Trimbow 100mcg + 6mcg + 12,5mcg, caixa com frasco com 120 acionamentos de solução de uso inalatório oral + dispositivo inalatório

Não use Trimbow^® se você for ou suspeita ser alérgico ao dipropionato de beclometasona, ao fumarato de formoterol di-hidratado, ao brometo de glicopirrônio ou a quaisquer um dos outros componentes presentes no medicamento (ácido clorídrico, álcool etílico e norflurano).

Se você é alérgico a outros medicamentos utilizados para tratar a DPOC ou asma, contate o seu médico para obter orientação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Trimbow^® é para utilização por inalação por via oral.

Utilize este medicamento exatamente como descrito por seu médico ou farmacêutico. Verifique com eles se você tiver alguma dúvida sobre como utilizar o medicamento.

O medicamento possui como embalagem um frasco de alumínio pressurizado acoplado ao inalador (dispositivo de plástico, em formato de L). Há um contador na parte de trás do inalador que informa quantas doses do medicamento ainda restam. Cada vez que você pressiona o frasco, uma dose (jato) de medicamento é liberada e o contador fará a contagem regressiva de uma unidade. Tome cuidado para não deixar cair o inalador, pois isso pode fazer com que o contador conte uma unidade.

Testando o seu inalador

Antes de utilizar o inalador pela primeira vez, você deve testá-lo para se certificar de que ele está funcionando corretamente, conforme descrito abaixo:

1. Verifique se o contador de doses está mostrando o número 121.
2. Retire a tampa protetora do bocal.
3. Segure o seu inalador verticalmente com o bocal na parte inferior.
4. Direcione o bocal para o ar, longe do seu rosto e aperte firmemente o frasco para liberar uma dose (jato).
5. Verifique o contador de dose. Se você estiver testando seu inalador pela primeira vez, o contador deve mostrar 120.
   

Como usar o seu inalador

Fique de pé ou sente-se em posição vertical ao fazer a inalação.

Importante: Não execute as etapas 2 a 5 de forma muito rápida.

1. Tirar a tampa de proteção do dispositivo e verificar se o bocal está limpo, livre de poeira, sujeira ou objetos estranhos;
   
2. Segurar o inalador na posição vertical, com o bocal na parte de baixo, conforme indicado na figura, e expirar (soltar a respiração) o mais devagar e profundamente possível;
   
3. Colocar o bocal do inalador entre os lábios bem fechados, mas não morder o inalador e deixar a ponta da língua abaixo do bocal;
   
4. Inspirar, devagar e profundamente, através da boca, e ao mesmo tempo, apertar firmemente o frasco, para acionar o dispositivo e liberar uma dose;
   
5. Terminada a inalação, segurar a respiração o máximo de tempo possível e depois, remover o inalador da boca e respirar normalmente. Não respire no inalador;
   
6. Após o uso, fechar o dispositivo com a tampa de proteção. Verificar se o contador de doses diminuiu em uma unidade.
   

Para administrar a segunda dose (jato), manter o inalador na posição vertical durante cerca de 30 segundos, em seguida, repita as etapas 2-5.

Após o uso, feche com a tampa de proteção.

Quando adquirir um novo inalador

Você deve adquirir outra unidade do medicamento quando o contador mostrar menos que 20 (vinte) para evitar ficar sem medicamento. Pare de utilizar o medicamento quando o contador mostrar 0 (zero), pois qualquer dose (jato) que sobrar pode não ser suficiente para lhe fornecer a dosagem completa.

Se você visualizar uma 'névoa' que vem da parte de cima do inalador ou dos lados de sua boca, isso significa que a dosagem de Trimbow^® não alcançou seus pulmões como deveria. Nesse caso, faça outra inalação, seguindo as instruções que começam a partir da etapa 2.

Se você tiver mãos fracas, pode ser mais fácil segurar o inalador com ambas as mãos:

• Segure a parte de cima do inalador com os dois dedos indicadores e sua parte de baixo com os dois dedos polegares.

Para diminuir o risco de uma infecção fúngica na boca e garganta, enxague a boca ou bocheche com água (sem engolir) ou escove os dentes cada vez que você utilizar o seu inalador.

