Ventia 1000mg, caixa com 1 frasco-ampola com 50mL de solução de uso intravenoso

Ventia não deve ser administrado a indivíduos com deficiência seletiva de IgA com anticorpos demonstráveis ou indivíduos com histórico de sensibilidade a proteínas plasmáticas, já que tais indivíduos podem apresentar reações graves ou mesmo anafilaxia a IgA.

A dose recomendada de Ventia é de 60 mg por kg de peso corpóreo, administrada como uma infusão intravenosa uma vez por semana em uma taxa que não exceda 0,2 mL/kg de peso corpóreo por minuto. Estudos de variação de dose utilizando parâmetros de eficácia não foram realizados. Não deve ser administrada por via intramuscular.

A dosagem recomendada de 60 mg/kg em uma taxa de 0,2 mL/kg/min leva aproximadamente 15 minutos para ser administrada.

Características Organolépticas

Inspecione produtos injetáveis visualmente para se verificar a presença de partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitirem.

Posologia do Ventia

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A dose recomendada de Ventia é de 60 mg por kg de peso corpóreo, administrada como uma infusão intravenosa uma vez por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Armazenar Ventia a 2-8 °C. Não refrigerar uma vez que estiver em temperatura ambiente. Não congelar.
• Administrar somente de forma intravenosa.
• Como qualquer solução coloidal, haverá um aumento no volume plasmático após a administração de Ventia. Portanto, deve-se tomar cuidado com pacientes que sofram de sobrecarga circulatória.
• Após a administração, descarte todos os frascos abertos, solução não utilizada e equipamentos de administração.

Advertências do Ventia

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Hipersensibilidade a IgA

Ventia pode conter traços de IgA. Pacientes com deficiência seletiva ou grave de IgA e que possuem anticorpos de IgA detectados possuem um risco maior de desenvolver hipersensibilidade grave e reações anafiláticas. Monitore constantemente os sinais vitais e observe o paciente atentamente durante a infusão.

Se houver reações anafiláticas ou reações anafilactoides graves, descontinue a infusão imediatamente.

Tenha disponível epinefrina e outras terapias de suporte adequadas para o tratamento de qualquer reação anafilática ou anafilactoide aguda.

Agentes Infecciosos Transmissíveis

Ventia é feito de plasma humano. Os produtos do plasma humano podem conter agentes infecciosos, como vírus e, teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob(CJD). O risco de que estes produtos contenham agentes infecciosos foi reduzido pela triagem de doadores de plasma sobre a exposição prévia a certos vírus, através de testes relacionados à presença de certas infecções por vírus atuais e através da inativação e/ou remoção de certos vírus.

A fonte de plasma (aprovada pela US-FDA), seleção de doadores, teste e fabricação foram todos determinados a fim de minimizar os riscos ao máximo. Além disso, Ventia foi tratado durante a fabricação com duas etapas separadas de inativação/remoção viral. – tratamento com Solvente/Detergente (S/D), o qual é designado a fim de inativar quaisquer vírus envelopados em lipídio, e a Nanofiltração com filtros de 15 nanômetros a fim de remover vírus.

Apesar destas medidas, o risco de transmissão viral não pode ser totalmente excluído. Ventia não pode ser administrado sem prescrição médica. O médico deve avaliar os riscos e benefícios do uso deste produto e discutir os riscos e benefícios com o paciente.

Uso durante a Gravidez

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Alfa-1 Antitripsina (Humana), Ventia. Também não se sabe se Ventia pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida ou afetar a capacidade de reprodução. O Ventia deve ser administrado a uma mulher grávida apenas se claramente necessário.

Mães Lactantes

Não se sabe se o Ventia é excretado no leite humano. Devido a muitos medicamentos serem excretados no leite humano, deve-se tomar cuidado quando Ventia for administrado a uma mulher lactante.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Estudos clínicos de Ventia incluíram 11 indivíduos com 65 anos ou mais de idade. Este número de indivíduos não foi suficiente para determinar se esta população responde de maneira diferente aos indivíduos jovens. Como para todos os pacientes, a dosagem para pacientes geriátricos deve ser adequada a sua situação geral. A segurança e eficácia em pacientes com mais de 65 anos não foram estabelecidas.

As reações adversas mais comuns relacionadas ao medicamento consideradas pelo investigador como, ao menos possivelmente, relacionadas à administração de Ventia em uma frequência de > 0,5% das infusões em estudos clínicos foram dor de cabeça e infecção do trato respiratório superior.

Experiência dos Estudos Clínicos

A Tabela 5 compara a frequência de reações adversas conforme porcentagem de todas as infusões dos grupos tratados com Ventia e o produto de comparação ao longo de todo o período do estudo.

Tabela 5: Frequência de Reações Adversas1 conforme % de todas as infusões (> 0,5%):

---	Ventiaa N o de infusões: 96	Produto Comparadorb N o de infusões: 190
Evento Adverso (EA)	N o de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todas as infusões)	N o de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todas as infusões)
Infecção do trato respiratório superior	8 (0,8%)	(0,0%)
Dor de cabeça	6 (0,6%)	3 (1,6%)

De maneira geral, 17 indivíduos receberam 12 doses e 21 indivíduos receberam 24 doses de Ventia durante o estudo. Onze indivíduos receberam 22 ou 23 doses e um indivíduo não recebeu qualquer tratamento com Ventia durante as 12 últimas semanas do estudo.

