Tevaetopo 20mg/mL, caixa com 10 frascos-ampolas com 5mL de solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Tevaetopo^® (etoposídeo) é um medicamento de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, portanto a preparação e administração de Tevaetopo^® devem ser feitas por um médico ou por profissionais de saúde especializados e treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.

As instruções para administração, diluição e infusão estão disponibilizadas na parte destinada aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Tevaetopo^® deve ser utilizado somente por via intravenosa (dentro da veia). Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tevaetopo?

Como Tevaetopo^® (etoposídeo) é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar ou ambulatórios especializados, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gerais

Tevaetopo^® (etoposídeo) deve ser administrado por pessoal experiente no uso de quimioterapia antineoplásica.

Efeito Hematológico

Agentes citotóxicos, como o Tevaetopo^®, podem produzir mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) (incluindo, mas não limitado a, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), granulocitopenia (diminuição de um tipo de células de defesa: granulócitos), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue) e trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas). Se radioterapia e/ou quimioterapia foi administrada previamente ao início do tratamento com Tevaetopo^®, um intervalo adequado deve ser proporcionado para permitir a recuperação da medula óssea. Se a contagem leucocitária cair abaixo de 2.000/mm³ , o tratamento deve ser suspenso até que os níveis dos componentes do sangue tenham retornado a valores aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm³ e leucócitos acima de 4.000/mm³ ), isso acontece, geralmente, dentro de 10 dias. Hemogramas de sangue periférico devem ser monitorados periodicamente.

Consequências clínicas da mielossupressão graves incluem infecções. Infecções virais, bacterianas, fúngicas e/ ou parasitárias, localizada ou sistêmica, podem estar associadas com o uso do etoposídeo sozinho ou em combinação com outros agentes imunossupressores. Estas infecções podem ser leves, mas podem ser graves e por vezes fatais. As infecções generalizadas devem ser controladas antes do início do tratamento com Tevaetopo^®.

O uso de etoposídeo deve ser feito com cautela em pacientes com história de varicela ou herpes zóster.

Efeito no Sistema Imune

O médico deve estar consciente da possibilidade de ocorrência de reações anafiláticas (reações alérgicas graves), manifestadas por calafrios, febre, broncospasmo (chiado no peito), taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), dispneia (falta de ar) e hipotensão (pressão baixa); sendo usualmente responsivas à interrupção da terapia e administração de agentes pressóricos, corticoides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado. O risco de hipotensão pode ser reduzido com o prolongamento do tempo de infusão.

Leucemia Secundária

A ocorrência de leucemia aguda (tipo de câncer do sangue), que pode ocorrer com ou sem uma fase préleucêmica, foi relatada, raramente, em pacientes tratados com etoposídeo em associação a outros medicamentos antineoplásicos.

Efeitos Renal e Hepático

Foi demonstrado que Tevaetopo^® atinge concentrações elevadas no fígado e nos rins, apresentando, assim, um potencial de acumulação em casos de insuficiência funcionais.

Efeito Renal

Uma vez que uma fração significativa do etoposídeo é excretada inalterada pela urina (cerca de 30% de uma dose intravenosa), pode ser necessário o ajuste posológico em pacientes com função renal prejudicada.

Efeito Hepático

Durante o tratamento com etoposídeo, a mielotoxicidade (toxicidade da medula óssea) é mais provável e mais grave em pacientes com disfunção hepática (do fígado). Uma disfunção hepática grave contraindica o tratamento com etoposídeo, enquanto que uma disfunção leve a moderada exige uma vigilância cuidadosa.

Carcinogênese

Não foram conduzidos testes de carcinogenicidade com etoposídeo em animais de laboratório. Devido a seu mecanismo de ação, pode ser considerado um possível carcinógeno (agrave ou sensibilize o organismo para o surgimento de um câncer) em seres humanos.

Extravasamento

Deve-se evitar extravasamento de Tevaetopo^®, uma vez que o fármaco provoca forte irritação dos tecidos vizinhos. No caso de extravasamento, deve-se suspender imediatamente a administração e qualquer porção remanescente da dose deve ser administrada em outra veia. Devem ser seguidos os procedimentos usuais de extravasamento. O etoposídeo é um produto citotóxico e, por isso, devem ser tomadas as precauções adequadas durante sua manipulação e preparo de soluções. Podem ocorrer reações da pele associadas com a exposição acidental ao produto. Tevaetopo^® deve ser administrado apenas por via intravenosa e não deve ser utilizado por outras vias.