Se você acha que o efeito de Trimbow^® é forte demais ou não é suficiente, informe o seu médico.

Se você achar que é difícil apertar o inalador junto com a inspiração, você pode consultar seu médico sobre o uso de dispositivos denominados espaçadores. Pergunte ao seu médico ou farmacêutico sobre este aparelho. É importante que você leia a bula que é fornecida com o espaçador e que você siga as instruções sobre como utilizar o espaçador e como limpá-lo.

Limpeza do inalador

Você deve limpar o seu inalador uma vez por semana.

1. Não retire o frasco de alumínio do inalador e não use água ou outros líquidos para limpá-lo;
2. Retire a tampa protetora do bocal;
3. Limpe dentro e fora do bocal e do dispositivo com um pano limpo e seco;
4. Recoloque a tampa do bocal.

Doses recomendadas

Adultos

• A dose recomendada é de 2 (duas) inalações, a cada 12 horas (duas vezes por dia).
• A dose máxima recomendada é de 4 (quatro) inalações por dia (2 inalações, 2 vezes por dia).

Se você sentir que o medicamento não estiver sendo muito efetivo, converse com seu médico. Não utilize uma dosagem maior do que o seu médico lhe disse para utilizar.

Se você anteriormente utilizou um inalador diferente contendo dipropionato de beclometasona, peça orientação ao seu médico, uma vez que a dose efetiva de dipropionato de beclometasona no Trimbow^® para a sua doença pulmonar pode ser inferior aos outros inaladores.

Pacientes com asma

Você deve utilizar Trimbow^® todos os dias, mesmo quando a sua asma não o incomoda. Não utilize este medicamento para tratar uma crise súbita de falta de ar.

Lembre-se: você deve ter seu medicamento para alívio rápido dos sintomas sempre com você para tratar a piora dos sintomas da asma ou um ataque súbito de asma.

Não aumente a dose. Se você sentir que o medicamento não é muito eficaz, sempre converse com seu médico.

Se parar de utilizar Trimbow^®

É muito importante você utilizar Trimbow^® diariamente. Não diminua a dose ou interrompa o uso da medicação, mesmo se você estiver se sentindo melhor ou não tenha sintomas. Se você quiser fazer isso, fale com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de usar o Trimbow^® faça a inalação assim que você lembrar. Se estiver quase na hora da próxima dose, não tome a dose que você perdeu, apenas tome a dose seguinte, no horário correto. Não duplique a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Trimbow^® é usado como um tratamento de manutenção da DPOC ou asma, ou seja, para evitar o surgimento dos sintomas. Não use este medicamento para tratar uma crise súbita de falta de ar ou respiração ofegante.

Se a sua respiração piorar

Se você desenvolver agravamento da falta de ar ou respiração ofegante (respiração com um som de assobio) logo após a inalação do medicamento, pare de utilizar este medicamento imediatamente e utilize o seu inalador de "alívio", que possui ação rápida.

Você deve contatar o seu médico imediatamente. O seu médico irá avaliar seus sintomas e, se necessário, prescrever outro tipo de tratamento.

Se a sua doença pulmonar se agravar

Se os seus sintomas piorarem ou forem de difícil controle (por exemplo, se você estiver usando o inalador de "alívio" com mais frequência) ou se o seu inalador de "alívio" não melhorar os seus sintomas, consulte o seu médico imediatamente. Sua doença pulmonar pode estar piorando e seu médico pode precisar prescrever tratamento alternativo.

