Torgena 2000mg + 500mg, caixa com 10 frascos-ampola com pó para solução de uso intravenoso

Você não deve utilizar Torgena^® se tiver alergia aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes.

Você não deve utilizar Torgena^® se tiver alergia à classe de medicamentos antibacterianos chamados cefalosporinas.

Você não deve utilizar Torgena^® se tiver alergia a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico (por exemplo, penicilinas, monobactâmicos ou carbapenêmicos).

Torgena^® é administrado a adultos por infusão intravenosa durante 2 horas a um volume de infusão de 100 mL. Para pacientes pediátricos, a duração e o volume da infusão podem ser ajustados.

Atenção: este produto é sensível à luz e só deve ser retirado da caixa imediatamente antes do uso.

Reconstituição e compatibilidade

Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula.

Torgena^® é um produto combinado; cada frasco contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam numa proporção fixa de 4:1. As recomendações de dosagem são baseadas apenas no componente ceftazidima.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções. As instruções para preparar doses para adultos podem diferir daquelas para doses pediátricas (que dependem da idade e do peso do paciente) com base no dispositivo de infusão utilizado. Doses pediátricas podem ser preparadas em um saco de infusão ou uma seringa de infusão.

Instruções para uso de bolsas de infusão

1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.
2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.
3. Após o produto ter se dissolvido, inserir uma agulha para retirada do ar na tampa do frasco-ampola para diminuir a pressão interna.
4. A solução reconstituída deve ser ainda mais diluída para produzir a solução para infusão de Torgena^®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. Para uma dose de ceftazidima de 2 g, transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução reconstituída para uma bolsa de infusão imediatamente. Uma dose de ceftazidima de 1 g ou 0,75 g é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente. As doses pediátricas baseadas na idade e peso podem ser conseguidas pela transferência de um volume apropriadamente calculado da solução reconstituída para uma bolsa de infusão, com base no teor de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução de Ringer lactato.

O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Instruções para dosagem pediátrica preparada em uma seringa de infusão

Siga os passos 1 a 3 acima.

A solução reconstituída deve ser ainda mais diluída para produzir solução para infusão de Torgena^®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. As doses podem ser obtidas por transferência para uma seringa de infusão do volume apropriadamente calculado da solução reconstituída combinada com o diluente adicional necessário para alcançar uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, utilizando-se como base o conteúdo de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Os diluentes apropriados para perfusão são solução para injeção de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução para injeção de glicose 50 mg/mL (5%).

Torgena^® não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a soluções contendo outros medicamentos, exceto os diluentes mencionados neste subitem.

Dosagem em adultos com depuração de creatinina (CLCr >50 mL/min)

A dose recomendada de Torgena^® em adultos é 1 frasco-ampola, em que cada frasco contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 120 minutos 2 horas. O tratamento é repetido a cada 8 horas. A duração do tratamento recomendada é fornecida na Tabela 1.Entretanto, a duração do tratamento é decisão de seu médico.

Duração do tratamento em pacientes adultos

Tabela 1 - Resumo da duração do tratamento por indicação ou condição

Indicação	Duração do Tratamento
Infecção Intra-Abdominal Complicada (IIAc)	5-14 dias
Infecção do Trato Urinário Complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite	5-10 diasa. A duração total do tratamento pode ser aumentada para 14 dias para os pacientes com bacteremia
Pneumonia adquirida no hospital, incluindo pneumonia associada a ventilação mecânica (PAH/PAV)	7-14 dias
Bacteremia associada ou suspeita de estar associada às infecções acima mencionadas	A duração do tratamento deve estar de acordo com o local da infecção

^aDuração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais complementação oral de outro antibiótico. O momento da troca do tratamento intravenoso com Torgena^® para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com Torgena^® nos estudos clínicos foi de 5 dias).

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção, bactérias(s) e evolução clínica e bacteriológica do paciente.

Dosagem em pacientes pediátricos com clearance de creatinina (CLCr >50 mL/min/1,73 m²)

A dose recomendada de Torgena^® em pacientes pediátricos (3 meses a <18 anos) com IIAc (infecção intra-abdominal complicada) ou ITUc (infecção do trato urinário complicada) baseia-se na idade e peso do paciente. Torgena^® é administrado a cada 8 horas por infusão intravenosa durante 2 horas, vide Tabela 2. A duração da terapia deve ser guiada pela gravidade, local da infecção e progresso clínico e bacteriológico do paciente.