Caso ocorra extravasamento

• Interrompa a infusão ao primeiro sinal de queimadura;
• Injete corticosteroide (hidrocortisona) na região subcutânea ao redor da lesão;
• Aplique pomada de hidrocortisona a 1% na área afetada até o eritema desaparecer;
• Aplique curativo seco na área afetada por 24 horas.

Efeitos Imunossupressores / Aumento da Susceptibilidade à Infecções

A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos (medicamento usado no tratamento de neoplasias), incluindo o etoposídeo, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo etoposídeo. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas, no entanto a resposta à vacina pode estar diminuída.

Outros

Tevaetopo^® também contém etanol como excipiente, o que pode constituir fator de risco em pacientes portadores de doença renal, alcoolismo, epilepsia e em mulheres grávidas e crianças.

Mutagenicidade

Considerando seu potencial mutagênico, o fármaco poderia induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Portanto, homens em tratamento com Tevaetopo^® devem empregar medidas contraceptivas.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito do etoposídeo na habilidade de dirigir e de operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático

Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) é o principal e mais frequente efeito adverso limitante da dose. A mielossupressão manifesta-se geralmente pela ocorrência de leucopenia (redução de células de defesa no sangue) (principalmente granulocitopenia (diminuição de um tipo de células de defesa: granulócitos)) e trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas). Anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias) ocorre infrequentemente. O nadir (efeito deteriorante máximo) na contagem leucocitária ocorre aproximadamente 21 dias após o tratamento.

A trombocitopenia ocorre com menor frequência. Pode também se manifestar anemia. Leucopenia e leucopenia grave (menos de 1.000 leucócitos/mm³ ) foram observadas em 60 a 91% e em 7 a 17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposídeo como agente único. A mielossupressão não é cumulativa, mas pode ser mais grave em pacientes previamente tratados com outros agentes antineoplásicos ou com radioterapia. A ocorrência de leucemia aguda com ou sem fase pré-leucêmica tem sido raramente relatada em pacientes tratados com etoposídeo em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Distúrbios Oculares

Cegueira cortical transitória tem sido relatada.

Distúrbios Gastrintestinais

Náuseas e vômitos são as principais toxicidades gastrointestinais e ocorrem em mais de um terço dos pacientes. Antieméticos são úteis no controle desses efeitos colaterais. Outros efeitos infrequentes incluem dor abdominal, diarreia, anorexia (falta de apetite), mucosite (úlceras na mucosa dos órgãos do aparelho digestivo) e esofagite (inflamação do esôfago), de leve a grave. Foi reportada estomatite (inflamação da mucosa da boca) em 1-6% dos pacientes. Disfagia (dificuldade ao ingerir alimentos) foi relatada.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

Fadiga (cansaço) e pirexia (febre) têm sido relatadas. Após a administração intravenosa do etoposídeo, em particular com soluções concentradas, pode ocorrer flebite.

Distúrbios do Sistema Imune

Reações anafilactoides (reações alérgicas graves) foram relatadas após a administração de etoposídeo. Taxas mais altas de reações anafilactoides foram relatadas em crianças que receberam infusões em doses mais altas do que aquelas recomendadas. Essas reações usualmente responderam à cessação da terapia e à administração de agentes pressóricos, corticoides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.

Infecções e Infestações

Choque séptico (sepse grave), sepse (infecção generalizada no organismo), sepse neutropênica, pneumonia e infecção.

Lesões, Toxicidade e Complicações Processuais

Fenômeno de radiação tem sido relatado.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Foi observada alopecia (perda de cabelo) em aproximadamente 2/3 dos pacientes e usualmente reversível à cessação da terapia. Rash (vermelhidão da pele), distúrbio na pigmentação, prurido (coceira) e urticária (alergia na pele) foram relatados.

