Vognus 10mg, caixa com 10 comprimidos revestidos

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados na seção “Qual a composição do Brintellix?”.

O uso concomitante com inibidores de monoaminoxidase não-seletivos irreversíveis (IMAO) ou inibidores seletivos da MAO-A é contraindicado.

Os comprimidos da Vortioxetina são administrados por via oral. Os comprimidos da Vortioxetina podem ser tomados em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos. Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Vortioxetina

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A dose inicial recomendada da Vortioxetina é de 10 mg de Vortioxetina uma vez ao dia.

Dependendo da reação individual do paciente, a dose pode ser aumentada até, no máximo, 20 mg/dia de Vortioxetina ou reduzida a, no mínimo, 5 mg/dia de Vortioxetina.

Após a resolução dos sintomas depressivos, recomenda-se manter o tratamento por pelo menos 6 meses para a consolidação da resposta antidepressiva.

Descontinuação do tratamento

Pacientes tratados com a Vortioxetina podem parar abruptamente de tomar o medicamento sem a necessidade de reduzir gradualmente a dose.

Populações especiais

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos apenas com base na idade.

Inibidores do citocromo P450

Dependendo da reação individual do paciente, uma dose mais baixa da Vortioxetina pode ser considerada se inibidores potentes de CYP2D6 (ex.: bupropiona, quinidina, fluoxetina, paroxetina) forem adicionados ao tratamento com a Vortioxetina.

Indutores do citocromo P450

Dependendo da reação individual do paciente, um ajuste na dose da Vortioxetina pode ser considerado se um panindutor do citocromo P450 (ex.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína) for adicionado ao tratamento com a Vortioxetina.

População pediátrica

A segurança e eficácia da Vortioxetina em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Este medicamento não é recomendado em crianças.

Duração do tratamento

A duração do tratamento varia de indivíduo para indivíduo, mas geralmente tem duração mínima de aproximadamente 6 meses. Pode ser necessário um tratamento mais prolongado. A doença latente pode persistir por um longo período de tempo. Se o tratamento for interrompido precocemente os sintomas podem voltar.

Esquecimento da dose

A meia-vida da Vortioxetina é de aproximadamente 66 horas, fato que, associado à obtenção da concentração de estado de equilíbrio após o período de 5 meias-vidas, permite que o esquecimento da ingestão da dose diária possa ser contornado com a simples supressão daquela dose, retomando no dia seguinte a prescrição usual.

Tomar a próxima dose no horário de costume.

Não tomar uma dose dobrada para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gravidez

Categoria de Risco C: os estudos em animais revelaram algum risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Os dados disponíveis sobre o uso da Vortioxetina em mulheres grávidas são limitados. A Vortioxetina só deve ser administrado durante a gravidez se o benefício esperado para a paciente superar o risco potencial para o feto.

Os seguintes sintomas podem ocorrer em recém-nascidos após o uso materno de medicamentos serotoninérgicos no estágio final da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, instabilidade de temperatura, dificuldade de alimentação, vômitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiper-reflexia, tremor, nervosismo, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldades para dormir. Esses sintomas podem ser devidos a efeitos de descontinuação ou excesso de atividade serotoninérgica. Na maioria dos casos, essas complicações começam imediatamente ou logo (< 24 horas) após o parto.

Dados epidemiológicos sugeriram que o uso de ISRS na gravidez, particularmente no final da gravidez, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém nascido (HPPN). Embora nenhum estudo tenha investigado a associação de HPPN com o tratamento com Vortioxetina, esse risco potencial não pode ser excluído considerando-se o mecanismo de ação relacionado (aumento das concentrações de serotonina).

Estudos em animais não demonstraram um efeito teratogênico da Vortioxetina, mas efeitos no peso fetal e atraso na ossificação foram observados.

Amamentação

Os dados disponíveis para estudos em animais mostraram a excreção da Vortioxetina / metabólitos da Vortioxetina no leite. Espera-se que a Vortioxetina seja excretada no leite humano.

Consequentemente, a amamentação não é recomendada durante o tratamento.

O risco para o lactente não pode ser excluído.

Deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar/ abster-se do tratamento com Vortioxetina levando- se em consideração o benefício da amamentação para o bebê e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas não demonstraram efeitos da Vortioxetina sobre a fertilidade, à qualidade do esperma ou o desempenho de acasalamento.

Não usar Vortioxetina durante a gravidez, a menos que a necessidade seja clara e o risco-benefício do uso deste medicamento seja avaliado cuidadosamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na população pediátrica

Vortioxetina não é recomendada para o tratamento da depressão em pacientes com menos de 18 anos de idade, visto que a segurança e a eficácia da Vortioxetina não foram estabelecidas nesta faixa etária. Em estudos clínicos em crianças e adolescentes tratados com outros antidepressivos, comportamento relacionado ao suicídio (tentativa de suicídio e pensamentos suicidas) e hostilidade (predominantemente agressividade, comportamento opositor, raiva) foram mais frequentemente observados do que nos pacientes tratados com placebo.

Suicídio / pensamentos suicidas ou piora clínica

A depressão está associada com um aumento no risco de pensamentos suicidas, autolesões e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Como pode não haver melhora durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser atentamente monitorados até que haja tal melhora. Faz parte da experiência clínica geral o aumento do risco de suicídio nas primeiras etapas da recuperação.

Pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou aqueles que apresentem um grau significativo de ideias suicidas antes do início do tratamento são conhecidos como portadores de maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativas de suicídio, e devem receber monitoramento cuidadoso durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos de antidepressivos, controlados por placebo, em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento no risco de comportamento suicida com antidepressivos, em comparação ao placebo, em pacientes com menos de 25 anos de idade. Há uma tendência à redução do risco de suicídio com o uso de antidepressivos em pacientes com 65 anos ou mais.

A supervisão rigorosa de pacientes, principalmente daqueles com alto risco, deve acompanhar o tratamento, especialmente no início e após alterações na dose. Os pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer piora clínica, comportamento suicida ou pensamentos suicidas e quaisquer alterações incomuns no comportamento, e a procurar auxílio médico imediatamente caso esses sintomas estejam presentes.

Convulsões

As convulsões são um risco em potencial com quaisquer medicamentos antidepressivos. Portanto, assim como com outros antidepressivos, Vortioxetina deve ser introduzido com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou em pacientes com epilepsia instável. O tratamento deve ser descontinuado em qualquer paciente que desenvolva convulsões ou naqueles em que houver um aumento na frequência de convulsões.

Síndrome serotoninérgica ou síndrome neuroléptica malígna

A Síndrome Serotoninérgica (SS) e a Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) são condições de risco potencial à vida que podem ocorrer com Vortioxetina. O risco de SS ou SNM é maior com o uso concomitante de princípios ativos serotoninérgicos (incluindo triptanos), medicamentos que comprometam o metabolismo da serotonina (o que inclui IMAO), antipsicóticos e outros antagonistas da dopamina. Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento de sinais e sintomas de SS ou SNM.

Os sintomas da Síndrome Serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (ex.: agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (ex.: taquicardia, pressão sanguínea instável, hipertermia), alterações neuromusculares (ex.: hiper-reflexia, descoordenação) e/ou sintomas gastrintestinais (ex.: náusea, vômitos, diarreia). Caso isso ocorra, o tratamento com Vortioxetina e o outro agente deve ser descontinuado imediatamente e o tratamento sintomático deve ser iniciado.

Mania / hipomania

A Vortioxetina deve ser usado com cautela em pacientes com história de mania/ hipomania e deve ser descontinuado em pacientes que apresentem fase maníaca.

Hemorragia

Alterações de sangramento, como equimoses, púrpura e outros eventos hemorrágicos, como hemorragia gastrintestinal ou ginecológica foram relatadas de forma rara com o uso de antidepressivos com efeito serotoninérgico (ISRS/IRSN). É aconselhado ter cautela nos casos de pacientes que tomem anticoagulantes e/ou medicamentos conhecidos por afetar a função plaquetária (ex.: antipsicóticos atípicos e fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, anti-inflamatórios não-esteroidais [AINE], ácido acetilsalicílico [AAS]) e em pacientes com tendências/alterações conhecidas para sangramentos.