Tabela 2 - Dosagem em pacientes pediátricos com CLCr >50mL/min/1,73 m²

Indicação	Faixa etária	Posologia	Tempo de infusão (horas)/ Frequência	Duração do tratamento (dias)
Infecção Intra-Abdominal Complicada (IIAc) (usada em combinação com metronidazol) Ou Infecção do Trato Urinário Complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite	6 meses a <18 anos	Ceftazidima 50 mg/kg e avibactam 12,5 mg/kg a um máximo de ceftazidima 2 gramas e avibactam 0,5 gramas	2 horas/a cada 8 horas	IIAc: 5-14 ITUca: 5-14
	3 meses a <6 meses	Ceftazidima 40 mg/kg e avibactam 10 mg/kg

^aDuração do tratamento inclui tratamento intravenoso mais oral.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal estiver presente.

Pacientes com insuficiência renal

O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal.

Ajustes de dose para Torgena^® em pacientes com depuração de creatinina estimada (CLCr) ≤50 mL/min (insuficiência renal) são descritos na Tabela 3 abaixo. A informação disponível sobre a posologia de Torgena^® para pacientes que precisam de diálise está estabelecida quando o paciente necessita de hemodiálise intermitente. Para outros tipos de diálise, foi sugerido que a dose/frequência de Torgena^® deva seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima não associada ao avibactam. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de Torgena^® seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.

Tabela 3 - Dose Recomendada para Pacientes com Insuficiência Renal (CLCr ≤ 50 mL/min)

Faixa etária	CLCr Estimada (mL/min)a	Dose Recomendada de Torgena®b	Frequência de Administração (horária)	Tempo de Infusão (horas)
Adultos	31-50	1 g/0,25 g	A cada 8 horas	2
	16-30	0,75 g/0,1875 g	A cada 12 horas	2
	6 a 15	0,75 g/0,1875 g	A cada 24 horas	2
	<6c	0,75 g/0,1875 g	A cada 48 horas	2
Pacientes pediátricos com idade entre 2 anos e <18 anos	31-50	25 mg/kg/6,25 mg/kg a um máximo de 1 g/0,25 g	A cada 8 horas	2

^aDepuração de Creatinina (CLCr) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e a fórmula de Schwartz à beira do leito para pacientes pediátricos (mL/min/1,73 m²).
^bRecomendações da dose são baseadas no modelo Farmacocinético.
^cAmbos ceftazidima e avibactam, são hemodialisáveis; portanto, Torgena^® deve ser administrado depois da hemodiálise, no dia da hemodiálise.

Não há informações suficientes para recomendar um regime posológico para pacientes pediátricos com IIAc ou ITUc que tenham um CLCr <31 mL/min/1,73 m² ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal com <2 anos de idade e tenham um clearance de creatinina ≤50 mL/min/1,73 m².

Nos pacientes com insuficiência renal, o monitoramento regular da depuração de creatinina estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções, a depuração estimada de creatinina a partir da creatinina sérica muda rapidamente.

Hemodiálise

Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena^® deve ser administrado após a hemodiálise no dia da hemodiálise.

Hemofiltração

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em hemofiltração contínua veno-venosa.

Diálise peritoneal

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática. O monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos < 18 anos de idade não foram estabelecidas para PAH/PAV.

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos < 3 meses de idade não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento somente poderá ser utilizado/administrado, interrompido e ter sua posologia alterada pelo médico responsável, portanto, no caso de esquecimento de dose o médico deverá ser contatado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico se você:

• Teve diarreia grave ou alguma reação alérgica a outros grupos de antibióticos;
• Tem problemas nos rins;
• Teve alguma vez desmaios ou convulsões;
• Está em uma dieta controlada de sódio.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou você não tem certeza), fale com seu médico ou enfermeiro antes de usar Torgena^®.

Outras infecções

Há uma pequena possibilidade de que você possa ter uma infecção diferente causada por outra bactéria durante ou após tratamento com Torgena^®.

Gravidez

Informe o seu médico se estiver grávida antes de usar Torgena^®. Não use este medicamento durante a gravidez a menos que seu médico tenha indicado.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Informe o seu médico antes de usar Torgena^® se estiver amamentando ou se planeja amamentar. Não existem dados sobre a excreção da associação ceftazidima-avibactam no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima-avibactam somente se este produto for claramente indicado.

