudo IV e no Estudo VI, a inibição da progressão do dano estrutural articular foi avaliada radiograficamente e expressa como uma alteração média desde a visita basal em mTSS e seus componentes, o escore de erosão e o escore de estreitamento do espaço articular (EEA) em 6 e 12 meses. A proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração mTSS menor ou igual que 0,5) também foi avaliada.

No Estudo IV, o citrato de tofacitinibe 10 mg administrado duas vezes ao dia associado ao MTX de base, resultou em inibição significativamente maior da progressão do dano estrutural em comparação ao placebo mais MTX em 6 e 12 meses. Quando administrado em uma dose de 5 mg duas vezes ao dia, o citrato de tofacitinibe mais o MTX exibiu efeitos semelhantes sobre a progressão média do dano estrutural (não estatisticamente significativo). As análises do escore de erosão e do escore de EEA foram consistentes com os resultados totais. Estes resultados estão apresentados na Tabela 3.

No grupo placebo mais MTX, 78% dos pacientes não experimentaram progressão radiográfica no Mês 6 comparado a 89% e 87% dos pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, além de MTX, ambos significativos vs. placebo mais MTX.

Tabela 3: Alterações Radiográficas nos Meses 6 e 12

Estudo IV
-	Placebo + MTX N=139 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=277 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX Diferença Média do Placebob (IC)	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=290 (Média DP)a	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX Diferença Média do Placebob (IC)
mTSSc
Basal	33 (42)	31 (48)	-	37 (54)	-
Mês 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7, 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8, 0,0)
Mês 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0.6 (-1,3, 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5, -0,2)
Escore de erosãoc
Basal	14 (19)	14 (24)	-	18 (28)	-
Mês 6	0,1 (1,0)	0,1 (1,0)	-0,1 (-0,3, 0,1)	0,0 (0,7)	-0,1 (-0,3, 0,1)
Mês 12	0,3 (2,0)	0,2 (1,7)	-0,1 (-0,4, 0,2)	0,0 (1,1)	-0,3 (-0,6, 0,0)
Escore de EEAc
Basal	18 (24)	17 (25)	-	20 (28)	-
Mês 6	0,3 (1,5)	0,1 (1,1)	-0,3 (-0,6, 0,1)	0,1 (1,8)	-0,3 (-0,6, 0,0)
Mês 12	0,7 (2,9)	0,1 (1,9)	-0,5 (-1,0, 0,0)	0,1 (2,6)	-0,6 (-1,1, -0,1)

^a DP = Desvio Padrão.
^b Diferença entre as médias dos quadrados mínimos de citrato de tofacitinibe menos placebo (IC de 95% = intervalo de confiança de 95%).
^c Dados do Mês 6 e Mês 12 são alterações médias de base.

No estudo VI, a monoterapia do citrato de tofacitinibe resultou na inibição significativamente maior da progressão do dano estrutural comparado ao MTX nos Meses 6 e 12 como mostrado na Tabela 4, que também foi mantida até o Mês 24. As análises do escore de erosão e do escore de EEA foram consistentes com os resultados totais.

No grupo de MTX, 70% dos pacientes não experimentaram progressão radiográfica no Mês 6 comparado a 84% e 90% dos pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, ambos significativos vs. MTX.

Tabela 4: Alterações Radiográficas nos Meses 6 e 12

Estudo VI
-	MTX N=166 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia N=346 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia Diferença Média do MTXb (IC)	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia N=369 (Média DP)a	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia Diferença Média do MTXb (IC)
mTSSc
Basal	17 (29)	20 (40)	-	19 (39)	-
Mês 6	0,8 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0, -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2, -0,4)
Mês 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0.9 (-1,4, -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8, -0,8)
Escore de erosãoc
Basal	8 (15)	10 (21)	-	9 (20)	-
Mês 6	0,5 (1,9)	0,1 (1,4)	-0,4 (-0,7, -0,2)	0,0 (0,7)	-0,5 (-0,7, -0,3)
Mês 12	0,6 (2,2)	0,1 (1,6)	-0,6 (-0,8, -0,3)	0,0 (1,0)	-0,7 (-0,9, -0,4)
Escore de EEAc
Basal	8 (16)	11 (21)	-	9 (20)	-
Mês 6	0,4 (1,3)	0,1 (1,4)	-0,2 (-0,5, 0,0)	0,1 (0,9)	-0,3 (-0,5, -0,1)
Mês 12	0,6 (2,1)	0,3 (2,1)	-0,4 (-0,7, 0,0)	0,0 (0,9)	-0,6 (-0,9, -0,3)

^a DP = Desvio Padrão.
^b Diferença entre as médias dos quadrados mínimos de citrato de tofacitinibe menos MTX (IC de 95% = intervalo de confiança de 95%).
^c Dados do Mês 6 e Mês 12 são alterações médias de base.

Resposta da Função Física e Desfechos Relacionados à Saúde

A melhora na função física foi medida pelo HAQ-DI. Os pacientes que receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal na função física em comparação com placebo no Mês 3 (Estudos I, II, III e V) e Mês 6 (Estudos II e III). Pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia exibiram melhora significativamente maior na função física em comparação com placebo tão cedo quanto a Semana 2 nos Estudos I e II. No Estudo III, melhoras médias no HAQ-DI foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe. Melhoras médias no HAQ-DI foram mantidas por 36 meses nos estudos de extensão abertos em andamento. Em comparação com pacientes tratados com adalimumabe, no Mês 3, os pacientes no grupo de 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram reduções semelhantes a partir da visita basal nos valores do HAQ-DI e os pacientes no grupo de 10 mg duas vezes ao dia apresentaram reduções significativamente maiores no HAQDI. A alteração média no HAQ-DI de base até o Mês 3 nos Estudos I a VI é demonstrada na Tabela 5.

Tabela 5: Alterações médias de base no HAQ-DI

Estudo I: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD
Tempo	Placebo N=109	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=237	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=227
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,19	-0,50**	-0,57**
Estudo II: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD
-	Placebo + DMARD(s) N=147	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + DMARD(s) N=292	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + DMARD(s) N=292
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,21	-0,46**	-0,56**
Estudo III: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
-	Placebo + MTX N=98	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=188	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=185	40 mg de adalimumabe QOW + MTX N=190
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,24	-0,55**	-0,61**	-0,49**
Estudo IV: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
-	Placebo+MTX N=146	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=294	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=300
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,15	-0,40b	-0,54
Estudo V: Pacientes com resposta inadequada aos inibidores de TNF
-	Placebo N=118	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=117	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=125
Alterações médias dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,18	-0,43**	-0,46**
Estudo VI: Pacientes não tratados previamente com MTX: Monoterapia
-	Placebo + MTX N=171	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=355	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=381
Alterações médias dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,47	-0,75**	-0,85**

^a. Ponto de tempo de eficácia primária.
^b. A significância estatística pode não ter sido declarada no Estudo IV em razão de um processo de descendência.
** p<0,0001, Citrato de Tofacitinibe vs. placebo + MTX/DMARD.

Os resultados são obtidos a partir de um modelo linear longitudinal com alteração a partir da base como uma variável dependente e tratamento, base, visita, região como efeitos fixos e paciente como efeito aleatório.

