Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol EMS

A solução já vem pronta para uso. Este medicamento é de uso oftálmico. Não encoste a ponta do frasco nos olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio.

A dose recomendada é de 1 gota aplicada no(s) olho(s) afetado(s), duas vezes ao dia (com intervalo aproximado de 12 horas entre as doses).

Assim como para outros medicamentos de uso oftálmico, para reduzir uma possível absorção sistêmica, recomenda-se que faça uma compressão no canto medial do saco lacrimal (oclusão punctal) por até um minuto, logo após a instilação de cada gota. Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é uma solução de uso tópico, exclusivamente oftálmico, sendo medicamento de uso contínuo.

Dados de superdose com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em humanos são muito limitados. Há relatos de bradicardia associado com doses acima da recomendada. O tratamento de superdose inclui medidas de suporte e tratamento sintomático, bem como manutenção das vias respiratórias livres. Há relatos de superdose acidental com solução oftálmica de timolol resultando em efeitos sistêmicos semelhantes àqueles observados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos, tais como tontura, cefaléia, respiração curta, bradicardia, broncoespasmo e parada cardíaca. Um estudo de pacientes com insuficiência renal mostrou que o timolol não sofre diálise facilmente.

Há poucas informações referente a ingestão acidental de brimonidina em adultos. Hipotensão é o único relato de evento adverso disponível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.

Glicosídeos Cardíacos / Anti-hipertensivos

Considerando que Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol pode reduzir a pressão arterial, recomenda-se cautela no uso concomitante com medicamentos como glicosídeos cardíacos e/ou anti-hipertensivos.

Bloqueadores de beta-adrenérgicos

Pacientes que estejam recebendo agentes bloqueadores beta adrenérgicos por via oral e timolol por via oftálmica devem ser observados quanto ao potencial de provocarem efeitos aditivos de bloqueio beta-adrenérgico tanto sistêmico quanto sobre a pressão intraocular. O uso concomitante de dois bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.

Antagonistas de cálcio ou Medicamentos depletivos de catecolaminas

Recomenda-se cuidadosa monitoração dos pacientes quando o maleato de timolol é administrado a pacientes que estejam recebendo bloqueadores dos canais de cálcio orais ou intravenosos e medicamentos que causam depleção de catecolaminas, tais como, reserpina, ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Existe a possibilidade de ocorrerem efeitos aditivos e a produção de hipotensão, distúrbios da condução atrioventricular, insuficiência ventricular esquerda e/ou bradicardia acentuada.

Depressores do Sistema Nervoso Central

Embora não tenham sido conduzidos estudos específicos sobre interações medicamentosas com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolole depressores do SNC (álcool, barbitúricos, opiáceos, sedativos ou anestésicos), a possibilidade de um efeito aditivo ou de potencialização deve ser considerada.

Midriáticos

Foi relatada, ocasionalmente, midríase resultante do tratamento concomitante de timolol com epinefrina.

Quinidina

O bloqueio beta adrenérgico potencializado (ex.: frequência cardíaca diminuída) foi relatado durante o tratamento combinado de quinidina com timolol, possivelmente porque a quinidina inibe o metabolismo do timolol através das enzimas P-450, CYP2D6.

Antidepressivos tricíclicos

Foi relatado que os antidepressivos tricíclicos abrandam o efeito hipotensor da clonidina sistêmica. Não se sabe se o uso concomitante desses agentes com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em humanos pode resultar em interferência no efeito redutor da PIO. Não se dispõe de dados sobre o nível de catecolaminas circulantes após administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol. Entretanto, recomenda-se cautela em pacientes recebendo antidepressivos tricíclicos que podem ou não afetar o metabolismo de recaptação de aminas circulantes. A administração concomitante com inibidores da MAO é contraindicada. Pacientes que fazem terapia com inibidores da MAO devem esperar 14 dias após a descontinuação antes de iniciar a terapia com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.

