Theogórico Sobral

Devem ser avaliados os riscos/benefícios nos seguintes casos:

• Perda de memória, em crianças (os efeitos no SNC, podem ser aumentados);
• Débito cardíaco, especialmente cardio-arritimias, congestiva da deficiência cardíaca, decréscimo da artéria coronária, e estenose mitral (aumento no batimento cardíaco pode ser indesejável);
• Síndrome de Down – pode ocorrer aumento anormal da pupila e aceleração dos batimentos cardíacos;
• Esofagite, refl uxo – decréscimo da motilidade gástrica e esofagiana, e relaxamento do esfíncter baixo esofagiano podem promover a retenção por atraso no esvaziamento gástrico e pode aumentar o refl uxo gastro-esofagiano;
• Febre – podem aumentar através da supressão da atividade das glândulas sudoríparas;
• Decréscimo obstrutivo do trato gastrintestinal, como em achalasia e estenose piloroduodenal (diminui na motilidade e no tônus) pode ocorrer, resultando na obstrução e retenção gástrica;
• Glaucoma – efeitos midriáticos podem causar ligeiro aumento da pressão intra-ocular; a terapia de glaucoma deve ser ajustada;
• Hemorragia aguda, com instabilidade no status cardiovascular – o aumento cardíaco pode ser indesejável.
• Disfunção hepática – diminui o metabolismo dos anticolinérgicos;
• Hérnia hiatal, associado com refl uxo esofagiano – os anticolinérgicos podem agravar a condição.
• Hipertensão – pode ser agravada com anticolinérgicos;
• Hipertiroidismo – caracterizado por taquicardia, que pode ser aumentada. Idosos com atonias intestinal ou pacientes debilitados ou íleo paralítico, os anticolinérgicos podem resultar em obstrução.
• Problemas pulmonares crônico, especialmente crianças e recém nascidos, enfermos e pacientes debilitados, redução na secreção bronquial podem levar a:
  • Miastenia grave – a condição pode ser aumentada por causa da inibição da ação da acetilcolina;
  • Neuropatia autônoma – a retenção urinária e cicloplegia pode ser agravada (hipertrofia prostática, não obstrutiva; retenção urinária, ou predisposição a uropatia obstrutiva, tal como obstrução do colo da bexiga à hipertrofia prostática, obstrução pilórica);
  • Deficiência da função renal – decréscimo da excreção pode aumentar os riscos de efeitos colaterais;
  • Sensibilidade à Atropa belladonna – paralisia espasmódica em crianças, pode ser aumentada; taquicardia pode ser aumentada;
  • Toxemia na gravidez – a hipertensão pode ser aumentada;
  • Colite ulcerativa – altas doses suprimem a motilidade intestinal, possivelmente, causando paralisia do íleo. O uso pode precipitar ou agravar complicações sérias; toxicidade do megacólon;
  • Xerostomia – o uso prolongado pode ajudar a reduzir o limite do fl uxo salivar. Deve-se ter cuidado com pacientes acima de 40 anos por causa do perigo de precipitação de glaucoma não diagnosticado;
  • Pacientes motorizados – determinar a pressão intraocular é recomendado a intervalos periódicos, pois esta medicação pode aumentar a pressão intraocular por produzir midríases.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.

Proibido o uso em crianças menores de 12 anos.

Informeao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Infroem ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazeno uso de algum outro medicamento.

As doses abaixo devem ser diluídas em um pouco d’água.

Dosagem

Intervalos de utilização

Tomar uma dose a cada 08 horas.

Duração do tratamento

Até cessarem as cólicas.

Dose usual para adultos e adolescentes

Dose mínima oral:

35 gotas (1 ml), 30 minutos a uma hora após as refeições e antes de dormir, a dosagem deve ser ajustada quando necessária e tolerada.

Dose máxima oral:

35 gotas (1 ml), três a quatro vezes ao dia.