CI = intervalo de confiança, FAS = conjunto completo de análises, LS = mínimos quadrados, N = número de pacientes, MTX = metotrexato, QOW = a cada quinze dias, HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo Questionário (SF-36) em todos os 5 estudos. Nesses estudos, os pacientes que receberam 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal em comparação com placebo em todos os 8 domínios do SF-36 assim como no Resumo dos Componentes Físico (RCF) e no Resumo do Componentes Mentais (RCM) no mês 

3. Os dois grupos tratados com citrato de tofacitinibe exibiram melhora significativamente maior desde a visita basal em comparação com placebo em todos os 8 domínios assim como no RCF e RCM no Mês 3 nos Estudos I, IV, e V. Nos Estudos III e IV, melhoras médias no SF-36 foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe.

A melhora na fadiga foi avaliada pelo questionário FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) no mês 3 em todos os estudos. Pacientes que receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior na fadiga desde a visita basal em comparação com placebo em todos os 5 estudos. Nos Estudos III e IV, melhoras médias no FACIT-F foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe.

A melhora no sono foi avaliada usando as escalas resumidas do Índice de Problemas no Sono I e II do questionário MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) no Mês 3 em todos os estudos. Pacientes que receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal nas duas escalas em comparação com placebo nos Estudos II, III e IV. Nos Estudos III e IV, melhoras médias nas duas escalas foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe.

A melhora na produtividade foi avaliada usando o Questionário de Limitações no Trabalho (WQL – Work Limitations Questionnaire) no Mês 3 em todos os estudos. Os pacientes que receberam 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal na Escala Resumida de Produtividade Geral em comparação com placebo nos estudos III, IV e V. Nos estudos III e IV, melhoras médias na Produtividade Geral foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia.

Durabilidade das respostas clínicas

A durabilidade do efeito foi avaliada pelas taxas de respostas ACR20, ACR50, ACR70, HAQ-DI médio e DAS28-4 (VHS) médio nos três estudos de Fase 3 DMARD IR com a duração de pelo menos um ano. A eficácia foi mantida em todos os grupos de tratamento com tofacitinibe até o final dos estudos. A evidência da persistência da eficácia com o tratamento de tofacitinibe por até 7 anos também é fornecida a partir dos dados de um estudo em andamento e outro concluído de acompanhamento em longo prazo e aberto.

Referências Bibliográficas

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3. Joel Kremer et all. Tofacitinib in Combination With Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261.
4. Lee EB1, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, Koncz T, Krishnaswami S, Wallenstein GV, Zang C, Zwillich SH, van Vollenhoven RF; ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Jun 19;370(25):2377-86

Artrite psoriásica

O programa de desenvolvimento clínico de Citrato de Tofacitinibe para avaliar a eficácia e a segurança em pacientes com artrite psoriásica incluiu dois ensaios confirmatórios multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 816 pacientes com 18 anos de idade e mais velhos. Todos os pacientes apresentavam artrite psoriásica ativa durante pelo menos 6 meses com base nos Critérios de Classificação para Artrite Psoriásica (CASPAR), pelo menos 3 articulações sensíveis/dolorosas e pelo menos 3 articulações edemaciadas e psoríase em placa ativa. Os pacientes com diferentes subtipos de artrite psoriásica (não mutuamente exclusivos) foram inscritos nos 2 ensaios clínicos, incluindo <5 articulações ou envolvimento assimétrico (21%), ≥ 5 articulações envolvidas (90%), envolvimento articular interfalangeal distal (DIP) (61% ), artrite mutilans (8%) e espondilite (19%). Os pacientes nestes ensaios clínicos tiveram diagnóstico de artrite psoriásica por uma mediana de 5,5 anos (faixa de 3,0-6,0 anos). No início, 80%, 53% e 69% dos pacientes apresentaram entesite, dactilite e área de superfície corporal psoriásica total (BSA) ≥3%, respectivamente. Todos os pacientes foram obrigados a receber tratamento com uma dose estável de DMARDs sintéticos convencionais (csDMARDs, 79% receberam metotrexato, 13% receberam sulfasalazina, 7% receberam leflunomida, 1% receberam outros csDMARDs) e foram autorizados a receber uma dose baixa e estável de corticosteroides orais (21% receberam o equivalente a ≤10 mg/dia de prednisona) e/ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, 57% receberam). Em ambos os ensaios clínicos, os parâmetros primários foram a resposta ACR20 e a alteração no HAQ DI no Mês 3.

O estudo PsA-I foi um ensaio clínico de 12 meses em 422 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a um csDMARD (67% e 33% eram respondedores inadequados para 1 csDMARD e ≥2 csDMARDs, respectivamente) e que não tinham tratamento prévio com um DMARD biológico inibidor de TNF. Os pacientes foram randomizados em uma proporção 2:2:2:1:1 para receber Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas, placebo de Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia na sequência de tratamento, ou placebo de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia na sequência de tratamento, respectivamente, o medicamento em estudo foi adicionado ao tratamento com csDMARD de segundo plano. Na visita do mês 3, todos os pacientes randomizados para tratamento com placebo foram avançados de forma cega para uma dose Citrato de Tofacitinibe pré-determinada de 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. O estudo PsA-I não foi desenhado para demonstrar não inferioridade ou superioridade ao adalimumabe.

O estudo PsA-II foi um ensaio clínico de 6 meses em 394 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos 1 inibidor de TNF aprovado (66%, 19% e 15% eram respondedores inadequados para 1 inibidor de TNF, 2 inibidor de TNF e ≥ 3 inibidor de TNF, respectivamente). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:2:1:1 para receber Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, placebo de Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, ou placebo de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, o medicamento em estudo foi adicionado ao tratamento com csDMARD prévios. Na visita ao mês 3, os pacientes que receberam placebo foram avançados de forma cega para uma dose Citrato de Tofacitinibe prédeterminada de 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, como no estudo PsA-I.

Resposta clínica

Sinais e sintomas

No Mês 3, os pacientes tratados tanto com 5 mg ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia tiveram taxas de resposta maiores (p≤0,05) versus placebo para ACR20, ACR50 e ACR70 no Estudo PsA-I e para ACR20 e ACR50 no Estudo PsA-II; as taxas de resposta ACR70 também foram maiores para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo no Estudo PsA-II, embora as diferenças versus placebo não tenham sido estatisticamente significantes (p> 0,05) (Tabela 6). Exame de idade, sexo, raça, atividade basal da doença e subtipo de artrite psoriásica não identificaram diferenças na resposta a Citrato de Tofacitinibe. O número de pacientes com artrite mutilans era muito pequeno para permitir uma avaliação significativa.

Tabela 6: Proporção de Pacientes com Resposta ACR nos Estudos PsA-I e PsA-II

-	Porcentagem de Pacientes
	Respondedores inadequados ao DMARD sintético convencional (sem tratamento com inibidor de TNF)c				Respondedores inadequados ao inibidor de TNFd
	Estudo PsA-I				Estudo PsA-II
Grupo de tratamento	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
Nª	105	107	104	106	131	131	132
ACR20
Mês 3	33%	50%*	61%*	52%*	24%	50%*	47%*
Mês 6	NAb	59%	67%	64%	NA	60%	49%
Mês 12	NA	68%	70%	60%	-c	-	-
ACR50
Mês 3	10%	28%*	40%*	33%*	15%	30%*	28%*
Mês 6	NA	38%	46%	42%	NA	38%	30%
Mês 12	NA	45%	48%	41%	-	-	-
ACR70
Mês 3	5%	17%*	14%*	19%*	10%	17%	14%
Mês 6	NA	18%	32%	30%	NA	21%	14%
Mês 12	NA	23%	31%	29%	-	-	-

^a N é o número de pacientes tratados e randomizados.
^b NA = Não aplicável, uma vez que os dados do tratamento com placebo não estão disponíveis após o Mês 3 devido ao avanço do placebo.
^c Resposta inadequada a pelo menos um csDMARD devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
^d Resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
^e Estudo PsA-II teve uma duração de 6 meses * p≤0,05 para tratamento ativo versus placebo.