O seu médico pode pedir para que você pare de amamentar durante o tratamento com Torgena^®.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver amamentando.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Torgena^® pode fazer você se sentir com tontura. Isto pode afetar a sua capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

• Reações Muito Comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Teste de Coombs direto positivo (teste usado no diagnóstico de doenças autoimunes).
• Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): candidíase na boca (sapinho) ou na vagina (corrimento esbranquiçado com coceira), eosinofilia (aumento do número de eosinófilos no sangue), trombocitose (aumento do número de plaquetas no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação (plaquetas) do sangue), dor de cabeça, tontura, diarreia, dor abdominal, náusea, vômito, aumento de uma ou mais enzimas do fígado (ALT (TGP), AST (TGO), LDH, GAMA GT e fosfatase alcalina), erupção cutânea maculopapular (pequenas lesões vermelhas arredondadas e/ou manchas vermelhas na pele), urticária (coceira na pele com vermelhidão), prurido (coceira no corpo), trombose (formação de um coágulo sanguíneo) no local da infusão, flebite no local da infusão (inflamação de uma veia) e pirexia (febre).
• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colite por Clostridioides difficile (inflamação do intestino causada por uma bactéria chamada Clostridioides difficile), colite pseudomembranosa (inflamação do intestino com aparecimento de placas esbranquiçadas no interior do intestino), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), leucopenia (redução do nível dos glóbulos brancos), linfocitose (aumento de determinados tipos de glóbulos brancos no sangue), parestesia (sensações na pele, como formigamento, calor ou frio), disgeusia (gosto ruim na boca), aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue e lesão renal aguda.
• Reações Muito Raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): nefrite túbulo-intersticial (inflamação nos rins).
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis): agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de glóbulos brancos do sangue), anemia hemolítica (diminuição rápida de glóbulos vermelhos por destruição destes), reação anafilática (reação alérgica grave), icterícia (pele ou olhos amarelados), necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), eritema multiforme (erupções nas mucosas e na pele) e angioedema (inchaço sob a pele), reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

Síndrome coronária aguda associada a uma reação alérgica (síndrome de Kounis) foi relatada com outros antibióticos beta-lactâmicos.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó para solução para infusão 2000 mg + 500 mg

Em embalagens com 10 frascos-ampolas.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses de idade.

Cada frasco-ampola de Torgena^® 2,5 g contém:

Ceftazidima pentaidratada	2.395,8 mg (equivalente a 2.000 mg de ceftazidima)
Avibactam sódico	543,5 mg (equivalente a 500 mg de avibactam)

Excipiente: carbonato de sódio.

A superdose de Torgena^® é pouco provável, embora uma superdose possa potencialmente ocorrer em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, e em pacientes com doença renal terminal, incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. A superdose com Torgena^® pode resultar em alterações do sistema nervoso, incluindo distúrbios do comportamento, convulsões e coma, devido ao componente ceftazidima.

Tanto ceftazidima quanto avibactam podem ser parcialmente removidos por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Por favor, informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver utilizando ou tiver utilizado recentemente quaisquer outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica e medicamentos fitoterápicos.

Converse com seu médico antes de usar Torgena^® se estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Antibiótico cujo princípio ativo seja cloranfenicol;
• Um tipo de antibiótico cujo princípio ativo seja aminoglicosídeo - tais como a gentamicina, tobramicina;
• Diurético cujo princípio ativo seja furosemida.

Informe o seu médico antes de usar Torgena^® se alguma das situações acima se aplicar a você.

Testes laboratoriais

Você pode apresentar um resultado positivo em um teste de laboratório (chamado teste de Coombs), que detecta certos anticorpos ligados às suas células vermelhas do sangue (hemácias).

Torgena^® também pode afetar os resultados de alguns testes de urina para o açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Torgena^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da luz.

Atenção: este produto é sensível à luz e só deve ser retirado da caixa imediatamente antes do uso.

Após o preparo, o produto diluído (concentração de ceftazidima 8 mg/mL) em bolsas de infusão pode ser mantido por 12 horas entre 2 e 8°C, seguido por até 4 horas em temperatura ambiente, incluindo o tempo de 2 horas para infusão.

Após o preparo, o produto diluído (concentração de ceftazidima > 8 mg/mL a 40 mg/mL) em bolsas de infusão pode ser mantido por até 4 horas em temperatura ambiente, incluindo o tempo de 2 horas para infusão.

Após o preparo, o produto diluído em seringas de infusão pode ser mantido por 6 horas entre 15 e 25°C, incluindo o tempo de 2 horas para infusão.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Antes da reconstituição: pó branco a amarelo pálido.
• Após a reconstituição: solução límpida de incolor a amarela, livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0443

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
ACS Dobfar S.p.A
Verona – Itália

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Uso restrito a hospitais.