Verzenios 50mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Verzenios é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

Verzenios é administrado por via oral com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Verzenios

---

Câncer de mama precoce

A dose recomendada de Verzenios é 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. A dose recomendada da terapia endócrina deve ser administrada.

Recomenda-se que o tratamento com Verzenios continue por um período de 2 anos ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de mama avançado ou metastático

A dose recomendada de Verzenios é de 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. A dose recomendada da terapia endócrina deve ser administrada.

A dose recomendada de Verzenios como agente único é de 200 mg via oral, duas vezes ao dia.

É recomendado que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose

O gerenciamento de algumas reações adversas pode exigir a interrupção e/ou redução da dose. Se a redução da dose for necessária, deverá ser diminuída em 50 mg por vez. Para os pacientes que não conseguirem tolerar 50 mg duas vezes ao dia, Verzenios deve ser descontinuado.

Tabela 1: Modificação da dose recomendada devido à reações adversas:

Nível de dose	Dose de Verzenios Combinada à terapia endócrina	Dose de Verzenios como agente único
Dose inicial recomendada	150 mg duas vezes ao dia	200 mg duas vezes ao dia
Primeira redução da dose	100 mg duas vezes ao dia	150 mg duas vezes ao dia
Segunda redução da dose	50 mg duas vezes ao dia	100 mg duas vezes ao dia
Terceira redução da dose	---	50 mg duas vezes ao dia

Toxicidades hematológicas

Tabela 2: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades hematológicas (sanguíneas):

Realizar hemograma completo antes do início do tratamento com Verzenios e a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses, e conforme clinicamente indicado
Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	Não é necessária a modificação da dose
Grau 3	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Não é necessária a redução da dose
Grau 3 recorrente ou grau 4	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome a próxima dose mais baixa
O paciente necessita da administração de fator de crescimento de células sanguíneas	Não utilize Verzenios por no mínimo 48 horas após a última dose do fator de crescimento de células sanguíneas e até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa, exceto se a dose já foi reduzida em virtude da toxicidade que levou ao uso do fator de crescimento

Diarreia

Tabela 3: Modificação da dose e gerenciamento da diarreia:

Ao primeiro sinal de diarreia, inicie o tratamento com agentes antidiarreicos, tal como loperamida
Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1	Não é necessária a modificação da dose
Grau 2	Se a toxicidade não for resolvida dentro de 24 horas para Grau ≤ 1, suspenda a dose até a resolução. Não é necessária a redução da dose
Grau 2 persistente ou recorrente após a retomada da mesma dose, apesar das medidas de suporte máximas	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
Grau 3 ou 4, ou que exige hospitalização

Aumento da enzima ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase)

Tabela 4: Modificação da dose e gerenciamento do aumento de ALT/AST:

Dosar a ALT/AST antes do início do tratamento com Verzenios, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses, e conforme clinicamente indicado
Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1	Não é necessária a modificação da dose
Grau 2
Grau 2 persistente ou recorrente, ou Grau 3	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
≥ Grau 2 (> 3,0 x ULN) com bilirrubina total > 2 x ULN, na ausência de colestase	Descontinue Verzenios
Grau 4	Descontinue Verzenios

Doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões)

Tabela 5: Modificação da dose e gerenciamento da doença pulmonar intersticial/pneumonite:

Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	Não é necessária a modificação da dose
Grau 2 persistente ou recorrente que apesar das medidas de suporte máximas, não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou ≤ Grau 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
Grau 3 ou 4	Descontinue Verzenios

Eventos tromboembólicos venosos (TEVs) [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica]

Tabela 6: Modificação da dose e gerenciamento dos eventos tromboembólicos venosos:

Grau dos CTCAE	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	---
Câncer de mama precoce	Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. Verzenios pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável
Câncer de mama avançado ou metastático	Não é necessária a modificação da dose
Grau 3 ou 4	Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. Verzenios pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável

Toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento da enzima ALT/AST e doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos

Tabela 7: Modificação da dose e gerenciamento de toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento da enzima ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase), doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos:

Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	Não é necessária a modificação da dose
Toxicidade Grau 2 persistente ou recorrente, que não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias, com as medidas de suporte máximas	Suspenda a dose até que a toxicidade retorne para o valor basal ou ≤ Grau 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
Grau 3 ou 4

Inibidores da enzima CYP3A

Evite o uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A (por exemplo, voriconazol) e tenha cautela com a coadministração de inibidores moderados de CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino) ou fracos (por exemplo, ranitidina). Se a coadministração com um inibidor de CYP3A potente for inevitável, reduza a dose de Verzenios para 100 mg duas vezes ao dia ou, no caso de cetoconazol, reduza a dose de Verzenios para 50 mg duas vezes ao dia. Para os pacientes que tiveram que reduzir a dose para 100 mg duas vezes ao dia devido à reações adversas, a dose de Verzenios deverá ser reduzida ainda mais, para 50 mg duas vezes ao dia.