Tal como acontece com as respostas ACR, em pacientes tratados com 5 mg ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia em Estudos PsA-I e PsA-II, cada um dos componentes da resposta de ACR foi consistentemente melhorado desde o início do mês 3, incluindo contagens de articulações edemaciadas, sensíveis/dolorosas, avaliação do paciente quanto a dor da artrite, avaliação global do paciente e do médico sobre artrite, HAQ-DI e PCR comparados aos pacientes que receberam placebo (Tabela 7).

Tabela 7: Componentes da Resposta ACR no Início e no Mês 3 nos Estudos PsA-I e PsA-II

-	Respondedores inadequados ao DMARD sintético convencional (sem tratamento com inibidor de TNF)				Respondedores inadequados ao inibidor de TNF
	Estudo PsA-I				Estudo PsA-II
Grupo de tratamento	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
N no Início	105	107	104	106	131	131	132
Componente ACRa
Número de articulações sensíveis/dolorosas (0- 68)
Início	20,6	20,5	20,3	17,1	19,8	20,5	25,5
Mês 3	14,6	12,2	9,9	10,8	11,5	11,5	14,5
Número de articulações edemaciadas (0-66)
Início	11,5	12,9	11,7	9,8	10,5	12,1	12,8
Mês 3	7,1	6,3	4,3	4,0	7,7	4,8	6,1
Avaliação dos pacientes quanto a dor de artriteb
Início	53,2	55,7	54,4	50,7	54,9	56,4	59,5
Mês 3	44,7	34,7	28,5	32,5	48,0	36,1	38,1
Avaliação global dos pacientes sobre a artriteb
Início	53,9	54,7	53,6	50,6	55,8	57,4	58,5
Mês 3	44,4	35,5	29,8	32,9	49,2	36,9	38,8
HAQ-DIc
Início	1,11	1,16	1,08	1,10	1,25	1,26	1,37
Mês 3	0,95	0,81	0,71	0,75	1,09	0,88	1,03
Avaliação global dos médicos sobre a artriteb
Início	53,8	54,6	55,2	50,5	53,7	53,5	55,8
Mês 3	35,4	29,5	23,6	26,3	36,4	27,0	25,6
PCR (mg/L)
Início	10,4	10,5	8,1	14,3	12,1	13,8	15,0
Mês 3	8,60	4,02	2,68	3,10	11,44	7,72	7,25

^a Os dados apresentados são o valor médio na visita basal e no mês 3.
^b Escala visual analógica: 0 = melhor, 100 = pior.
^c HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade: 0 = melhor, 3 = pior; 20 perguntas; categorias: vestir-se e cuidados pessoais, levantar, comer, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades.

A porcentagem de respondedores a ACR20 por visita para os estudos PsA-I e PsA-II é mostrada na Figura 2.

Nos pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe em ambos os estudos PsA-I e PsA-II, foram observadas taxas de resposta ACR20 significativamente maiores em 2 semanas em comparação com o placebo (Figura 2). Após o Mês 3, as taxas de resposta ACR foram mantidas ou melhoradas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e Mês 12 (estudo PsA-I).

Figura 2: Porcentagem de respondedores a ACR20 por visita

a) Através do Mês 12 no Estudo PsA-I

b) Através do Mês 6 no Estudo PsA-IIa

Nos estudos PsA-I e PsA-II, a comparação de Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e o adalimumabe (estudo PsA-I somente) ao placebo foi significativo (valor de p ≤ 0,05) nos meses 0,5, 1 , 2 e 3.

Os pacientes randomizados para tratamento com placebo foram avançados para 5 mg ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia de forma cega no mês 3, os resultados para a porção Citrato de Tofacitinibe do placebo → sequência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe (isto é, após o Mês 3) não estão incluídos na figura para melhorar a legibilidade. ^a um estudo PsA-II teve uma duração de 6 meses.

Em pacientes com entesite na visita basal, foi observada evidência de benefício em entesite com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe. No estudo PsA-I, a alteração a partir da visita basal no escore do Índice de Entesite de Leeds foi de -0,8, -1,5, -1,1 e -0,4 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente, no Mês 3; e -1,7, -1,6 e -1,6 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas, respectivamente, no Mês 12. No estudo PsA-II, a mudança da visita basal no escore do Índice de Entesite de Leeds foi -1,3, -1,3 e -0,5 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente, no Mês 3; e -1,5 e -1,6 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, no mês 6.

No estudo PsA-I, a resolução de entesite no mês 3 ocorreu em 33,3%, 40,6%, 47,4% e 21,5% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, a resolução de entesite no Mês 3 ocorreu em 39,8%, 32,3% e 21,5% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente.

Em pacientes com dactilite na visita basal, foi observada evidência de benefício na dactilite com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe. No estudo PsA-I, a alteração da visita basal no escore de Gravidade de Dactilite foi de -3,5, -5,5, - 4,0 e -2,0 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente, no mês 3; e -7.4, -7.5 e -6.1 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas, respectivamente, no Mês 12. No estudo PsA-II, a mudança na visita basal no escore de Gravidade de Dactilite foi de -5,2, -5,4 e -1,9 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente, no Mês 3 e -6,0 e -6,0 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, no Mês 6.

No estudo PsA-I, a resolução da dactilite no Mês 3 ocorreu em 34,4%, 60,0%, 46,6% e 32,8% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, a resolução de dactilite no Mês 3 ocorreu em 51,5%, 50,8% e 28,6% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente.

A evidência de benefício nas manifestações cutâneas da artrite psoriásica foi avaliada pelo PASI75 (≥75% de melhora na visita basal na Área de Psoríase e Índice de Gravidade), em pacientes com artrite psoriásica ativa com que apresentou BSA psoriásica total ≥3%. No estudo PsA-I, as taxas de resposta PASI75 no Mês 3 foram maiores para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo. No estudo PsA-II, as taxas de resposta PASI75 no Mês 3 foram maiores (não estatisticamente significativas) para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e maiores para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo. Após o Mês 3, o benefício neste domínio foi mantido ou melhorado até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

A atividade da doença artrite psoriásica também foi medida pela Atividade de Doença Mínima (MDA) e pelo escore da Atividade da Doença Artrite Psoriásica (PASDAS). No estudo PsA-I, as taxas de MDA no Mês 3 foram de 26%, 26%, 25% e 7% em pacientes com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, as taxas de MDA no Mês 3 foram de 23%, 21% e 15% em pacientes com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. Após o Mês 3 em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe, as taxas de MDA foram mantidas ou melhoradas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA I).

No estudo PsA-I, a mudança da linha basal no PASDAS no Mês 3 foi de -2,0, -2,4, -2,2 e -1,2 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, a alteração da linha basal no PASDAS no Mês 3 foi de -1,9, -2,1 e -0,8 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. Após o Mês 3 em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe, a alteração da linha basal no PASDAS foi mantida ou melhorada até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA I).