Fale com o seu médico antes de utilizar Trimbow^®:

• Se você tiver quaisquer problemas no coração, tais como angina (dor no coração, dor no peito), ataque cardíaco recentemente (infarto do miocárdio), insuficiência cardíaca, estreitamento das artérias ao redor do seu coração (doença cardíaca coronariana), doença nas válvulas do coração, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (condição em que o músculo cardíaco possui uma parte maior do que o normal) ou quaisquer outras anomalias conhecidas no seu coração.
• Se você tem estreitamento das artérias (também conhecida como arteriosclerose), pressão arterial elevada ou tem um aneurisma (dilatação anormal da parede do vaso sanguíneo).
• Se você tem distúrbios no ritmo de batimento do coração, tais como frequência cardíaca irregular, uma taxa de pulsação rápida ou palpitações, ou se lhe foi dito que o seu coração é anormal.
• Se você tem a glândula tireoide superativa.
• Se você tem baixos níveis de potássio no sangue. A combinação de Trimbow^® com outros medicamentos utilizados para tratar a DPOC ou asma, ou com medicamentos conhecidos como diuréticos (medicamento que fazem o corpo perder água, para tratar doenças do coração ou pressão alta), pode piorar a queda no nível de potássio. Por esta razão, o seu médico pode pedir exames adicionais para acompanhar os níveis de potássio no sangue ao longo do tempo.
• Se você tiver qualquer doença no fígado ou nos rins.
• Se você tem diabetes. Dose elevada de formoterol pode aumentar a quantidade de glicose no sangue e, portanto, seu médico poderá pedir exames de sangue adicionais para verificar o açúcar no sangue, antes de iniciar o uso do medicamento, e/ou, de tempos em tempos durante o tratamento.
• Se você tiver um tipo tumor da glândula adrenal, conhecido como feocromocitoma.
• Se você for submetido a uma anestesia. Dependendo do tipo de anestésico, pode ser necessária a interrupção do uso de Trimbow^®, pelo menos, 12 horas antes da anestesia.
• Se você está sendo ou já foi tratado de tuberculose, ou se você tem uma infecção no peito.
• Se você tem um problema ocular chamado glaucoma de ângulo fechado.
• Se você tem dificuldade em urinar.
• Se você tem infecção de boca ou garganta.

Se alguma das situações acima se aplica a você, sempre informe o seu médico antes de utilizar Trimbow^®.

Se você tem ou teve quaisquer problemas médicos ou alergias, ou se você não tem certeza se pode utilizar Trimbow^®, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar o medicamento.

Se você já estiver utilizando Trimbow^® ou doses altas de outros corticosteroides inalados durante longos períodos e estiver em situações de estresse (por exemplo, ser levado para o hospital depois de um acidente, ter uma lesão grave ou antes de uma cirurgia), você pode precisar utilizar mais medicamento. Neste caso, o médico irá avaliar se é necessário aumentar a sua dose de corticosteroides e pode prescrever comprimido ou injeção de corticosteroides.

Distúrbio visual

Se você apresentar alterações na visão ou sintomas como visão turva, informe seu médico para avaliação de possíveis causas que podem incluir catarata, glaucoma ou doenças raras que têm sido notificadas após o uso de corticosteroides sistêmicos e tópicos.

Crianças e adolescentes

Trimbow^® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Se você estiver grávida ou amamentando, se estiver com suspeita de gravidez ou planejando engravidar, fale com seu médico antes de usar esse medicamento. Você deve utilizar esse medicamento durante a gravidez apenas se você foi orientada a fazê-lo pelo seu médico. É preferível evitar o uso de Trimbow^® na gravidez e durante o trabalho de parto. Se você recebeu doses altas de Trimbow^® durante a gravidez, seu médico poderá, por algum tempo, avaliar seu bebê recémnascido devido ao risco de supressão adrenal.

Você não deve usar Trimbow^® durante a amamentação. Você e seu médico devem tomar uma decisão de interromper a amamentação ou descontinuar a terapia com Trimbow^®, levando em conta o benefício da amamentação para seu filho e o benefício da terapia para você.

Não foram realizados estudos específicos com Trimbow^® para avaliar a segurança na fertilidade humana.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Trimbow^® não afeta sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento pode causar doping, se utilizado acima da dosagem recomendada. Consulte seu médico, caso tenha alguma dúvida.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar eventos adversos, embora nem todas as pessoas apresentem os mesmos.