Para os pacientes que tiveram que reduzir a dose para 100 mg duas vezes ao dia devido à reações adversas, a dose de Verzenios deverá ser reduzida ainda mais, para 50 mg duas vezes ao dia.

Evitar toranja ou suco de toranja. Se um inibidor de CYP3A for descontinuado, aumentar a dose de Verzenios (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) até atingir a dose utilizada antes do início do inibidor.

Indutores de CYP3A

Evite o uso concomitante de indutores de CYP3A. Considere agentes alternativos sem indução de CYP3A.

Comprometimento hepático grave

Diminua a frequência de administração para uma vez ao dia.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de uma dose, você deverá tomá-la assim que lembrar. Se você se esquecer da dose durante um dia inteiro, pule a dose esquecida e tome apenas uma dose, como de costume, no dia seguinte. Não tome duas doses para compensar um comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Verzenios pode causar diarreia, que pode ser grave em alguns casos. A diarreia pode levar à desidratação ou à uma infecção. O momento mais comum para se desenvolver diarreia é durante o primeiro mês do tratamento com Verzenios. Ao primeiro sinal de intestino solto, iniciar terapia antidiarreica (por exemplo, loperamida) conforme orientação médica. Notifique seu médico ou profissional de saúde para instruções adicionais e acompanhamento apropriado. Aumente a ingestão de líquidos.

O ajuste da dose de Verzenios é recomendado para os pacientes que desenvolverem neutropenia (diminuição do número de neutrófilos) Graus 3 ou 4. A modificação da dose também pode ser necessária com base no nível do aumento observado da enzima ALT (alanina aminotransferase).

O uso de Verzenios em associação com fulvestranto ou inibidores da aromatase pode causar coágulos no sangue, que podem ser graves. Relate ao seu médico quaisquer sinais ou sintomas imediatamente, como dor ou inchaço nos braços ou pernas, respiração curta, respiração rápida ou acelerada, aumento dos batimentos cardíacos e dor no peito.

O uso de Verzenios pode causar doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões). Relate ao seu médico quaisquer sinais ou sintomas imediatamente, como dificuldade em respirar ou falta de ar, tosse (com ou sem muco), e dor no peito. Pode ser requerida modificação na dose de Verzenios com base na gravidade da doença.

Eventos tromboembólicos arteriais (ETA) graves [trombose arterial (obstrução da artéria por um coágulo)], incluindo acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e infarto do miocárdio, foram relatados com mais frequência nos grupos tratados com Verzenios quando administrado em combinação com terapias endócrinas nos estudos de câncer de mama metastático. Uma associação causal não foi estabelecida. Devem ser considerados os benefícios e riscos da continuação de Verzenios em pacientes que apresentam ETA grave.

Evitar o uso de Verzenios em mulheres grávidas e usar somente caso o benefício potencial à mãe justifique o risco potencial ao feto (Gravidez Categoria C). A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Verzenios. Se a paciente engravidar durante o tratamento com Verzenios, informar a paciente sobre o risco potencial de dano fetal.

Mulheres em idade fértil devem tomar as precauções apropriadas para evitar engravidar durante o tratamento com Verzenios e por, no mínimo, três semanas depois do final do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de Verzenios em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Em geral, não houve diferença na segurança e eficácia de Verzenios entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado.

Em pacientes com comprometimento hepático grave, a frequência de dose de Verzenios deve ser reduzida.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. A ação de Verzenios no corpo humano não foi estabelecida em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia (lesão no rim) em estágio terminal ou em pacientes em diálise.

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de Verzenios sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

As reações adversas relatadas no estudo clínico em pacientes tratados com Verzenios, em combinação com terapia endócrina para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, receptor hormonal positivo, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo e linfonodo positivo são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (feridas na boca), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], anemia, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), infecções [no trato urinário, no trato respiratório superior e nasofaringite (inflamação do nariz e faringe)], fadiga (cansaço), dor de cabeça, tontura, diminuição do apetite, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, erupção cutânea (feridas na pele) e alopecia (queda de cabelo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira), dispepsia (má digestão), disgeusia (alteração do paladar), distúrbio das unhas, aumento do lacrimejamento, doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica].

As causas de morte para os pacientes que receberam Verzenios mais terapia endócrina foram:

• Parada cardíaca (n=1), insuficiência cardíaca (disfunção cardíaca) (n=2), infarto do miocárdio (infarto da parede do coração) (n=1), fibrilação ventricular (tipo de arritmia grave) (n=1), hemorragia cerebral (sangramento cerebral) (n=1), pneumonite (inflamação nos pulmões) (n=1), hipóxia (diminuição da oxigenação) (n=1), diarreia (n=1), deterioração geral da saúde física (n=1) e doença do estudo (n=4).