Função física

A melhora no funcionamento físico foi medida pelo HAQ-DI. Os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram maior melhora (p≤0,05) a partir da linha basal no funcionamento físico comparado ao placebo no Mês 3 (Tabela 8). A melhora de HAQ-DI a partir da linha basal em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe foi mantida ou melhorada até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

Tabela 8: Mudanças do HAQ-DI a partir da linha basal nos estudos PsA-I e PsA-II

-	Mudança na média do mínimo quadrado a partir da linha basal em HAQ-DI: diferença do placebo
	Respondedores inadequados ao DMARD sintético convencional (sem tratamento com inibidor de TNF) b			Respondedores inadequados ao inibidor de TNFc
	Estudo PsA-I			Estudo PsA-II
Grupo de tratamento	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
Na	107	104	106	129	132
Mês 3	-0.17*	-0.22*	-0.20*	-0.25*	-0.22*

^a N é o número total de pacientes na análise estatística.
^b Resposta inadequada a pelo menos um csDMARD devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
^c Resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
* p≤0,05 para tratamento ativo versus placebo.

A taxa de resposta HAQ-DI (resposta definida como tendo uma diminuição a partir da linha basal ≥0,35) no Mês 3 em estudos PsA-I e PsA-II foi de 53% e 50%, respectivamente, em pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 55% e 41%, respectivamente, em pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, 31% e 28%, respectivamente, em pacientes que receberam placebo e 53% em pacientes que receberam adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas (somente estudo PsA-I).

Outros resultados relacionados à saúde

O estado geral de saúde foi avaliado pelo Formulário Curto de pesquisa em saúde (SF-36). Nos estudos PsA-I e PsA-II, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram maior melhora a partir da linha basal em comparação com o placebo no score do Resumo dos Componentes Físicos (RCF) e no e no escore de domínio da função física e sem piora no Resumo do Componentes Mentais (RCM) no Mês 3. As melhorias no SF-36 foram mantidas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

Os resultados de saúde relacionados à fadiga foram avaliados pelo questionário FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Nos estudos PsA-I e PsA-II, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram melhora maior em relação ao placebo no escore total do FACIT-F, no escore do domínio da experiência e no escore do domínio de impacto no Mês 3.

As melhorias no FACIT-F foram mantidas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

Resposta Radiográfica

No estudo PsA-I, a progressão do dano estrutural das articulações foi avaliada radiograficamente utilizando o escore Sharp total modificado por van der Heijde (mTSS) e a proporção de pacientes com progressão radiográfica (aumento de mTSS em relação à linha basal superior a 0,5) foi avaliada no Mês 12. No mês 12, 96%, 95% e 98% dos pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e adalimumabe 40 mg por via subcutânea a cada 2 semanas, respectivamente, não apresentaram progressão radiográfica (aumento de mTSS a partir da linha basal menor ou igual a 0,5).

Referências Bibliográficas

1. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. Hall et al. N. Engl.J. Med. 2017; 377:1537-50.
2. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. Gladman et al. N. Engl. J.Med. 2017; 377:1525-1536.

Colite ulcerativa

O programa de desenvolvimento clínico Fase 3 de Citrato de Tofacitinibe para a indicação de colite ulcerativa incluiu 3 estudos confirmatórios (estudo UC-I, estudo UC-II e estudo UC-III) e um estudo de extensão aberto de longo prazo (estudo UC-IV).

Estudos confirmatórios

A segurança e a eficácia de Citrato de Tofacitinibe para induzir e manter a remissão foram avaliadas em 3 estudos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo: 2 estudos de indução idênticos (8 semanas de duração, estudo UC-I e estudo UC-II) e 1 estudo de manutenção (52 semanas de duração, estudo UC-III). Esses estudos pivotais incluíram pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a severamente ativa (escore total de Mayo de 6 a 12, com subescore de endoscopia de pelo menos 2 e subescore de sangramento retal de pelo menos 1) e que falharam ou eram intolerantes a pelo menos 1 dos seguintes tratamentos: corticosteroides orais ou intravenosos, azatioprina, 6 MP ou inibidor de TNF. A atividade da doença foi avaliada pelo índice de escore de Mayo (0 a 12), que consiste de 4 subescores (0 a 3 para cada subescore): frequência de fezes, sangramento retal, achados na endoscopia e avaliação médica global. Um subescore de endoscopia de 2 foi definido por eritema marcado, padrão vascular ausente, qualquer friabilidade e erosão; um subescore de endoscopia de 3 foi definido por sangramento espontâneo e ulceração. Os pacientes que completaram o estudo UC-I ou estudo UC-II e obtiveram a resposta clínica foram elegíveis para re-randomização no estudo UC-III.

Os pacientes foram autorizados a usar doses estáveis de aminosalicilatos orais e corticosteroides (dose diária de prednisona até o equivalente a 25 mg) durante os estudos. A redução do corticosteroide foi necessária após a entrada no estudo UC-III. Citrato de Tofacitinibe foi administrado como monoterapia (isto é, sem uso concomitante de produtos biológicos e imunossupressores) para colite ulcerativa durante os estudos.

Além dos estudos acima, a segurança e a eficácia de Citrato de Tofacitinibe também foram avaliadas em um estudo de extensão de longo prazo (estudo UC-IV). Os pacientes que completaram 1 dos estudos de indução (estudo UC-I ou estudo UC-II), mas não obtiveram resposta clínica ou os pacientes que completaram ou se retiraram antecipadamente devido a falha no tratamento no estudo de manutenção (estudo UC-III) foram elegíveis para o estudo UC-IV. Pacientes do estudo UC-I ou estudo UC-II que não obtiveram resposta clínica após 8 semanas no estudo UC-IV tiveram que ser descontinuados do estudo UC-IV. A redução do corticosteroide foi necessária após a entrada no estudo UC-IV.

Estudos de indução (estudo UC-I e estudo UC-II)

No estudo UC-I e estudo UC-II, 1139 pacientes foram randomizados (598 e 541 pacientes, respectivamente) com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo com uma proporção de alocação de tratamento de 4:1. No estudo UC-I e estudo UC-II, 51,7%, 73,2% e 71,9% dos pacientes tinham falhado anteriormente ou eram intolerantes aos inibidores do TNF (51,3% no estudo UC-1 e 52,1% no estudo UC-II), corticosteroides (74,9% no estudo UC-I e 71,3% no estudo UC-II) e/ou imunossupressores (74,1% no estudo UC-I e 69,5% no estudo UC-II), respectivamente. No início, 46,1% dos pacientes estavam recebendo corticosteroides orais como tratamento concomitante para colite ulcerativa (45,5% no estudo UC-I e 46,8% no estudo UC-II). As características clínicas basais foram geralmente semelhantes entre os pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe e os pacientes que receberam placebo.

O objetivo primário do estudo UC-I e do estudo UC-II foi a proporção de pacientes em remissão na semana 8 e o principal parâmetro secundário foi a proporção de pacientes com melhora da aparência endoscópica da mucosa na semana 8. A remissão foi definida como remissão clínica (um escore total de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0. A melhora da aparência endoscópica da mucosa foi definida como subescore de endoscopia de 0 ou 1.

Os resultados de eficácia do estudo UC-I e do estudo UC-II com base nos resultados de endoscopia de leitura central são mostrados na Tabela 9. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia atingiu remissão, melhora da aparência endoscópica da mucosa e resposta clínica resposta na semana 8 em comparação com placebo em ambos os estudos.