A população tratada com Ventia nestes dois estudos tinham 40-74 anos de idade, 54% eram homens, 100% eram caucasianos e sofriam de deficiência de Alfa-1 Antitripsina congênita com comprovação clínica de enfisema.

As Tabelas 3 e 4 comparam as reações adversas reportadas durante as 12 semanais iniciais (porção duplo-cega) do estudo de Fase II/III ocorridas em todos os indivíduos tratados com Ventia com as reações no grupo de controle concomitante tratado com o produto de comparação. A Tabela 5 compara a frequência de reações adversas conforme porcentagem de todas as infusões dos grupos tratados com Ventia e o produto de comparação ao longo de todo o período do estudo.

Tabela 3: Número de Indivíduos/Infusões/ Reações Adversas¹Ocorridas durante as Primeiras 12 Semanas de Tratamento:

---	Ventia	Produto Comparador
No de indivíduos tratados	33	17
No de infusões	393	190
No de indivíduos com reações adversas1 sérias	1 (3%)	1 (6%)
No de indivíduos que tiveram uma reação adversas1 (%)	22 (67%)	15 (88%)
No de reações adversas1 (% de todos os eventos adversos)	47 (67%)	39 (85%)

¹ Uma reação adversa é qualquer evento que satisfaça qualquer dos seguintes critérios: (a) um evento adverso que se inicie dentro de 72 horas após o fim da infusão do produto, ou (b) um evento adverso considerado pelo investigador ou pelo responsável como sendo ao menos possivelmente relacionado à administração do produto, ou (c) um evento adverso para o qual o resultado da avaliação de causalidade seja causa ausente ou indeterminada.

Tabela 4: Reações Adversas¹ Ocorridas em > 5% dos Indivíduos durante as Primeiras 12 Semanas de Tratamento:

---	Ventia No de Indivíduos:33	Produto Comparadorb N o de Indivíduos:17
Evento Adverso (EA)	No de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todos os indivíduos)	No de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todos os indivíduos)
Tosse	3 (9%)	4 (24%)
Infecção do trato respiratório superior	3 (9%)	0 (0%)
Dor de cabeça	3 (9%)	3 (18%)
Sinusite	2 (6%)	1 (6%)
Desconforto torácico	2 (6%)	0 (0%)
Tontura	2 (6%)	0 (0%)
Aumento das enzimas hepáticas	2 (6%)	0 (0%)

¹Uma reação adversa é qualquer evento que satisfaça qualquer dos seguintes critérios: (a) um evento adverso que se inicie dentro de 72 horas após o fim da infusão do produto, ou (b) um evento adverso considerado pelo investigador ou pelo responsável como sendo ao menos possivelmente relacionado à administração do produto, ou (c) um evento adverso para o qual o resultado da avaliação de causalidade seja causa ausente ou indeterminada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para Infusão Intravenosa

Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 mL para infusão intravenosa mais uma agulha com filtro, com Alfa-1 Antitripsina ativa a 2%, estéril, sem pirogênio, clara e incolor a levemente verde.

Via intravenosa.

Uso adulto.

O Ventia é apresentado em frascos de 50mL como uma solução salina tamponada em fosfato, com Alfa-1 Antitripsina ativa a 2%, estéril, sem pirogênio, clara e incolor a levemente verde.

Cada frasco contém, no mínimo, 80% de molécula da Alfa-1 Antitripsina ativa. O conteúdo de sódio é de aproximadamente 150mEq/l e o conteúdo de cloreto de aproximadamente 7mg/mL. Pequenas quantidades de proteínas plasmáticas humanas podem também estar presentes.

Pacientes que receberam dose excessiva de Ventia devem ser monitorados clinicamente e com parâmetros biológicos para avaliação de reações adversas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ventia deve ser administrado isoladamente e não deve ser misturado com outros agentes ou soluções de diluição.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Desde que sejam observados os cuidados de armazenamento, Ventia apresenta o prazo de validade de 36 meses. Nenhum medicamento deve ser utilizado após o término do seu prazo de validade, pois pode ser ineficaz ou prejudicial à saúde.

Armazenar Ventia a 2-8 °C. Não refrigerar uma vez que estiver em temperatura ambiente. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O Ventia é apresentado em frascos de 50mL como uma solução salina tamponada em fosfato, com Alfa-1 Antitripsina ativa a 2%, estéril, sem pirogênio, clara e incolor a levemente verde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS Nº 1.3136.0005001-3

Farmacêutico Responsável:
Ricardo Wolff
CRF-SP N° 25.989

Fabricado por:
Kamada Ltd.
Kibutz Beit Kama, M.P. Negev 85325, Israel

Importador por:
Panamerican Medical Supply Suprimentos Médicos Ltda.
Rua Vinte e Três de Maio, 790
Lojas 07B e 08B – Vila Vianelo
13207-070 Jundiaí – SP
C.N.P.J. no 01.329.816/0001-26

SAC
11 – 4586.5117

Número de Lote, Data de Fabricação e Prazo de Valide: Vide Embalagem Externa.

Venda sob prescrição médica.