Resultados de Eficácia

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Foram realizados estudos clínicos para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol. ^{1, 2, 3, 4}

Um estudo de Fase II de 7 dias (N=73), com administração do medicamento duas vezes ao dia, comparou sua eficácia, segurança e tolerabilidade com a de uma solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0,2%, administrada três vezes ao dia e timolol a 0,5% administrado duas vezes ao dia, ambos durante 7 dias. O estudo demonstrou que a administração em curto prazo de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol foi bem tolerada com um perfil de segurança semelhante ao das substâncias isoladas, e proporcionou uma redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante da pressão intraocular de até 7,8 mmHg em relação ao basal em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular.¹

Foram realizados dois estudos clínicos com duração de três meses (com extensão para um ano), (N=1.159) para avaliar a eficácia e segurança de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol administrado duas vezes ao dia comparado com a brimonidina administrada três vezes ao dia e timolol administrado duas vezes ao dia em pacientes com glaucoma e hipertensão ocular.^3,4

A análise dos resultados indicou que Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol proporcionou controle diurno da PIO consistente, sendo superior ao timolol e à brimonidina na redução da PIO elevada em pacientes com glaucoma e hipertensão ocular. Adicionalmente, Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol administrado duas vezes ao dia apresentou um perfil de segurança favorável que foi comparável ao do timolol duas vezes ao dia e melhor do que a brimonidina administrada três vezes ao dia.^2,3,4

Referências:

¹ Allergan, Inc. Clinical Study Report 190342-011T (dated Aug 2001): A Multicenter, Investigator-Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety, Tolerability, and Efficacy of twice-daily dosed 0.2% Brimonidine/0.5% Timolol Combination Compared with Twice- Daily Dosed Timoptic^® or Three-times Daily Dosed ALPHAGAN^® in Subjects with Glaucoma or Ocular Hypertension.
² Allergan, Inc. CSR190342-012T (dated Jun 2001): A Multicenter, Double-Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety and Efficacy of 0.2% Brimonidine/0.5% Timolol Combination Ophthalmic Solution Twice-Daily Compared with Timolol^® Twice-Daily or ALPHAGAN^® Three-Times-Daily for Three Months (Plus 9-Month, Masked Extension) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
³ Allergan, Inc. CSR 190342-013T (dated Jun 2001): A Multicenter, Double-Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety and Efficacy of 0.2% Brimonidine/0.5% Timolol Combination Ophthalmic Solution Twice-Daily Compared with Timolol^® Twice-Daily or ALPHAGAN^® Three-Times-Daily for Three Months (Plus 9-Month, Masked Extension) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
⁴ Sherwood MB, Craven ER, Chou C, et al. Twice-daily 0.2% brimonidine-0.5% timolol fixed combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: A 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol. 2006;124:1230-1238.atients with Glaucoma or Ocular Hypertension.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é uma associação de duas substâncias ativas, o tartarato de brimonidina e o maleato de timolol. Essas duas substâncias reduzem a pressão intraocular (PIO) por mecanismos de ação complementares combinando o efeito de ambos para a redução mais efetiva da pressão intraocular comparado a estas substâncias quando administradas separadamente. Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol possui rápido início de ação. A brimonidina é um potente agonista do receptor alfa-2-adrenérgico, que em estudos funcionais e de ligação com receptores radioativos é aproximadamente 1000 vezes mais seletiva para o adrenoceptor alfa- 2. As afinidades nos adrenoceptores humanos alfa-1 e alfa-2 são ~2000 nM e ~2 nM, respectivamente. Esta seletividade resulta em ausência de midríase e ausência de vasoconstrição em microvasos relacionados com enxertos retinianos humanos.

A administração oftálmica de tartarato de brimonidina reduz a pressão intraocular em humanos. Quando usado via oftálmica, o tartarato de brimonidina possui a ação de reduzir a pressão intraocular elevada com efeitos míninos nos parâmetros cardiovasculares.