Tabela 9. Proporção de pacientes que atendem desfecho de eficácia na semana 8 (estudo UC-I e estudo UC-II de indução, leitura central de endoscopia)

-	Estudo UC-I
Desfecho	Placebo	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Diferença no tratamento (IC de 95%)	Valor de p
-	N=122	N=476	-	-
Remissão na semana 8a	8,2%	18,5%	10,3% (4,3; 16,3)	0,0070
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8b	15,6%	31,3%	15,7% (8,1; 23,4)	0,0005
Normalização da aparência endoscópica da mucosa na semana 8c	1,6%	6,7%	5,1% (1,9; 8,3)	0,0345
Resposta clínica na semana 8d	32,8%	59,9%	27,1% (17,7; 36,5)	<0,0001
-	Estudo UC-II
Desfecho	Placebo	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Diferença no tratamento (IC de 95%)	Valor de p
-	N=112	N=429	-	-
Remissão na semana 8a	3,6%	16,6%	13,0% (8,1; 17,9)	0,0005
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8b	11,6%	28,4%	16,8% (9,5; 24,1)	0,0002
Normalização da aparência endoscópica da mucosa na semana 8c	1,8%	7,0%	5,2% (1,8; 8,6)	0,0425
Resposta clínica na semana 8d	28,6%	55,0%	26,4% (16,8; 36,0)	<0,0001

IC=Intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).
^c Normalização da aparência endoscópica da mucosa foi definida como um subscore de endoscopia de Mayo de 0.
^d Resposta clínica foi definida como uma diminuição a partir da linha basal no escore de Mayo de ≥3 pontos e ≥30%, com uma diminuição acompanhada no subescore de sangramento retal de ≥1 ponto ou subescore absoluto para sangramento retal de 0 ou 1.

Os resultados de eficácia baseados nas leituras endoscópicas nos locais de estudo foram consistentes com os resultados baseados nas leituras de endoscopia central.

Os resultados dos estudos individuais UC-I e UC-II foram semelhantes. Os dados combinados fornecem uma estimativa mais precisa da diferença de tratamento entre 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo na semana 8: 11,6% (IC 95%, 7,7% - 15,5%) em remissão e 16,3% (IC 95%, 11,0% - 21,6 %) com melhora na aparência endoscópica da mucosa.

Em ambos os subgrupos de pacientes com ou sem falha prévia do inibidor de TNF, uma proporção maior de pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia alcançou remissão e melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8, em comparação com o placebo. Esta diferença de tratamento foi consistente entre os 2 subgrupos (Tabela 10).

Tabela 10. Proporção de pacientes que atendem aos desfechos de eficácia primários e secundários principais na semana 8 por subgrupos de terapia com inibidores de TNF (estudo UC-I e estudo UC-II de indução, leitura central de endoscopia)

Estudo UC-I
Desfecho	Placebo N=122	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=476	Diferença de tratamento (IC 95%)
Remissão na semana 8a
Com falha prévia do inibidor de TNF	1,6% (1/64)	11,1% (27/243)	9,5% (4,6; 14,5)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	15,5% (9/58)	26,2% (61/233)	10,7% (-0,2; 21,6)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8c
Com falha prévia do inibidor de TNF	6,3% (4/64)	22,6% (55/243)	16,4% (8,5; 24,3)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	25,9% (15/58)	40,3% (94/233)	14,5% (1,6; 27,4)
Estudo UC-II
Desfecho	Placebo N=112	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=429	Diferença de tratamento (IC 95%)
Remissão na semana 8a
Com falha prévia do inibidor de TNF	0,0% (0/60)	11,7% (26/222)	11,7% (7,5; 15,9)
Sem falha prévia do inibidor de TNFb	7,7% (4/52)	21,7% (45/207)	14,0% (4,9; 23,2)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8c
Com falha prévia do inibidor de TNF	6,7% (4/60)	21,6% (48/222)	15,0% (6,6; 23,3)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	17,3% (9/52)	35,7% (74/207)	18,4% (6,3; 30,6)

IC=Intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises; TNF=fator de necrose tumoral.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Incluídos os pacientes que não foram tratados previamente com inibidor de TNF.
^c Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).

As alterações a partir da visita basal no sangramento retal e nos subescores de frequência de fezes foram avaliadas em cada visita do Estudo UC-I e Estudo UC-II e são mostradas na Figura 2. Foram observadas melhorias significativas a partir da visita basal tanto no sangramento retal quanto na frequência de fezes em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe em comparação com placebo. As diferenças de tratamento no sangramento retal e frequência de fezes entre 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo foram significativas já na semana 2, na primeira visita de estudo agendada e em cada visita posterior.

Figura 2. Alteração a partir da visita basal no sangramento retal e nos subescores de frequência de fezes (estudo UC-I e estudo UC-II)

Estudo I

Estudo II

* p<0.001 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia comparado ao placebo.

As alterações a partir da visita basal no escore parcial de Mayo dos dados agrupados do estudo UC-I e do estudo UC-II são mostradas na Figura 3. Foram observadas melhoras significativas a partir da visita basal no escore parcial de Mayo em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia em comparação com o placebo em cada visita de estudo. As diferenças de tratamento no escore parcial de Mayo entre 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo foram significativas já na semana 2, semelhante ao sangramento retal e a frequência de fezes como observado nos estudos de indução individuais.

Figura 3. Alteração a partir da visita basal no escore parcial de Mayo (dados agrupados do estudo UC-I e estudo UC-II)

* p<0,001 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia comparado com placebo.

Estudo de Manutenção (estudo UC-III)

Um total de 593 pacientes que completaram 8 semanas em 1 dos estudos de indução e obtiveram a resposta clínica entraram no estudo UC-III; 179 (30,2%) pacientes estavam em remissão na visita basal do estudo UC-III. Os pacientes foram re-randomizados para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo por 52 semanas com proporção de alocação de tratamento de 1:1:1. A redução de corticosteroides era obrigatória para pacientes que estavam recebendo corticosteroides na visita basal.

Na visita basal do estudo UC-III, 289 (48,7%) pacientes estavam recebendo corticosteroides orais; 265 (44,7%), 445 (75,0%) e 413 (69,6%) pacientes tinham falhado anteriormente ou eram intolerantes à terapia com inibidores de TNF, corticosteroides e imunossupressores, respectivamente.

O desfecho primário no estudo UC-III foi a proporção de pacientes em remissão na semana 52. Foram encontrados dois desfechos secundários principais: a proporção de pacientes com melhora da aparência endoscópica na semana 52 e a proporção de pacientes com remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre pacientes em remissão na visita basal do estudo UC-III.

Os resultados de eficácia do estudo UC-III com base nos resultados de endoscopia de leitura central estão resumidos na Tabela 11. Uma proporção significativamente maior de pacientes tanto no grupo Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia quanto em 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia obtiveram os seguintes desfechos na semana 52 em comparação com o placebo: remissão, melhora da aparência endoscópica da mucosa, normalização da aparência endoscópica da mucosa, manutenção da resposta clínica, remissão entre pacientes em remissão na visita basal e remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basal.