Há um risco de agravamento da falta de ar e chiado imediatamente após a utilização de Trimbow^®, e isto é conhecido como broncoespasmo paradoxal (pode afetar 1 em cada 1.000 pessoas). Se isso ocorrer, você deve parar de utilizar Trimbow^® e utilizar o mais rápido possível o seu inalador de "alívio" para tratar a falta de ar e chiado no peito. Você deve contatar o seu médico imediatamente.

Informe o seu médico imediatamente:

• Se você sentir quaisquer reações de hipersensibilidade como alergias de pele, coceira na pele, erupção cutânea, vermelhidão da pele, inchaço da pele ou das membranas mucosas, especialmente dos olhos, face, lábios e garganta (pode afetar 1 em cada 1.000 pessoas).
• Se você sentir dor ocular ou desconforto, visão turva temporária, halos visuais (círculos luminosos ou coloridos percebidos no entorno dos olhos) ou imagens coloridas, em associação com os olhos vermelhos. Estes podem ser sinais de um ataque agudo de glaucoma de ângulo fechado (pode afetar 1 em cada 10.000 pessoas).

Informe o seu médico se você tiver qualquer um dos seguintes sintomas ao utilizar Trimbow^®, pois eles podem ser sintomas de uma infecção pulmonar (pode afetar 1 em cada 10 pessoas):

• Febre ou calafrios;
• Aumento da produção de muco, mudança na cor do muco;
• Aumento da tosse ou dificuldades respiratórias.

As possíveis reações adversas estão listadas abaixo de acordo com a sua frequência:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): não foram listadas até o momento.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia (infecção do pulmão), faringite (dor de garganta), candidíase oral (infecções fúngicas na boca), infecção do trato urinário¹, nasofaringite (inflamação do nariz e garganta)¹, dor de cabeça, disfonia (rouquidão). Enxaguar a boca, fazer gargarejo com água, sem engolir ou escovar os dentes imediatamente após a inalação pode ajudar a prevenir o aparecimento de infecções fúngicas.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): gripe¹, infecção oral por fungos, infecções por fungos na garganta ou no esôfago¹, sinusite¹, rinite¹, gastroenterite¹ (infecção do estômago e intestino), candidíase vulvovaginal¹, granulocitopenia¹ (redução de leucócitos ou glóbulos brancos no sangue), dermatite alérgica¹ (alergia na pele), hipocalemia¹ (quantidade de potássio no sangue abaixo do normal), hiperglicemia¹ (quantidade de açúcar no sangue acima do normal), inquietação¹, tremor, tontura, disgeusia¹ (alteração ou distorção do sentido paladar), hipoestasia¹ (perda ou diminuição de sensibilidade), otite¹ (infecção de ouvido), alterações nos batimentos do coração denominadas de fibrilação atrial, taquicardia, taquiarritmia¹, alteração do exame do coração (prolongamento do intervalo QT em eletrocardiograma), palpitações, hiperemia¹ (acúmulo de sangue em alguma parte do corpo), rubor¹ (vermelhidão), hipertensão (pressão alta), tosse e tosse produtiva¹, irritação da garganta, epistaxe¹ (sangramento do nariz), diarreia¹, boca seca, disfagia¹ (dificuldades de deglutição), náuseas, dispepsia¹ (sensação de desconforto no estômago), sensação de queimação dos lábios¹, cárie dentária¹, estomatite (aftosa), erupção cutânea¹, urticária¹, prurido, hiperidrose (transpiração anormal), espasmos musculares, mialgia (dores musculares), dor nas extremidades¹, dor torácica músculo-esquelética¹ (dor no peito), fadiga¹ (cansaço), elevação da proteína C reativa¹, elevação da contagem de plaquetas¹, elevação de ácidos graxos livres¹, elevação da insulina no sangue¹, elevação de corpos cetônicos, diminuição de cortisol¹ .
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório inferior (traqueia, pulmões, brônquios, bronquíolos e os alvéolos pulmonares), reações alérgicas, incluindo eritema (coloração avermelhada da pele), inchaço de lábios, rosto, olhos e da garganta, diminuição do apetite, insônia, hipersonia (sonolência excessiva), angina de peito (dor no peito), alterações nos batimentos do coração conhecidas como extrassístole ventricular¹, ritmo nodal e bradicardia sinusal, extravasamento sanguíneo, broncoespasmo paradoxal¹ (estreitamento da luz bronquial como consequência da contração da musculatura dos brônquios), dor orofaríngea, eritema na faringe, inflamação na faringe, garganta seca, angioedema¹ (inchaço do tecido subcutâneo), disuria (sensação de dor ou ardor ao urinar), retenção da urina, nefrite¹ (inflamação nos rins), astenia (perda ou diminuição da força física), aumento da pressão arterial¹, diminuição da pressão arterial¹.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia¹ (redução do número de plaquetas no sangue), supressão adrenal¹ (redução da quantidade de hormônio produzido pelas glândulas adrenais), glaucoma¹ (aumento da pressão intraocular), catarata¹, dispneia¹ (falta de ar), retardo do crescimento¹, edema periférico¹ (inchaço das mãos e dos pés), diminuição da densidade óssea¹ (enfraquecimento dos ossos).
• Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): Hiperatividade psicomotora¹, distúrbios do sono¹, ansiedade, depressão¹, agressividade¹, alterações comportamentais¹, visão turva¹.