Hiponatremia

Hiponatremia, provavelmente devida à secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), foi raramente relatada com o uso de antidepressivos com efeito serotoninérgico (ISRS/IRSN). Deve-se ter cautela com pacientes em risco, como os idosos, pacientes com cirrose do fígado ou pacientes concomitantemente tratados com medicamentos conhecidos por causar hiponatremia. A descontinuação da Vortioxetina deve ser considerada em pacientes com hiponatremia sintomática e deve ser instituída uma intervenção médica adequada.

Comprometimento renal

Os dados farmacocinéticos disponíveis em indivíduos com insuficiência renal estão na seção “Farmacocinética”. Não é necessário ajuste de dose com base na função renal, no entanto, recomenda-se cautela.

Comprometimento hepático

Os dados farmacocinéticos em indivíduos com insuficiência hepática estão disponíveis na seção “Farmacocinética”. Não é necessário ajuste de dose com base na função hepática, no entanto, recomendase cautela.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

Nenhum comprometimento significativo, em relação ao placebo, no desempenho de direção automotiva, função cognitiva ou outras habilidades psicomotoras (usando uma bateria de testes neuropsicológicos) foi observado quando indivíduos saudáveis receberam a administração de doses únicas ou múltiplas de 10 mg/dia da Vortioxetina. No entanto, os pacientes devem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas perigosas.

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa mais comum foi náusea. As reações adversas foram comumente leves ou moderadas e ocorreram dentro das primeiras duas semanas de tratamento. As reações foram geralmente transitórias e, em sua maioria, não levaram à interrupção do tratamento. Reações adversas gastrointestinais, como naúsea, ocorreram mais frequentemente em mulheres que em homens.

As frequências foram definidas como:

• Muito comum (>1/10);
• Comum (>1/100 a <1/10);
• Incomum (>1/1.000 e <1/100);
• Raro (>1/10.000 e <1/1.000);
• uito raro (<1/10.000);
• Desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

Distúrbios	Muito comum	Comum	Incomum	Raro	Desconhecido*
Distúrbios do sistema imunológico	-	-	-	-	Reação anafilática
Distúrbios de Metabolismo e Nutrição	-	Diminuição do apetite	-	-	-
Distúrbios Psiquiátricos	-	Sonhos anormais	Bruxismo	-	-
Distúrbios do Sistema Nervoso	-	Tontura	Serotoninérgica síndrome	-	-
Distúrbios Vasculares	-	Rubor	-	-	Hemorragia (incluindo contusão, equimose, epistaxe, hemorragia vaginal ou gastrointestinal)
Distúrbios Gastrointestinais	Náusea	Diarreia, constipação, vômito	-	-	-
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo		Prurido, incluindo prurido generalizado	Suores noturnos	-	Angioedema, urticária, erupção cutânea

* Baseado em casos pós-comercialização.

Um aumento do risco de fraturas ósseas foi observado em pacientes em uso de medicamentos desse tipo (antidepressivos).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA– disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido revestido 5 mg e 10 mg

Embalagem contendo 10, 30 ou 60 unidades.

Uso adulto.

Uso oral.

Cada comprimido revestido de 5 mg contém:

Bromidrato de vortioxetina*	6,36 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido

*Equivalente a 5 mg de vortioxetina.

Excipiente: Hiprolose, manitol, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

Bromidrato de vortioxetina*	12,71 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido

 *Equivalente a 10 mg de vortioxetina.

Excipiente: Hiprolose, manitol, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Caso você tome mais do que a dose prescrita do Vognus, contate seu médico ou o departamento de emergência do hospital mais próximo imediatamente. Leve a embalagem e qualquer comprimido que sobrar. Faça isso mesmo que não haja sinais de desconforto. Os sinais de superdose com o Vognus são tontura, náusea, diarreia, desconforto estomacal, coceira em todo o corpo, sonolência e vermelhidão. Após a ingestão de doses várias vezes mais altas do que a dose prescrita, foram relatadas convulsões e uma condição rara chamada síndrome serotoninérgica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A Vortioxetina é amplamente metabolizada no fígado primariamente através da oxidação e a subsequente conjugação de ácido glicurônico. In vitro, as isoenzimas do citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6 estão envolvidas no metabolismo da Vortioxetina.