Tabela 11. Proporção de pacientes que cumprem os desfechos de eficácia no estudo de manutenção UC-III (leitura central de endoscopia)

-				Diferença de tratamento versus placebo (IC 95%)
Desfecho	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
-	N=198	N=198	N=197	-	-
Remissão na semana 52a	11,1%	34,3%	40,6%	23,2%* (15.3; 31,2)	29,5%* (21,4; 37,6)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 52b	13,1%	37,4%	45,7%	24,2%* (16,0; 32,5)	32,6%* (24,2; 41,0)
Normalização da aparência endoscópica da mucosa na semana 52c	4,0%	14,6%	16,8%	10,6%** (5,0; 16,2)	12,7%* (6,8; 18,6)
Manutenção da resposta clínica na semana 52d	20,2%	51,5%	61,9%	31,3%* (22,4; 40,2)	41,7%* (32,9; 50,5)
Remissão na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basala,f	10,2%	46,2%	56,4%	36,0%* (21,6; 50,3)	46,2%* (31,0; 61,4)
Remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basale,f	5,1%	35,4%	47,3%	30,3%* (17,4; 43,2)	42,2%* (27,9; 56,5)
Desfecho	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
-	N=101	N=101	N=87	-	-
Remissão sem corticosteroide na semana 52 entre pacientes que estavam tomando corticosteroides na visita basal	10,9%	27,7%	27,6%	16,8% (6,2; 27,5)	16,7% (5,5; 27,9)

*p<0,0001.
**p<0,001, para Citrato de Tofacitinibe vs. placebo.
IC=intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).
^c Normalização da aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0.
^d Manutenção da resposta clínica foi definida por uma diminuição do escore de Mayo na visita basal do estudo de indução (UC-I, UC-II) de ≥3 pontos e ≥ 30%, com uma diminuição acompanhada no subescore de sangramento retal de ≥1 ponto ou subescore de sangramento retal de 0 ou 1. Os pacientes deveriam estar em resposta clínica na visita basal do estudo de manutenção UC-III.
^e Remissão sustentada sem corticosteroide foi definida como sendo em remissão e sem tomar corticosteroides durante pelo menos 4 semanas antes da visita na semana 24 e na semana 52.
^f N = 59 para placebo, N = 65 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, N = 55 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia.

Em ambos os subgrupos de pacientes com ou sem falha prévia do inibidor de TNF, uma maior proporção de pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia obtiveram os seguintes desfechos na semana 52 do estudo UC-III em comparação com o placebo: remissão, melhoria na aparência endoscópica da mucosa ou remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre pacientes com remissão na visita basal (Tabela 12). Esta diferença de tratamento em relação ao placebo foi semelhante entre Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no subgrupo de pacientes sem falha prévia do inibidor de TNF. No subgrupo de pacientes com falha prévia do inibidor de TNF, a diferença de tratamento observada em relação ao placebo foi numericamente maior para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia do que para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia em 9,7 a 16,7 pontos percentuais nos desfechos primários e secundário principais.

Tabela 12. Proporção de pacientes que atendem aos desfechos primários e secundários principais de eficácia no estudo de manutenção UC-III pelo subgrupo de terapia de inibidor de TNF (Leitura de endoscopia central)

-				Diferença de tratamento versus placebo (IC 95%)
Desfecho	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao diaCitrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
-	N=198	N=198	N=197	-	-
Remissão na semana 52a
Com falha prévia do inibidor de TNF	10/89 (11,2%)	20/83 (24,1%)	34/93 (36,6%)	12,9% (1,6; 24,2)	25,3% (13,5; 37,1)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	12/109 (11,0%)	48/115 (41,7%)	46/104 (44,2%)	30,7% (20,0; 41,5)	33,2% (22,0; 44,4)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 52c
Com falha prévia do inibidor de TNF	11/89 (12,4%)	25/83 (30,1%)	37/93 (39,8%)	17,8% (5,8; 29,8)	27,4% (15,4; 39,5)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	15/109 (13,8%)	49/115 (42,6%)	53/104 (51,0%)	28,8% (17,7; 40,0)	37,2% (25,6; 48,8)
Remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basald
Com falha prévia do inibidor de TNF	1/21 (4,8%)	4/18 (22,2%)	7/18 (38,9%)	17,5% (-3,8; 38,7)	34,1% (9,8; 58,4)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	2/38 (5,3%)	19/47 (40,4%)	19/37 (51,4%)	35,2% (19,4; 50,9)	46,1% (28,5; 63,7)

IC=Intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises; TNF=fator de necrose tumoral.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Incluídos os pacientes que não foram tratados previamente com inibidor de TNF.
^c Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).
^d Remissão sustentada sem corticosteroide foi definida como sendo em remissão e sem tomar corticosteroides durante pelo menos 4 semanas antes da visita na semana 24 e na semana 52.

A proporção de pacientes que atendem aos critérios de falha no tratamento ao longo do tempo no estudo UC-III é mostrado na Figura 4. A falha no tratamento foi definida como um aumento no escore de Mayo de pelo menos 3 pontos a partir da visita basal do estudo de manutenção, acompanhado de um aumento subscore do sangramento retal e hemorragia em pelo menos 1 ponto, e um aumento do subescore endoscópico em pelo menos 1 ponto, produzindo um subescore endoscópico absoluto de pelo menos 2 após um tratamento mínimo de 8 semanas no estudo. O subescore endoscópico de leitura central foi utilizado para determinar a falha no tratamento.

A proporção de pacientes em ambos os grupos de Citrato de Tofacitinibe que apresentaram falha no tratamento foi menor em relação ao placebo em cada intervalo de tempo tão cedo quanto a semana 8, o primeiro intervalo de tempo em que a falha do tratamento foi avaliada.

Figura 4. Tempo para falha no tratamento no estudo de manutenção UC-III (curvas de Kaplan-Meier)

p<0,0001 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia versus placebo.
p<0,0001 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo.

Outros resultados relacionados à saúde

O estado geral de saúde foi avaliado pelo Formulário Curto de pesquisa em saúde (SF-36). Nos estudos de indução UC-I e UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior a partir da visita basal em comparação com o placebo nos escores do Resumo dos Componentes Físicos (RCF) e do Resumo dos Componentes Mentais (RCM) e em todos os 8 domínios do SF-36. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção de melhora maior em comparação com placebo em PCS e MCS e em todos os 8 domínios do SF-36 na semana 24 e na semana 52.

O estado de saúde específico da doença foi avaliado com o Questionário de Doenças Inflamatórias Intestinais (IBDQ) em pacientes com colite ulcerativa. Nos estudos de indução UC-I e UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior em comparação com o placebo no total e em todos os 4 escores de domínio do IBDQ na semana 8. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção de melhora maior em comparação com placebo no total e em todos os 4 escores de domínio do IBDQ na semana 24 e na semana 52.

Avaliações de estado de saúde foram realizadas com o questionário EuroQoL 5-Dimensões (EQ-5D) em pacientes com colite ulcerativa. No estudo de indução UC-I, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas 

vezes ao dia demonstraram melhora maior em comparação com o placebo no escore de utilidade na semana 8. No estudo de indução UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia não demonstraram melhora maior em comparação com o placebo no escore de utilidade na semana 8. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção da melhora maior a partir da visita basal em comparação com o placebo nos escores de utilidade do estado de saúde do EQ-5D na semana 24 e na semana 52.

A produtividade no trabalho e o prejuízo na atividade (WPAI) foram avaliados com o questionário de colite ulcerativa WPAI (WPAI-UC) em pacientes com colite ulcerativa. No estudo de indução UC-I, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior em comparação com o placebo nos domínios de presenteísmo, perda de produtividade no trabalho e de comprometimento de atividades não relacionadas ao trabalho, mas não o domínio do absenteísmo na semana 8. No estudo de indução UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior a partir da visita basal em relação ao placebo no domínio do comprometimento da atividade não laboral, mas não nos domínios do absenteísmo, do presenteísmo ou de perda de produtividade no trabalho na semana 8. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção da melhora maior em comparação com o placebo nos escores dos domínios de presenteísmo e do comprometimento da atividade não laboral, mas não nos domínios do absenteísmo da perda de produtividade no trabalho na semana 52.

Estudo de extensão aberto (estudo UC-IV)

No estudo UC-IV, um total de 944 pacientes foram incluídos e atribuídos a Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (para pacientes em remissão na visita basal do estudo UC-IV) ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (para todos os outros pacientes que entraram no estudo UC-IV).