Sistema Nervoso Central

Foi reportada neuropatia periférica (disfunção dos neurônios que pode levar a perda sensorial, atrofia e fraqueza muscular, e decréscimos nos reflexos profundos) em um pequeno grupo de pacientes tratados com etoposídeo (1-2%). Embora ainda não totalmente definido, supõe-se que o risco e/ou gravidade da neuropatia periférica aumenta quando o etoposídeo é administrado concomitantemente com outros agentes potencialmente neurotóxicos (tóxicos ao sistema nervoso), como a vincristina. Sonolência e sabor residual também foram relatados.

Distúrbios Respiratório, Torácico e Mediastinal

Observou-se uma reação aguda fatal associada ao broncoespasmo (chiado no peito). Tem sido descrita apneia, com retomada espontânea da respiração após a interrupção da infusão.

Distúrbios Vasculares

Hipotensão (pressão baixa) pode ocorrer seguida de uma infusão excessivamente rápida e pode ser revertida pela desaceleração da taxa de infusão. Esta reação não foi associada à toxicidade cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas e não foi observado nenhum caso de hipotensão tardia. Para evitar esta reação, o etoposídeo deve ser administrado por infusão intravenosa lenta durante pelo menos 30 minutos. Se ocorrer hipotensão, esta normalmente responde à interrupção da infusão e a administração de fluidos ou outra terapia de apoio deverá ser instituída. No reinício da infusão, a administração deverá ser mais lenta. Foram também relatadas hipertensão (pressão alta) e/ou rubor facial. A pressão sanguínea geralmente retoma os níveis normais poucas horas após o término da infusão.

Distúrbios Cardiovasculares

Registrou-se um caso clínico de enfarte do miocárdio, que ocorreu em um paciente que também recebia radiação mediastinal. Houve um caso de cardiotoxicidade com risco fatal, possivelmente relacionado com o uso do produto.

Outras Reações Adversas

Embora raramente, observaram-se as seguintes reações adversas

hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) (aumento dos níveis da bilirrubina sérica e das concentrações de AST e fosfatase alcalina); estes efeitos foram transitórios e não provocaram sequelas; nefrotoxicidade (toxicidade dos rins) (manifestada pelo aumento dos níveis de ureia e por hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue)) e um relato único de recidiva de dermatite (reação alérgica de pele) provocada por radioterapia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Uso em Crianças

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças. O polissorbato 80, um dos componentes do excipiente do produto, foi associado a reações adversas graves em crianças prematuras.

Uso em Idosos

Não é necessário ajuste de dose. Da mesma forma que com todos os pacientes sob tratamento com etoposídeo, a administração do produto em pacientes com função renal ou hepática prejudicada deve ser feita com cautela.

Gravidez

O etoposídeo pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos realizados em camundongos e ratos, o etoposídeo demonstrou ser teratogênico (que causa malformação no feto) e embriotóxico (tóxico ao embrião), não sendo, portanto, recomendável sua administração a mulheres grávidas. O etoposídeo não deve ser utilizado em mulheres em idade fértil a menos que os benefícios esperados se sobreponham aos riscos da terapia, ou que seja utilizado um método anticoncepcional adequado. No caso da paciente engravidar durante o tratamento com etoposídeo, ela deverá ser advertida quanto ao risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

É desconhecido se o etoposídeo é excretado no leite materno; como medida de precaução, a amamentação deve ser descontinuada durante a terapia com o fármaco.

Cada mL da solução injetável de Tevaetopo^® (etoposídeo) contém:

20,0 mg de etoposídeo.

Excipientes: ácido cítrico, álcool benzílico, polissorbato 80, álcool etílico, macrogol.

Apresentação do Tevaetopo

Solução injetável 20 mg/mL

Tevaetopo^® (etoposídeo) é apresentado em embalagem contendo 10 frascos-ampola de 5 mL (100 mg).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Dados de superdose são limitados. Efeitos tóxicos hematológicos e gastrintestinais são esperados como as principais manifestações da superdosagem de etoposídeo. O tratamento é principalmente de suporte. Não existe antídoto conhecido.