Potencial para outros medicamentos afetarem a Vortioxetina

IMAO irreversíveis não-seletivos

Devido ao risco de Síndrome Serotoninérgica, a Vortioxetina é contraindicada em qualquer combinação com IMAO irreversíveis não-seletivos.

A Vortioxetina não deve ser iniciada por pelo menos 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO irreversível não-seletivo.

A Vortioxetina deve ser descontinuada por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento com um IMAO irreversível não-seletivo

Inibidor de MAO-A reversível seletivo (ex. moclobemida)

A combinação da Vortioxetina com um inibidor de MAO-A reversível e seletivo, como a moclobemida, é contra indicada. Caso a combinação seja necessária, o medicamento adicional deve ser administrado na dose mínima e sob monitoramento clínico minucioso em função do risco de Síndrome Serotoninérgica.

IMAO reversível, não seletivo (ex. linezolida)

A combinação da Vortioxetina com um IMAO reversível e não-seletivo fraco, como o antibiótico linezolida, é contraindicada. Caso a combinação seja necessária, o medicamento adicional deve ser administrado na dose mínima e sob monitoramento clínico minucioso em função do risco de Síndrome Serotoninérgica.

Inibidores de MAO-B irreversíveis, seletivos (ex. selegilina, rasagilina)

Embora se espere um risco menor de Síndrome Serotoninérgica com inibidores de MAO-B irreversíveis seletivos do que com inibidores de MAO-A, a combinação da Vortioxetina com inibidores de MAO-B seletivos, como a selegilina ou a rasagilina deve ser somente exercida com cautela.

O monitoramento minucioso para a Síndrome Serotoninérgica é necessário em caso de uso concomitante.

Medicamentos serotoninérgicos

A administração conjunta de Vortioxetina com outros medicamentos com efeito serotoninérgico (ex.: tramadol, sumatriptano e outros triptanos) pode levar à Síndrome Serotoninérgica.

Erva-de-São-João

O uso concomitante de antidepressivos com efeito serotoninérgico e medicamentos fitoterápicos que contém Ervade-São-João (Hypericum perforatum) pode resultar em maior incidência de reações adversas, o que inclui Síndrome Serotoninérgica.

Medicamentos que reduzem o limiar de convulsão

Os antidepressivos com efeito serotoninérgico podem reduzir o limiar de convulsão. Aconselha-se cuidado ao usar concomitantemente outros medicamentos capazes de reduzir o limiar de convulsão (ex.: antidepressivos [tricíclicos, ISRS, IRSN], neurolépticos [fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas], mefloquina, bupropiona, tramadol).

ECT (terapia eletroconvulsiva)

Não há experiência clínica com a administração concomitante da Vortioxetina e ECT e, portanto, recomenda-se cautela.

Inibidores do citocromo P450

A exposição à Vortioxetina aumentou 2,3-vezes em relação à Área Sob a Curva (AUC) quando a Vortioxetina 10 mg/dia foi administrada em conjunto com bupropiona (um inibidor de CYP2D6 potente, na dose de 150 mg duas vezes ao dia) por 14 dias em indivíduos saudáveis. A coadministração resultou em um aumento na incidência de eventos adversos quando a bupropiona foi adicionada à Vortioxetina em comparação com quando a Vortioxetina foi adicionada à bupropiona. Dependendo da reação individual do paciente, uma dose mais baixa da Vortioxetina pode ser considerada se inibidores potentes de CYP2D6 (ex.: bupropiona, quinidina, fluoxetina, paroxetina) forem adicionados ao tratamento com a Vortioxetina.

Quando a Vortioxetina foi coadministrada após 6 dias de cetoconazol 400 mg/dia (um inibidor de CYP3A4/5 e de P-glicoproteína) ou 6 dias de fluconazol 200 mg/dia (um inibidor de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5) em indivíduos saudáveis, um aumento de 1,3-vezes e de 1,5-vezes, respectivamente, na AUC foi observado. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Não foi observado nenhum efeito inibitório de uma dose única de 40 mg de omeprazol (inibidor da CYP2C19) na farmacocinética de múltiplas doses de Vortioxetina em indivíduos saudáveis.