Em caso de esquecimento da dose, tomar a próxima dose prevista no horário definido.

Siga corretamente o modo de usar. não desaparecendo os sintomas, procure orientação médica ou de seu cirurgião-dentista.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Não administrar em crianças menores de 12 anos de idade.

Suspeita de overdose – encaminhar à emergência.

• Cuidados durante exercícios, ou tempos quentes, e superaquecimento pode resultar na alteração do ritmo cardíaco;
• Possível aumento da sensibilidade dos olhos à luz;
• Cuidado acerca da retirada abrupta da medicação;
• Cuidado se ocorrer obscuridade da visão;
• Possível vertigem ou sonolência, precauções ao dirigir veículos;
• Evitar o uso de antiácidos ou medicações antidiarréicas dentro de 2 ou 3 horas após ter tomado esta medicação.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Hipersensibilidade e outros problemas relatados

Pacientes sensíveis aos alcalóides da Belladonna ou derivados podem ser hipersensíveis ao produto.

Gravidez

Belladonna atravessa a placenta. Estudos não têm sido feitos em outros animais e humanos.

Lactação

Anticolinérgicos podem inibir a lactação. É distribuída no leite materno.

Pediatria

Crianças e recém-nascidos são especialmente suscetível a efeitos tóxicos dos anticolinérgicos. É recomendada a supervisão médica em crianças com paralisia espasmódica ou perda de memória uma vez que um aumento de resposta a anticolinérgicos nestes pacientes e ajustes das doses devem ser freqüentemente requeridas.

Proibido o uso em crianças menores de 12 anos.

Geriatria

Podem responder a doses usuais de anticolinérgicos com excitação, agitação, sonolência ou confusão. São susceptíveis a efeitos colaterais, tais como constipação, secura da boca, retenção urinária (especialmente em homens). Se estes casos ocorrerem e continuar, ou são graves, descontinuar a medicação. A memória pode diminuir em alguns pacientes debilitados ou geriátricos, especialmente aqueles que já têm problemas de memória, com o uso contínuo de anticolinérgicos destas drogas bloqueiam a ação da acetilcolina, que é responsável por muitas funções do cérebro, inclusive funções de memória.

Dental

O uso prolongado de anticolinérgico pode diminuir ou inibir o fl uxo salivar, deste modo contribuindo ao desenvolvimento de cáries, doença periodontal, candidíase oral e desconforto.

Quando anticolinérgicos são passados a pacientes, especialmente crianças, onde a temperatura ambiente é alta, há o risco do rápido aumento da temperatura corporal por causa da supressão da atividade das glândulas sudoríparas.

Crianças e pacientes com síndrome de Down, e crianças com paralisia espasmódica ou perda de memória podem mostrar um aumento na
resposta a anticolinérgico, aumentando os riscos dos efeitos colaterais.

Pacientes idosos ou debilitados podem responder a dose usual de anticolinérgicos com excitação, agitação, sonolência ou confusão.

Os efeitos colaterais mais freqüentes são:

• Constipação, deficiência renal, secura da boca, nariz, garganta ou pele;

Os efeitos colaterais menos freqüentes:

• Redução no fluxo do leite materno; redução da secreção salivar; dificuldade na acomodação dos olhos (visão obscura); efeitos midriáticos (aumento da sensibilidade dos olhos à luz).

Os efeitos colaterais raros:

• Reações alérgicas, confusão, aumento da pressão intraocular (dor nos olhos), hipotensão ortostática, sensibilidade á droga aumentada, sonolência, dificuldade de urinar, perda de memória, náusea e vômito.

Elixir

• Cartucho c/ frasco plástico opaco c/ 30mL.
• Display c/ 12 frascos plásticos opaco c/ 30mL.

Uso oral.

Uso adulto.

Proibido o uso em crianças menores de 12 anos.

Medicamento fitoterápico.