Estudos fluorofotométricos realizados em animais e em humanos sugerem que o tartarato de brimonidina apresenta um duplo mecanismo de ação:

• Reduz a pressão intraocular por reduzir a produção do humor aquoso e aumentar o fluxo de saída uveoscleral.

O timolol é um bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos beta-1 e beta-2 não seletivo que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa, atividade de depressão direta do miocárdio, ou atividade anestésica local (estabilizador de membrana). O timolol reduz a pressão intraocular (PIO) pela redução da produção de humor aquoso.

Tanto a brimonidina quanto o timolol apresentam um rápido início de ação, com efeito hipotensor ocular de pico observado em duas horas após a administração para a brimonidina e uma a duas horas para o timolol. A redução significativa da pressão ocular pode ser mantida por períodos tão longos quanto 12 horas para a brimonidina e 24 horas para o timolol.

Farmacocinética

As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol foram determinadas em um estudo cruzado completo, envolvendo 16 voluntários sadios tratados com uma combinação de brimonidina e timolol em duas administrações ao dia, durante sete dias, em três períodos. Não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas entre a ASC da brimonidina ou do timolol da associação presente no Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e das substâncias isoladamente, em monoterapia. Os valores da C_max plasmática média de brimonidina nos grupos tratados com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol 0,2% (solução oftálmica de tartarato de brimonidina) foram 0,0327 ± 0,015 (média ± DP, N=15) e 0,0347 ± 0,0226 ng/mL (N=16), respectivamente, indicando ausência de diferença aparente. Os valores da C_max plasmática média de timolol nos grupos tratados com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e timolol 0,5% foram 0,406 ± 0,216 (média ± DP, N=15) e 0,507 ± 0,269 ng/mL (N=14). Embora a C_max do timolol tenha sido aproximadamente 20% mais baixa no grupo tratado com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol, esta diferença não foi estatisticamente significativa (p=0,088). Após a aplicação oftálmica de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em voluntários sadios, a meia vida sistêmica aparente foi de 7 horas.

A monitoração terapêutica do medicamento foi realizada em estudos clínicos de Fase III. As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol do grupo que recebeu Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol duas vezes ao dia foram (30-40%) mais baixas do que os respectivos valores em monoterapia. No caso da brimonidina, a diferença parece ser devida à administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol duas vezes ao dia e de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol três vezes ao dia.

As concentrações plasmáticas mais baixas de timolol observadas com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em comparação com timolol 0,5% resultaram de absorção sistêmica mais lenta do timolol aparentemente devida à baixa concentração de cloreto de benzalcônio na fórmula do Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e não uma interação entre substâncias (brimonidina-timolol).

Após administração oral, a brimonidina e seus metabólitos são rapidamente eliminados da circulação sistêmica por excreção urinária em animais e humanos. Uma pequena fração da dose foi excretada inalterada na urina. Aproximadamente 87% da dose radioativa administrada oralmente foi eliminada em humanos dentro de 120 horas, sendo 74% encontrados na urina.

Após a administração tópica em humanos, a brimonidina apresenta ligação de aproximadamente 29% às proteínas plasmáticas. A proporção sangue-plasma da radioatividade total foi aproximadamente 1 após a administração oral de brimonidina-C¹⁴.

A brimonidina é extensamente metabolizada sistemicamente em humanos. A metabolização ocorre principalmente no fígado, mais provavelmente pelo citocromo P450 e aldeído oxidase.

As principais vias metabólicas da brimonidina são a oxidação do carbono alfa da parte quinoxalina em derivado quinoxalino-2,3-diona e a quebra oxidativa do anel imidazolina em arilguanidina. Os metabólitos quinoxálicos são posteriormente metabolizados por glucoronidação.