¹ Reações adversas relatadas em bula de pelo menos um dos princípios ativos individuais, mas não observadas durante o desenvolvimento clínico de Trimbow^®.

Utilizar doses elevadas de corticosteroides inalados durante um longo período de tempo pode causar em casos muito raros efeitos sistêmicos:

• Problemas com a forma da sua glândula adrenal trabalhar (supressão adrenal);
• Diminuição da densidade mineral óssea (enfraquecimento dos ossos);
• Aumento da pressão dos olhos (glaucoma);
• Opacidade das lentes dos olhos (catarata).

O Trimbow^® não contém uma alta dose de corticosteroide inalado, mas o seu médico pode desejar medir os níveis de cortisol no sangue ao longo do tempo.

Os seguintes efeitos colaterais podem também ocorrer com doses elevadas de corticosteroides inalados utilizados durante um longo período de tempo, mas a frequência é atualmente desconhecida:

• Depressão;
• Ficar preocupado, nervoso, muito agitado ou irritado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa, entrando em contato através do serviço de atendimento ao consumidor (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento novo (nova associação no país), e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. 

Solução aerossol

Cada dose (jato dosimetrado que sai da válvula) contém 100 mcg de dipropionato de beclometasona, 6 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado e 12,5 mcg de brometo de glicopirrônio.

Cada frasco contém 120 doses (jatos) do medicamento. Acompanha inalador com contador de dose, que é um dispositivo para aplicação oral em forma de L.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto.

Cada dose (jato) de Trimbow^® contém:

Dipropionato de beclometasona	100 mcg
Fumarato de formoterol di-hidratado (equivalente a 5,7 mcg de fumarato de formoterol)	6 mcg
Brometo de glicopirrônio (equivalente a 10 mcg de glicopirrônio)	12,5 mcg
Excipiente q.s.p.	1 dose

Excipientes: ácido clorídrico, álcool etílico e norflurano (HFA-134a).

O produto não contém substâncias prejudiciais para a camada de ozônio.

Atenção: em cada dose:

• A dose medida (liberada pela válvula) de 100 mcg de dipropionato de beclometasona equivale à dose liberada (entregue para o paciente) de 87 mcg;
• A dose medida de 6 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado equivale à dose liberada (entregue para o paciente) de 5 mcg;
• A dose medida de 12,5 mcg de brometo de glicopirrônio equivale à dose liberada (entregue para o paciente) de 11 mcg (equivalente a 9 mcg de glicopirrônio).

Se você utilizar o Trimbow^® acima da dose recomendada, os efeitos adversos descritos do item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Trimbow?", podem ocorrer. Informe seu médico se você utilizar mais doses de Trimbow^® do que deveria e se você apresentar alguns dos sintomas. Seu médico poderá realizar exames de sangue.

Informe o seu médico se tiver algum dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver utilizando, utilizou recentemente, ou se vier a utilizar outros medicamentos, incluindo medicamentos semelhantes ao Trimbow^®, que atuam na doença pulmonar.