Entre os pacientes que participaram do estudo UC-IV, 295 receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e não obtiveram resposta clínica em 1 dos estudos de indução (estudo UC-I ou estudo UC-II) e então continuaram a receber 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-IV. Após 8 semanas adicionais de tratamento com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (16 semanas no total), 155/293 (52,9%) pacientes obtiveram resposta clínica e 42/293 (14,3%) pacientes obtiveram remissão.

Além disso, 58 pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-I ou no estudo UCII e obtiveram resposta clínica, tiveram a dose reduzida para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia no estudo UC-III e sofreram uma falha no tratamento e, em seguida, tiveram a dose aumentada para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-IV. Após 2 meses com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-IV, a remissão e a cicatrização da mucosa foram obtidas em 20/58 (34,5%) e 24/58 (41,4%) pacientes, respectivamente. No Mês 12 no estudo UC-IV, 25/48 (52,1%) e 29/48 (60,4%) destes pacientes obtiveram remissão e cicatrização da mucosa, respectivamente. Além disso, houve 65 pacientes incluídos pelo menos 1 ano antes da data de corte dos dados de 08 de julho de 2016 no estudo UC-IV após obter a remissão no final do estudo UC-III enquanto recebia Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia. No Mês 12 do estudo UC-IV, 48/65 (73,8%) destes pacientes permaneceram em remissão enquanto recebiam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia.

Referências Bibliográficas

1. Sandborn W. et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N.Engl. J. Med. 376;18 May 2017.
2. G.R. Lichtenstein, E.V. Loftus Jr, S. Bloom, et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of ulcerative colitis: open-label, long-term extension study. United European Gastroenterology Journal 2017; 5 (Supplement 1): abstract 1139.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O citrato de tofacitinibe (CP-690,550-10) possui um peso molecular de 504,5 Daltons ou 312,4 Daltons para base livre de tofacitinibe CP 690,550. A fórmula molecular do citrato de tofacitinibe é C16H20N6O•C6H8O7 e sua estrutura química é fornecida abaixo.

Mecanismo de Ação

O tofacitinibe é um potente inibidor seletivo da família das JAK quinases com um alto grau de seletividade contra outras quinases no genoma humano. Em ensaios com quinases, tofacitinibe inibe JAK1, JAK2, JAK3, e em um grau menor, TyK2. Em contextos celulares nos quais as quinases JAK sinalizam em pares, o tofacitinibe inibe, preferencialmente, sinalizando por receptores heterodiméricos associados a JAK3 e/ou JAK1 com seletividade funcional em relação a receptores que sinalizam por meio de pares de JAK2. A inibição de JAK1 e JAK3 por tofacitinibe bloqueia a sinalização por meio dos receptores que contêm cadeia gama comum para diversas citocinas, incluindo a IL-2, -4,-7,-9, -15, e -21. Essas citocinas são essenciais para a ativação, proliferação e função de linfócitos e a inibição de sua sinalização pode, dessa forma, resultar na modulação de múltiplos aspectos da resposta imunológica. Além disso, a inibição de JAK1 resultará na atenuação da sinalização por citocinas pró-inflamatórias adicionais, tais como IL-6 e interferons Tipo I. Em exposições maiores, a inibição da sinalização de eritropoietina poderia ocorrer por meio da inibição da sinalização da JAK2.

Efeito Farmacodinâmico

Em pacientes com artrite reumatoide, o tratamento de até 6 meses com Citrato de Tofacitinibe foi associado a reduções dosedependentes de células natural killer (NK) circulantes CD16/56+, com reduções máximas estimadas ocorrendo aproximadamente 8-10 semanas após o início da terapia. Essas alterações geralmente se resolveram dentro de 2-6 semanas após a descontinuação do tratamento. O tratamento com Citrato de Tofacitinibe foi associado a aumentos dosedependentes nas contagens de células B. Alterações nas contagens de linfócitos T circulantes e subtipos de linfócitos T (CD3+, CD4+ e CD8+) foram pequenas e inconsistentes.

Seguindo o tratamento em longo prazo (duração mediana do tratamento de Citrato de Tofacitinibe de aproximadamente 5 anos), as contagens do CD4+ e do CD8+ demostraram reduções medianas de 28% e 27%, respectivamente, a partir da linha de base. Em contraste com a diminuição observada após a dosagem de curto prazo, as contagens de células natural killer CD16/56+ mostraram um aumento médio de 73% a partir da base. As contagens das células CD19+ B não mostraram aumentos adicionais após o tratamento com o Citrato de Tofacitinibe em longo prazo. Essas alterações voltaram para a linha de base após a descontinuação temporária do tratamento. Não houve evidência de um risco aumentado de infecções sérias ou oportunistas ou herpes zoster em valores baixos de contagens de CD4+, CD8+ ou células NK ou contagens de células B altas.

As alterações nos níveis séricos totais de IgG, IgM e IgA ao longo de 6 meses de administração de Citrato de Tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide foram pequenas, não dependentes de dose e semelhantes àquelas observadas com placebo.

Após o tratamento com Citrato de Tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide, reduções rápidas na proteína C reativa (PCR) sérica foram observadas e mantidas durante a administração. As alterações na PCR observadas com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe não se reverteram completamente dentro de 2 semanas após a descontinuação, indicando uma duração da atividade farmacodinâmica mais longa em comparação com a meia-vida.

Alterações semelhantes nas células T, células B e PCR sérica foram observadas em pacientes com artrite psoriásica ativa, embora a reversibilidade não tenha sido avaliada. As imunoglobulinas séricas totais não foram avaliadas em pacientes com artrite psoriásica ativa.

Segurança Clínica

Mortalidade

Em um grande estudo randomizado em andamento de vigilância de segurança pós-autorização (PASS) em pacientes com artrite reumatoide com 50 anos de idade ou mais com pelo menos um fator de risco cardiovascular, os pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram uma taxa de incidência mais alta de mortalidade por todas as causas comparadas com aqueles tratados com 5 mg de Citrato de Tofacitinibe administrados duas vezes ao dia ou com inibidores do TNF.

Em outros estudos clínicos com Citrato de Tofacitinibe, as taxas de incidência de mortalidade por todas as causas em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia não foram superiores às taxas em pacientes tratados com 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia. As taxas de mortalidade em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe são semelhantes às relatadas para pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e colite ulcerativa tratados com terapias biológicas.

Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de Citrato de Tofacitinibe é caracterizado pela rápida absorção (as concentrações plasmáticas de pico são atingidas dentro de 0,5-1 hora), eliminação rápida (meia-vida de aproximadamente 3 horas) e aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica. As concentrações em estado de equilíbrio são atingidas em 24-48 horas com acúmulo desprezível após a administração duas vezes ao dia.

Absorção e Distribuição

O tofacitinibe é bem absorvido, com uma biodisponibilidade oral de 74%. A coadministração de Citrato de Tofacitinibe com uma refeição com alto teor de gordura não resultou em quaisquer alterações na AUC enquanto a Cmáx foi reduzida em 32%. Em estudos clínicos, o tofacitinibe foi administrado sem considerar as refeições.

Após a administração intravenosa, o volume de distribuição é de 87 L. Aproximadamente 40% do tofacitinibe circulante está ligado a proteínas. O tofacitinibe liga-se predominantemente à albumina e não parece se ligar à α1-glicoproteína ácida. O tofacitinibe é distribuído igualmente entre as hemácias e o plasma.