A rápida eliminação pelo metabolismo sistêmico em metabólitos polares parece limitar a distribuição tissular e exposição corporal à brimonidina. A exposição sistêmica ao timolol após administração oral em humanos foi bem caracterizada. O timolol administrado por via oral é rapidamente e quase completamente absorvido (~ 90% de biodisponibilidade). Concentrações plasmáticas detectáveis de timolol ocorrem dentro de meia hora após a administração e as concentrações plasmáticas de pico ocorrem em cerca de uma a duas horas após a administração. A meia vida de eliminação aparente do timolol no plasma é de 4 horas. A meia vida é essencialmente inalterada em pacientes com insuficiência renal moderada.

O timolol é metabolizado parcialmente no fígado e o timolol e seus metabólitos são excretados pelos rins. O timolol não se liga extensamente às proteínas plasmáticas (~ 60%). Após administração oral, o timolol sofre um moderado metabolismo de primeira passagem (~ 50%). Apenas uma pequena quantidade da substância inalterada aparece na urina, juntamente com seus metabólitos após administração oral.

Farmacocinética animal

A brimonidina e o timolol são rapidamente absorvidos após instilação oftálmica de dose única ou doses múltiplas de soluções oftálmicas em coelhos ou macacos. As concentrações tissulares de pico geralmente são atingidas dentro de 1 hora após a instilação.

Um estudo sobre distribuição oftálmica da substância marcada radiativamente em coelhos brancos indicou um perfil de distribuição oftálmica semelhante para a brimonidina-C14 presente na associação em Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e no tartarato de brimonidina 0,2% isolado, bem como um perfil de distribuição oftálmica semelhante para o timolol-H3 de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e timolol 0,5% isoladamente. Tanto o timolol quanto a brimonidina são distribuídos a todas as partes do olho sendo que concentrações relativamente elevadas das substâncias são observadas na córnea, conjuntiva, íris, corpo ciliar e humor aquoso após administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram observados efeitos carcinogênicos em camundongos ou ratos com o tartarato de brimonidina, após estudo de 21 meses e de 24 meses, respectivamente. Nesses estudos, a administração de tartarato de brimonidina através da dieta, em doses de até 2,5 mg/kg/dia em camundongos e de 1,0 mg/kg/dia em ratos, atingiu 150 e 210 vezes, respectivamente, a concentração plasmática C_max da substância observada após administração em humanos, tratados com uma gota de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em ambos os olhos, duas vezes ao dia.

Em um estudo de dois anos sobre o maleato de timolol administrado por via oral em ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos que receberam 300 mg/kg/dia (aproximadamente 25.000 vezes maior que a exposição sistêmica após dose oftálmica diária recomendada em humanos). Diferenças semelhantes não foram observadas em ratos recebendo doses orais equivalentes a aproximadamente 8.300 vezes a dose oftálmica máxima recomendada para humanos.

Nem o tartarato de brimonidina ou o maleato de timolol são considerados um risco genotóxico, baseado em resultados de testes abrangentes de genotoxicidade. O tartarato de brimonidina não foi mutagênico ou clastogênico em uma série de testes in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês (CHO), e três estudos in vivo em ratinhos CD-1: um ensaio hospedeiro mediada, estudo citogenético, e teste dominante letal.

O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testado in vivo (camundongo) no teste de avaliação micronuclear e citogenética (doses até 800 mg/kg) e in vitro em avaliação de transformação de célula neoplásica (até 100 μg/mL). Nos testes de Ames as concentrações empregadas de timolol mais elevadas, de 5.000 ou 10.000 μg/placa foram associadas com elevações estatisticamente significativas de reversores observadas com as cepas de teste TA 100 (em sete avaliações de replicação), mas não nas três cepas restantes. Nas avaliações com a cepa de teste TA 100, não foi observada uma relação dose-resposta consistente, e a proporção de reversores de teste em relação aos controles não atingiu 2. A proporção de 2 usualmente é considerada como o critério para um teste Ames positivo.