Alguns medicamentos podem aumentar os efeitos de Trimbow^® e, se você estiver tomando esses medicamentos, seu médico pode querer monitorá-lo com cuidado (incluindo alguns medicamentos para tratamento de AIDS: ritonavir, cobicistate).

Não use este medicamento com medicamentos betabloqueadores (utilizados para tratar certos problemas do coração, tais como angina ou pressão arterial alta), a menos que seu médico tenha escolhido um betabloqueador que não afete sua respiração. Betabloqueadores (incluindo colírios contendo betabloqueadores), podem reduzir o efeito do formoterol ou podem fazer com que ele não funcione adequadamente. Por outro lado, o uso de outros medicamentos agonistas beta-2 (que funcionam da mesma maneira como o formoterol) pode aumentar os efeitos de formoterol.

Usando Trimbow^® juntamente com:

• Medicamentos para o tratamento de alterações do ritmo do coração (quinidina, disopiramida, procainamida), de reações alérgicas (anti-histamínicos), de sintomas de transtornos mentais ou de depressão, tais como inibidores da monoaminoxidase (por exemplo, fenelzina e isocarboxazida), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina e imipramina) e fenotiazinas podem causar algumas alterações no eletrocardiograma (ECG). Também podem aumentar o risco de alterações do ritmo do coração (arritmia ventricular).
• Medicamentos para o tratamento da Doença de Parkinson (levodopa), para o tratamento de disfunção da glândula da tireoide (levotiroxina), medicamentos contendo ocitocina (que provoca a contração do útero) e álcool podem aumentar as chances do formoterol causar efeitos adversos no coração.
• Inibidores da monoaminoxidase (IMAO), incluindo medicamentos com propriedades semelhantes, como a furazolidona e procarbazina, utilizadas para o tratamento de perturbações mentais, podem causar um aumento da pressão arterial.
• Medicamentos para tratamento de doenças cardíacas (digoxina) podem causar uma queda no nível de potássio no sangue. Isto pode aumentar a probabilidade de ritmos cardíacos anormais.
• Outros medicamentos utilizados para tratar a DPOC ou asma (teofilina, aminofilina ou corticosteroides) e diuréticos também podem causar uma queda no seu nível de potássio.
• Alguns anestésicos podem aumentar o risco de alterações do ritmo cardíaco.
• Disulfiram, um medicamento utilizado no tratamento de pessoas com alcoolismo, ou metronidazol, um antibiótico para tratar infecção em seu corpo, podem causar efeitos adversos (por exemplo, sentir-se doente ou dor estomacal), devido à pequena quantidade de álcool em Trimbow^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Antes da dispensação (quando o medicamento ainda está na farmácia)

• Conservar o medicamento Trimbow^® sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Após a dispensação (após você adquirir o medicamento na farmácia)

• Conservar o medicamento Trimbow^® em temperatura ambiente (15°C a 30ºC), por no máximo 2 meses.

Atenção: no cartucho do medicamento, há um local no qual o farmacêutico poderá incluir a data de dispensação e data de validade após a dispensação. Você poderá utilizar o medicamento no máximo por 2 meses após a data de dispensação. Verifique também se há pelo menos 2 meses restantes entre a data de dispensação e o prazo de validade impresso no cartucho. Nunca utilize o medicamento após o prazo de validade impresso no cartucho.

Importante: A lata de Trimbow^® é pressurizada. Não tentar furá-la, quebrá-la ou queimá-la, mesmo quando vazia. O recipiente não deve ser exposto a fontes de calor.

Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado em 2 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Trimbow^® é uma lata pressurizada cujo jato, uma névoa incolor, tem leve odor e sabor alcoólico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S.: 1.0058.0120

Farmacêutica Responsável:
C.M.H. Nakazaki
CRF-SP nº 12.448

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Chiesi Farmaceutici S.p.A
Parma - Itália

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Uma empresa do Grupo Chiesi Farmaceutici S.p.A 
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Estrada dos Romeiros km 39,2
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CNPJ n° 61.363.032/0001-46

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