Cada mL (35 gotas) contém: 

Extrato ruido de atropa belladonna L a 0,15% (equivalente a 100mcg de alcalóides totais em hiosciamina)	0,067mL
Veículos* qsp	1mL

*Corante caramelo, essência de anis, ácido benzóico, álcool etílico e água delonizada

Família: Solanaceae.
Partes usadas: folhas.

Doses elevadas levam à excitação do SNC, alucinações e delírio, seguido de exaustão e sono.

O tratamento consiste em lavagem gástrica, aplicação de panos molhados para reduzir a temperatura (evitar antipiréticos), oxigenação, fisiostigmina parenteral como antídoto, diazepan para espasmos e dorpromazina para excitação descontrolada. Em caso de intoxicação por superdose, verifica-se um quadro clínico de tipo anticolinérgico: secura da boca, taquicardia, náuseas, irritação, delírio, perda da consciência.

Nesses casos, suspender o medicamento imediatamente.

Sintomas

Obscura a visão continuada ou mudança na visão de perto desorganizada ou inconstante; confusão; vertigem severa; secura na boca, nariz ou garganta, severa; batimento cardíaco acelerado; febre; alucinações; conversa confusa e indistinta; anormal excitação, nervosismo, impaciência ou irritabilidade; anormal quentura, secura, e rubor da pele.

Tratamento

Para diminuir absorção, fazer lavagem gástrica ou emético de solução a 4% de ácido tânico. Respiração artificial nos casos de depressão respiratória; adequada hidratação e tratamento sintomático quando necessário.

Devido ao decréscimo da motilidade gastrintestinal e retardo no esvaziamento do suco gástrico, a absorção de outras drogas podem ser diminuídas durante o concomitante uso com anticolinérgicos.

• Alcalinizantes, urinários, tais como antiácidos, contendo cálcio ou magnésio, inibidores da anidrase carbônica, citratos, bicarbonatos de sódio (potencializam os efeitos anticolinérgicos);
• Antiácidos e adsorventes – reduzem a absorção dos anticolinérgicos (devem ser espaçados entre 2 ou 3 horas após administração de anticolinérgicos);
• O uso concomitante de outros anticolinérgicos podem potencializar os seus efeitos. Os pacientes devem ser alertados sobre ocorrências de problemas gastrintestinais, desde a paralisia do íleo;
• Antimiastênico – favorecem a redução da motilidade gastrintestinal;
• Haloperidol – antipsicótico efetivo de haloperidol pode ser diminuída em pacientes esquizofrênicos;
• Cetoconazol – os anticolinérgicos podem aumentar o Ph gastrintestinal, possivelmente diminuindo a absorção gastrintestinal;
• Metoclopramida – antagoniza os efeitos da motilidade gastrintestinal;
• Analgésicos opiáceos – resulta no aumento dos riscos de constipação severa, que pode levar à paralisia do íleo e ou retenção urinária;
• Cloreto de potássio – especialmente preparações oleosas, podem aumentar as lesões gastrintestinais.
• Interage com antidepressivos tricíclicos, amantidina e quinidina com aumento do efeito anticolinérgico;
• Teste de secreção ácida gástrica – antagoniza os efeitos de pentagástrica e histamina na avaliação da função secretora do ácido gástrico; a administração de anticolinérgicos não é recomendada durante as 24 horas que antecedem ao teste.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar o produto a temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC), e proteger da luz. O prazo de validade do produto é de 24 meses.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S – N° 10963.0059/001-6 10963.0059/002-4

Farmacêutico Responsável:
Dr. Marcos Antônio M. de Carvalho
CRF-PI Nº 342

Fabricado, embalado e distribuído por:
Theodoro F. Sobral & Cia Ltda.
Laboratório Industrial Farmacêutico Sobral
CNPJ: 06.597.801/0001-62 - SAC: 0800-9795040
Rua Bento Leão, 25 Centro - Floriano - PI
Indústria Brasileira

Venda sem prescrição médica.