A administração intravenosa de doses totais de 2,4 g/m² a 3,5 g/m² por três dias resultou em mucosite grave e mielotoxicidade. Foram relatados acidose metabólica e casos de toxicidade hepática grave em pacientes recebendo doses mais altas que as recomendadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tevaetopo^® não deve ser fisicamente misturado com qualquer outro fármaco. A solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas ou descoloração antes do uso.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

O tratamento com Etoposídeo como fármaco único em 307 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, dos quais 51% foram pré-tratados com várias drogas, induziu remissão em 38% dos pacientes, com 6% atingindo remissão completa. Estes números mostram que Etoposídeo é um dos agentes mais ativos no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. De 250 pacientes com Linfoma não-Hodgkin, 86% dos quais eram pré-tratados, 36% responderam ao tratamento com Etoposídeo, sendo que 6% alcançaram taxa de resposta completa. O tratamento com Etoposídeo, como único medicamento, resultou em taxa de resposta de 76%, com 38% de remissões completas em pacientes com linfoma não-Hodgkin que não receberam tratamento prévio. Entretanto, em pacientes que receberam outras linhas de quimioterapia previamente, a taxa de remissão global é de apenas 29%, com somente 2 remissões completas entre 216 tratados. Estes dados indicam que o Etoposídeo é um dos mais ativos entre os agentes utilizados no tratamento de linfoma não-Hodgkin.

Mournier et al conduziram um estudo fase 3, randomizado, paralelo e aberto para comparar o regime de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD) com o bleomicina, Etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e regime de prednisona (BEACOPP) em 150 pacientes com Doença de Hodgkin estágios 3 a 4, de baixo risco, com um IPS de 0 a 2. 68 de 77 pacientes completaram o tratamento com ABVD e 61 de 68 concluíram o regime BEACOPP. Os resultados indicaram que a taxa de resposta completa (CR) foi de 85% para ABVD e 90% para BEACOPP. O período médio de acompanhamento foi de 5,5 anos. Foram encontradas 17 recaídas, 14 no braço ABVD versus 3 no braço BEACOPP. A sobrevida livre de eventos (EFS) aos 5 anos foi de 62% (50; 71) versus 77% (65; 85), respectivamente (HR = 0,6 [0,33; 1,06], p = 0,07). A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) aos 5 anos foi 75% (63; 83) versus 93% (83; 97), HR = 0,3 (0,12; 0,77), p= 0,007.

Taxa de remissão de 36% em 90 pacientes com câncer testicular seminomatoso e não-seminomatoso foi relatada, sendo que todos os pacientes participantes do estudo foram pré-tratados intensivamente. Entretanto a duração média da resposta, de 3 meses, foi relativamente curta.

Bamias et al realizaram um estudo retrospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia e segurança de 2 ciclos adjuvantes BEP em 142 pacientes com tumores fase 1 testicular não seminomatoso (NSGCT). Os pacientes receberam bleomicina, Etoposídeo e cisplatina. Os resultados demonstraram que a mediana do tempo de seguimento foi de 79 meses e o LVI foi observado em 54% (n = 77) dos pacientes que tiveram uma taxa de recaída de 1,3% (IC de 95%: 0,03-7). Houve apenas 1 recaída após um acompanhamento médio de 6,5 anos em 1 paciente.

Hansen et al realizaram um estudo de 6 anos para avaliar a eficácia do regime cisplatina/Etoposídeo/bleomicina (BEP) em 26 pacientes com neoplasia de células germinativas avançada ou recorrente após tratamento inicial com cisplatina/vinblastina/bleomicina (PVB). Os resultados demonstraram que entre os 26 pacientes, 6 atingiram resposta completa (CR) e 11 resposta parcial (PR). Oito dos 26 pacientes (31%) estavam sem doença e 7 destes (27%) ainda estavam vivos sem evidência de doença. Dezessete dos 26 pacientes (65,4%) obtiveram regressão durante a terapia e 1 paciente que obteve CR morreu por leucemia não linfocítica aguda.

A leucemia mielomonocítica aguda parece ser a mais sensível ao Etoposídeo do que outras formas de leucemias. As taxas de resposta são da ordem de 35%, com 24% de remissões completas, mas, novamente, provavelmente devido ao pré-tratamento intensivo, o tempo de duração da remissão foi curto (duração mediana de resposta = 3 meses). Ao todo, 241 pacientes com leucemia não-linfocítica aguda puderam ser avaliados, com a taxa de resposta cumulativa sendo 22% com 10% de remissão completa.