Câncer de mama avançado ou metastático

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com Verzenios, em combinação com anastrozol ou letrozol no estudo clínico, são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, infecções [no trato respiratório superior, infecção pulmonar e faringite (inflamação da faringe)], neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), alopecia (queda de cabelo), erupção cutânea (feridas na pele), diminuição do apetite, aumento de alanina aminotransferase e aumento de aspartato aminotransferase.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): disgeusia (alteração do paladar), pele seca, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), aumento do lacrimejamento, doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica].

As causas de mortes para os pacientes que receberam Verzenios em combinação com anastrozol ou letrozol incluíram:

• Doença de base (0,9%), infecção pulmonar (0,9%), eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica] (0,3%), pneumonite (inflamação do pulmão) (0,3%) e infarto cerebral (0,3%).

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com Verzenios, em combinação com fulvestranto no estudo clínico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, infecções [no trato respiratório superior, infecção pulmonar e faringite (inflamação na faringe)], neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia [diminuição do número de plaquetas no sangue], fadiga (cansaço), diminuição do apetite, alopecia (queda de cabelo), prurido (coceira), erupção cutânea (feridas na pele), disgeusia (alteração do paladar), tontura, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase e fraqueza muscular.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pele seca, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), aumento do lacrimejamento, eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar, trombose em seio venoso cerebral, trombose em veia subclávia, axilar e TVP em veia cava inferior] e doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

As causas de mortes para os pacientes que receberam Verzenios em combinação com fulvestranto incluíram:

• Doença de base (2%), sepse (infecção generalizada) (0,9%), pneumonite (inflamação no pulmão) (0,5%), hepatotoxicidade (dano ao fígado) (0,5%) e infarto cerebral (0,2%).

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com Verzenios, como agente único no estudo clínico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, boca seca, estomatite (feridas na boca), fadiga (cansaço), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), diminuição do apetite, disgeusia (alteração do paladar) e alopecia (queda de cabelo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfopenia (diminuição de linfócitos no sangue) e doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

A causa de morte para os pacientes que receberam Verzenios como agente único foi infecção (2%).

Outros eventos

• A incidência de diarreia foi maior no primeiro mês de tratamento com Verzenios e foi menor nos meses subsequentes. Em estudos clínicos, ocorreram aumentos da creatinina sérica no primeiro mês de administração de Verzenios, e os níveis continuaram elevados, porém estáveis durante o período de tratamento, sendo reversíveis com a descontinuação do tratamento, e não foram acompanhados por alterações nos marcadores da função renal, tais como nitrogênio uréico sanguíneo (BUN), cistatina C, ou taxa de filtração glomerular calculada com base na cistatina C.

Dados espontâneos

As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 50 mg e 100 mg em em embalagens contendo 30 comprimidos;
• 150 mg e 200 mg em embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

50, 100, 150 ou 200 mg de abemaciclibe.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearilfumarato de sódio.
Mistura de cor bege (50 mg, 200 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Mistura de cor branca (100 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.
Mistura de cor amarela (150 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Em caso de superdosagem, utilize terapia de suporte. Não existe um antídoto conhecido para a superdosagem de Verzenios.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Potencial de outros medicamentos em afetar abemaciclibe

A coadministração de Verzenios com claritromicina resultou em um aumento na exposição plasmática de Verzenios em pacientes com câncer avançado e/ou metastático.

A coadministração de Verzenios com rifampicina diminuiu a exposição plasmática de Verzenios.

Potencial de abemaciclibe em afetar outros medicamentos

Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama a administração de Verzenios com medicamentos como anastrozol, exemestano, fulvestranto, letrozol ou tamoxifeno, não resultou em alterações na ação dessas drogas que fossem clinicamente relevantes.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar a possível interação entre Verzenios e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Verzenios deve ser armazenado à temperatura ambiente (15 a 30°C) e em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Os comprimidos revestidos e de liberação imediata possuem uma área gravada em baixo relevo em cada lado do comprimido.

Comprimidos de 50 mg

Comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “50” do outro lado.

Comprimidos de 100 mg

Comprimido oval branco a praticamente branco com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “100” do outro lado.

Comprimidos de 150 mg

Comprimido oval amarelo com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “150” do outro lado.

Comprimidos de 200 mg

Comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “200” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS – 1.1260.0199

Farm. Resp.:
Felipe B. Z. da Silva
CRF-SP nº 76601

Fabricado por:
Lilly del Caribe, INC
Carolina – Porto Rico

Embalado por:
Lilly S.A
Alcobendas – Espanha

Importado por:
Eli Lilly do Brasil Ltda
Av. Morumbi, 8264
São Paulo, SP – Brasil
CNPJ 43.940.618/0001-44

SAC
0800 701 0444
sac_brasil@lilly.com

Venda sob prescrição médica.