Metabolismo e Eliminação

Os mecanismos de eliminação para o tofacitinibe são aproximadamente 70% de metabolismo hepático e 30% de excreção renal do fármaco original. O metabolismo de tofacitinibe é primariamente mediado pela CYP3A4 com contribuição secundária da CYP2C19. Em um estudo de radiomarcação em humanos, mais de 65% da radioatividade circulante total correspondeu ao fármaco inalterado, com os 35% restantes atribuídos a 8 metabólitos, cada um contabilizando menos de 8% da radioatividade total. Todos os metabólitos foram observados em espécies animais e são preditivos para ter ≤10% de potência de tofacitinibe para inibição JAK1/3. Nenhuma evidência de estereoconversão foi detectada em amostras humanas. A atividade farmacológica de tofacitinibe é atribuída à molécula original. In vitro, o tofacitinibe é um substrato para a resistência a múltiplos fármacos (MDR) 1, mas não para a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1/1B3 ou transportador catiônico orgânico (OCT) 1/2 e não é um inibidor de MDR1, OAT P1B1/1B3, OCT2, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1/3 ou da proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP) em concentrações clinicamente significativas.

Os dados farmacocinéticos e as recomendações de dosagem para populações especiais assim como o impacto de outras drogas na farmacocinética de tofacitinibe são demonstrados na Figura 5.

Modificações requeridas para populações especiais estão descritas no item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

Farmacocinética em Pacientes com Artrite Reumatoide

A análise farmacocinética da população em pacientes com artrite reumatoide indicou que a exposição sistêmica (AUC) de tofacitinibe nos extremos de peso corporal (40 kg, 140 kg) foi semelhante a de um paciente de 70 kg. Foi estimado que pacientes idosos com 80 anos de idade apresentam AUC <5% mais alta em relação à idade média de 55 anos. Estima-se que as mulheres tenham uma AUC 7% mais baixa em comparação com homens. Os dados disponíveis também mostraram que não há maiores diferenças na AUC de tofacitinibe entre pacientes caucasianos, negros e asiáticos. Uma relação linear aproximada entre peso corporal e volume de distribuição foi observada, resultando em concentrações de pico mais altas (Cmáx) e de vale mais baixas (Cmin) em pacientes mais leves. Entretanto, esta diferença não é considerada como sendo clinicamente relevante. A variabilidade entre pacientes (coeficiente de variação de percentagem) na AUC de Citrato de Tofacitinibe é estimada como sendo de aproximadamente 27%.

Farmacocinética em pacientes com artrite psoriásica ativa

A análise farmacocinética da população em pacientes com artrite psoriásica ativa indicou que a exposição sistêmica (AUC) de tofacitinibe nos extremos do peso corporal [61 kg, 109 kg (10º e 90º percentil no conjunto 

de dados da população)] foi semelhante à de um paciente de 83,3 kg. Foi estimado que pacientes idosos de 80 anos de idade apresentaram AUC 10% maior em relação à idade média de 50 anos. Estima-se que as mulheres tenham uma AUC 5% menor em comparação com homens. Os dados disponíveis também mostraram que não há diferenças importantes na AUC de tofacitinibe entre pacientes brancos, negros e asiáticos. A variabilidade entre pacientes (coeficiente de variação de percentagem) na AUC de Citrato de Tofacitinibe é estimada como sendo de aproximadamente 32%.

Farmacocinética em pacientes com colite ulcerativa ativa

A análise farmacocinética da população em pacientes com colite ulcerativa indicou que não houve diferenças clinicamente relevantes na exposição de à tofacitinibe (AUC), com base na idade, peso, gênero e raça. A exposição em mulheres foi 15% maior do que em homens, e os pacientes asiáticos apresentaram exposição 7,3% maior do que em não asiáticos. O volume de distribuição aumentou com o peso corporal, resultando em concentrações de picos maiores (Cmáx) e vales menores (Cmin) em pacientes mais leves. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante. A variabilidade entre sujeitos (% de coeficiente de variação) na AUC de tofacitinibe é estimada em aproximadamente 23% e 25% na dose de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente, em pacientes com colite ulcerativa.

Insuficiência Renal

Pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave tiveram AUC 37%, 43% e 123% mais alta, respectivamente, em comparação com pacientes saudáveis (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Em pacientes com doença renal terminal, a contribuição da diálise ao clearance total de tofacitinibe foi relativamente pequena.

Insuficiência Hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada tiveram AUC 3% e 65% mais alta, respectivamente, em comparação com pacientes saudáveis. Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados.

População Pediátrica

A farmacocinética, segurança e eficácia de tofacitinibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Figura 5: Recomendação de Dosagem Com Base nos Dados de Farmacocinética

Comparações de peso, idade, sexo e etnia são baseados em pacientes com artrite reumatoide, com valores de referência de 70 kg, 55 anos, homem e caucasiano, respectivamente.

Nota: grupos de referência para dados de comprometimento renal e hepático são pacientes com função renal ou hepática normal, respectivamente; grupo de referência para estudos de interação medicamentosa e efeito do alimento é administração de tofacitinibe isolado; Mod=moderado; Compr=comprometimento.

*Ajuste de dose em populações especiais está descrito no item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Em estudos pré-clínicos foram observados efeitos sobre os sistemas imunológicos e hematopoiéticos que foram atribuídos às propriedades farmacológicas (inibição de JAK) de tofacitinibe. Efeitos secundários da imunossupressão, tais como infecções bacterianas e virais e linfomas foram observados em doses clinicamente relevantes. Outros dados revelados em doses bem acima das exposições em humanos incluíram efeitos sobre o fígado, pulmão e sistema gastrintestinal.

O linfoma foi observado em 3 de 8 macacos adultos e 0 de 14 macacos jovens que receberam doses de tofacitinibe de 5 mg/kg duas vezes ao dia. O nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) para linfomas foi 1 mg/kg duas vezes ao dia. A AUC não ligada a 1 mg/kg duas vezes ao dia foi de 341 ng•h/mL, que é aproximadamente metade da AUC não ligada a 10 mg duas vezes ao dia e similar a AUC não ligada a 5 mg duas vezes ao dia em humanos.

O tofacitinibe não é mutagênico ou genotóxico com base nos resultados de uma série de testes in vitro e in vivo de mutações genéticas e aberrações cromossômicas.

O potencial carcinogênico de tofacitinibe foi avaliado em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos rasH2 e em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos. O tofacitinibe não foi carcinogênico em camundongos até uma dose alta de 200 mg/kg/dia (AUC do fármaco não ligado aproximadamente 19 vezes a AUC em humanos na dose de 10 mg duas vezes ao dia). Tumores benignos das células de Leydig foram observados em ratos: tumores benignos de células de Leydig em ratos não estão associados a um risco de tumores das células de Leydig em humanos. Hibernomas (malignidade do tecido adiposo marrom) foram observados em ratas a doses ≥30 mg/kg/dia (AUC do fármaco não ligado aproximadamente 41 vezes a AUC em humanos na dose de 10 mg duas vezes ao dia). Timomas benignos foram observados em ratas que receberam administração apenas de doses de 100 reduzidas para 75 mg/kg/dia (AUC do fármaco não ligado aproximadamente 94 vezes a AUC em humanos na dose de 10 mg duas vezes ao dia).

O tofacitinibe demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos e possui efeitos em ratos sobre a fertilidade em fêmeas, parto e desenvolvimento peri/pós-natal. O tofacitinibe não teve efeitos sobre a fertilidade masculina, motilidade do esperma ou concentração do esperma. O tofacitinibe foi secretado no leite de ratas lactantes.