Em um ensaio randomizado multicêntrico, Zhang X avaliou 228 pacientes com leucemia mieloide aguda refratária ou recidivada que receberam regime CAG (citarabina, aclarubicina, G-CSF) de baixa dose com Etoposídeo (E-CAG) ou sem Etoposídeo (CAG). Foi avaliada a taxa completa de remissão (RC), sobrevida global (OS) e toxicidade. Os pacientes submetidos a E-CAG apresentaram maior taxa de RC (71,1% versus CAG 50,9%, p = 0,0002) e a tolerabilidade pareceu ser equivalente.

O Etoposídeo também foi associado a boas respostas em associação com outros quimioterápicos. Estudo de Noda, 2002, mostrou que regime de quimioterapia contendo Etoposídeo, cisplatina, epirrubicina, ciclofosfamida e cisplatina prolongou a sobrevida global (HR = 0,69, 95% IC 0,53-0,90, p = 0,007), a sobrevida livre de progressão (HR = 0,58 IC 95% 0,44-0,77, p <0,0001) e taxa de resposta global (RR = 1,26, IC de 95% 1,05-1,51, p = 0,01) em pacientes com carcinoma do pulmão de pequenas células. Entretanto, foi observado alto índice de toxicidade hematológica.

Referências Bibliográficas

1. H. Schmoll. Review of etoposide single-agent activity. Cancer Treatment Reviews, 1982 (9, Suppl A): 21-30.
2. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles > 4 baseline): Final results in stage III-IVlow-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014;25(8):1622-8.
3. Bamias A, Aravantinos G, Kastriotis I, et al. Report of the long-term efficacy of two cycles of adjuvant bleomycin/etoposide/cisplatin in patients with stage I testicular nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): A risk adapted protocol of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Urol Oncol 2011;29(2):189-93.
4. Hansen SW, Daugaard G, Rorth M. Treatment of persistent or relapsing advanced germ cell neoplasms with cisplatin, etoposide and bleomycin. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(5):595-9.
5. Zhang X, Li Y, Zhang Y, et al. Etoposide in combination with low-dose CAG (cytarabine, aclarubicin, G- CSF) for the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A multicenter, randomized control trial in southwest China. Leuk Res 2013;37(6):657-64.
6. Noda K, A et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 85–91.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Etoposídeo é um agente antineoplásico, derivado semi-sintético da podofilotoxina.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do Etoposídeo não é exatamente conhecido; no entanto, este fármaco parece produzir efeitos citotóxicos que causam alterações do DNA, inibindo assim ou alterando a síntese do DNA. O Etoposídeo parece ser dependente do ciclo celular e da fase cíclica específica, induzindo a suspensão da fase G2 e destruindo preferencialmente as células dessa fase e de fases S tardias. Foram observadas duas respostas dose-dependentes diferentes. As concentrações elevadas (≥ 10 μg/mL) causam lise das células em início de mitose. As baixas concentrações (0,3 a 10 μg/mL) inibem o início da prófase celular. Os danos induzidos ao DNA pelo Etoposídeo parecem estar relacionados com a citotoxicidade do fármaco. O Etoposídeo parece induzir, indiretamente, rupturas na fita única do DNA.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração intravenosa do Etoposídeo, os picos das concentrações plasmáticas e as curvas da concentração plasmática versus tempo (ASC) mostram uma variação interindividual significativa.

Distribuição

A distribuição do Etoposídeo nos tecidos e fluidos corporais não foi completamente caracterizada. A administração intravenosa do Etoposídeo leva a uma rápida distribuição. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 20 a 28% do peso corporal. Após a administração intravenosa, o Etoposídeo é minimamente distribuído no fluido pleural, tendo sido detectado na saliva, fígado, baço, rins, miométrio, tecido cerebral saudável e tecido neoplásico cerebral. Os estudos realizados sugerem uma distribuição mínima na bile. Desconhece-se se o Etoposídeo é excretado no leite materno. Os estudos em animais demonstraram que o Etoposídeo atravessa a placenta. O Etoposídeo tem pequena penetração no sistema nervoso central (SNC), com concentrações do fármaco no fluido cerebrospinal oscilando de valores indetectáveis até menos do que 5% das concentrações plasmáticas. Dados limitados sugerem que o Etoposídeo se distribui mais rapidamente no tecido neoplásico cerebral do que no tecido cerebral saudável. As concentrações de Etoposídeo se mostram mais elevadas no tecido pulmonar saudável do que em metástases pulmonares, mas aquelas detectadas nos tumores primários do miométrio foram semelhantes às encontradas no tecido saudável do miométrio. In vitro, a ligação do Etoposídeo às proteínas séricas é cerca de 94%, numa concentração de 10 μg/mL.