A coadministração de inibidores fortes das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 a metabolizadores pobres da CYP2D6 não foi especificamente investigada, mas prevê-se que levará a um aumento da exposição à Vortioxetina nestes pacientes.

Indutores do citocromo P450

Quando uma dose única de 20 mg da Vortioxetina foi coadministrada após 10 dias de rifampicina 600 mg/dia (um pan-indutor de isoenzimas CYP) em indivíduos saudáveis, uma redução de 72% na AUC da Vortioxetina foi observada. Dependendo da reação individual do paciente, um ajuste na dose pode ser considerado se um pan-indutor do citocromo P450 (ex.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína) for adicionado ao tratamento com Vortioxetina.

Álcool

Nenhum efeito sobre a farmacocinética da Vortioxetina ou do etanol, bem como nenhum comprometimento significativo em relação ao placebo na função cognitiva, foi observado quando doses únicas da Vortioxetina de 20 e 40 mg foram coadministradas com uma dose única de etanol a (0,6 g/kg) em indivíduos saudáveis.

Ácido acetil salicílico

Não foi observado nenhum efeito de múltiplas doses de ácido acetil salicílico 150 mg/dia na farmacocinética de múltiplas doses da Vortioxetina em indivíduos saudáveis.

Potencial da Vortioxetina em afetar outros medicamentos

Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários

Nenhum efeito significativo, em relação ao placebo, foi observado nos valores de INR, protrombina ou R-/Svarfarina plasmática após a administração conjunta de múltiplas doses da Vortioxetina com doses estáveis de varfarina em indivíduos saudáveis. Além disso, nenhum efeito inibitório significativo, relacionado ao placebo, sobre a agregação plaquetária ou na farmacocinética do ácido acetil salicílico ou ácido salicílico foi observado quando 150 mg/dia de ácido acetil salicílico foi coadministrado após a administração de múltiplas doses da Vortioxetina em indivíduos saudáveis. No entanto, com relação a outros medicamentos serotoninérgicos, deve-se ter cuidado quando a Vortioxetina for combinada a medicamentos anticoagulantes ou antiplaquetários orais devido a um aumento em potencial no risco de sangramento, que pode ser atribuído à interação farmacodinâmica.

Interações farmacocinéticas potenciais

Substratos de citocromo P450

In vitro, a Vortioxetina não demonstrou nenhum potencial relevante para inibição ou indução e isoenzimas do citocromo P450.

Após múltiplas doses de Vortioxetina nenhum efeito inibidor foi observado em indivíduos saudáveis para as isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinil estradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropiona) CYP2C9 (tolbutamida, S varfarina), CYP1A2 (cafeína), ou CYP2D6 (dextrometorfano).

Não foram observadas interações farmacodinâmicas. Nenhum comprometimento significativo, em relação ao placebo, na função cognitiva foi observado para a Vortioxetina após a coadministração com dose única de 10 mg de diazepam. Não foram observados efeitos significativos, com relação ao placebo, nos níveis dos hormônios sexuais após a coadministração de Vortioxetina com contraceptivo oral combinado (etinilestradiol 30 μg/ levonorgestrel 150 μg).

Lítio, triptofano

Nenhum efeito clinicamente relevante foi observado durante a exposição ao lítio em estado de equilíbrio após a administração conjunta com múltiplas doses da Vortioxetina em indivíduos saudáveis. No entanto, houve relatos de efeitos aumentados quando antidepressivos com efeito serotoninérgico foram administrados em conjunto com lítio ou triptofano. Portanto, o uso concomitante da Vortioxetina com esses medicamentos (lítio e triptofano) deve ser realizado com cautela.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 C e 30 ºC). Proteger da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

• Comprimido de 5 mg, na cor vermelha, circular, biconvexo e liso.
• Comprimido de 10 mg, na cor amarela, circular, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

M.S. n°: 1.0235.1427

Farm. Resp.:
Dra. Telma Elaine Spina
CRF-SP nº. 22.234

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