Metabolismo

Estudos in vitro sugerem que a ativação metabólica do Etoposídeo, por oxidação, para o derivado orto-quinona pode desempenhar um papel essencial na sua atividade contra o DNA. Aproximadamente, 66% do Etoposídeo é metabolizado.

Eliminação

Após a administração intravenosa, foi reportado um decréscimo bifásico das concentrações plasmáticas do Etoposídeo; contudo, alguns dados indicam que o fármaco pode apresentar uma eliminação trifásica com prolongamento da fase terminal. Em adultos com funções renal e hepática normais, a meia-vida média do fármaco é de 0,6 a 2 horas na fase inicial e de 5,3 a 10,8 horas na fase terminal. Em crianças com funções renal e hepática normais, a meia-vida média é de 0,6 a 1,4 horas na fase inicial e de 3 a 5,8 horas na fase terminal. Após 72 horas, 44% da dose administrada é excretada na urina, 29% como fármaco inalterado e 15% como metabólito. A eliminação nas fezes varia entre menos de 2% a 16%, num período de 72 horas. O clearance plasmático total do Etoposídeo foi relatado como variando de 19-28 mL/minuto/m² nos adultos e 18-39 mL/minuto/m² em crianças com funções renal e hepática normais. O clearance renal representa aproximadamente 30-40% do clearance plasmático total. Pode ser necessário um ajuste posológico em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL₅₀ intravenosa do Etoposídeo foi de 220, 82 e 49 mg/kg em camundongos, ratos e coelhos respectivamente. Em cães, a dose máxima não letal foi ≤ 20 mg/kg. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal e os testículos. Sinais leves de toxicidades hepática e renal foram observados em cães.

Os efeitos tóxicos após administrações parenterais repetidas de Etoposídeo foram investigados em ratos e cães. Os principais alvos nessas espécies foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, a bexiga urinária e os órgãos reprodutivos masculinos. Ao contrário do que se observa na toxicidade subaguda, nenhum efeito grave no trato gastrintestinal foi observado após uso crônico de doses. A maioria das alterações regrediu durante o período de recuperação, com exceção daquelas detectadas no trato geniturinário.

Etoposídeo foi genotóxico em testes realizados in vitro e in vivo e tóxico aos órgãos reprodutivos masculinos. Apesar disso, a fertilidade não foi reduzida em ratos e Etoposídeo não modificou os parâmetros gestacionais em ratas e coelhas, mesmo em doses que se provaram consideravelmente tóxicas para mães e fetos em ambas espécies e causaram malformações e anormalidades em ratos. Nenhuma toxicidade de longo prazo foi observada na geração F1 e a geração F2 não pareceu ser afetada pelo tratamento. Não existem dados disponíveis de estudos em animais sobre a carcinogenicidade do fármaco, mas Etoposídeo, como outros fármacos citotóxicos, deve ser considerado potencialmente carcinogênico. O fármaco foi considerado destituído de qualquer potencial antigênico. Estudos específicos em camundongos e ratos indicam que a administração de Etoposídeo em qualquer cavidade corporal revestida por membrana serosa deve ser evitada.

Tevaetopo^® (etoposídeo) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado em temperatura inferior a 25°C.

As soluções diluídas a 0,4 mg/mL em glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% são estáveis durante 24 horas, desde que conservadas em temperaturas entre 2°C e 8°C. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Tevaetopo^® é uma solução estéril, levemente amarelada, isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS n°: 1.5573.0007

Farm. Resp.:
Luciana Amado Pistori
CRF-SP n°: 35.413

Fabricado por:
Lemery S.A. de C.V.
Cidade do México - México

Importado e distribuído por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 - Prédio B - 1º Andar
São Paulo - SP
CNPJ nº 05.333.542/0001-08

^® Marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

SAC Teva:
0800-777-8382

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a hospitais.