Simbeva 25mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 16mL de solução de uso intravenoso

Preparação e administração da solução de infusão

Retire a quantidade necessária de Bevacizumabe e dilua em um volume necessário para administração com 0,9% de uma solução de cloreto de sódio. A faixa de concentração da solução de Bevacizumabe final deve ser mantida entre 1,4 e 16,5 mg/mL.

Despreze qualquer quantidade deixada no frasco-ampola, pois este medicamento não contém conservantes. Medicamentos para infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações de coloração do líquido antes da administração.

Incompatibilidades 

Não foi observada nenhuma incompatibilidade entre Bevacizumabe e bolsas de cloreto de polivinila ou poliolefina. Foi observado um perfil de degradação dependente de concentração de Bevacizumabe, quando diluído com soluções de dextrose (5%).

Infusões de Bevacizumabe não devem ser administradas ou misturadas com soluções de dextrose ou glicose. 

Descarte

Como o produto não contém conservantes, todo o restante não usado do frasco-ampola de Bevacizumabe descartado.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Manuseio

Precauções devem ser tomadas para o manuseio de Bevacizumabe.

Não administrar em injeção intravenosa direta ou em bolus.

A dose inicial de Bevacizumabe deve ser administrada em 90 minutos, em infusão intravenosa. Se a primeira infusão for bem tolerada, a segunda infusão pode ser administrada durante 60 minutos. Se a infusão em 60 minutos for bem tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas em 30 minutos.

A redução da dose de Bevacizumabe, por causa da presença de eventos adversos, não é recomendada. Se indicado, Bevacizumabe deve ser suspenso ou temporariamente interrompido.

Atenção: A velocidade de infusão recomendada não deve ser excedida.

Posologia

Câncer colorretal metastático (CCRm)

Tratamento de primeira linha

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatina, a dose recomendada de Bevacizumabe é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de Bevacizumabe é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de Bevacizumabe

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de Bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia de Bevacizumabe

Quando administrado em combinação com fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina, a dose recomendada de Bevacizumabe é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com Bevacizumabe em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de Bevacizumabe deve ser diferente daquela utilizada para o tratamento de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente

Bevacizumabe é administrado em combinação com quimioterapia à base de platina, em até seis ciclos de tratamento seguidos de Bevacizumabe em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de Bevacizumabe, quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de Bevacizumabe, quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM)

A dose recomendada de Bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou de 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)

A dose recomendada de Bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário

A dose recomendada de Bevacizumabe administrada por infusão intravenosa é a seguinte

Tratamento em primeira linha

15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe em monoterapia por 15 meses ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.

Tratamento da doença recorrente platino sensível

15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e gencitabina por seis ciclos (até o máximo dez ciclos), seguidos do uso contínuo de Bevacizumabe como agente único até a progressão da doença.

Tratamento da doença recorrente platino resistente

10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero

Bevacizumabe é administrado em associação a um dos regimes quimioterápicos paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.

A dose recomendada de Bevacizumabe é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Bevacizumabe seja mantido continuadamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais

Crianças e adolescentes

Vide item “Precauções”.

Insuficiência renal ou hepática

Vide item “Precauções”.

Idosos

Não há recomendações especiais de doses para idosos.

Efeito de agentes antineoplásicos na farmacocinética de Bevacizumabe

Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes de quimioterapia coadministrada a Bevacizumabe, com base nos resultados de análise de farmacocinética populacional.

Também não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significativas na depuração de Bevacizumabe em pacientes que receberam Bevacizumabe em monoterapia, em comparação a pacientes que receberam Bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina).

Efeito de Bevacizumabe na farmacocinética de outros agentes antineoplásicos

Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que o efeito de Bevacizumabe não alterou de maneira significativa a farmacocinética do irinotecano e seu metabólito ativo SN38 (estudo AVF3135g), da capecitabina e seus metabólitos (estudo NP18587) e da oxaliplatina, determinado pela mensuração da platina livre e total (estudo NP18587), da alfainterferona 2a (estudo BO17705) e da cisplatina (estudo BO17704).

A elevada variabilidade interpacientes e o tamanho limitado da amostra do estudo BO17704 não permitem uma conclusão sobre o impacto de Bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

Combinação de Bevacizumabe e maleato de sunitinibe

Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com Bevacizumabe (10 mg/kg a cada duas semanas) em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de Bevacizumabe e maleato de sunitinibe.

Radioterapia

A segurança e a eficácia de administração concomitante de radioterapia e Bevacizumabe não foram estabelecidas.

Resultados da eficácia

Câncer colorretal metastático (CCRm)

A segurança e a eficácia da dose recomendada de Bevacizumabe (5 mg/kg de peso a cada duas semanas), em carcinoma metastático do cólon ou reto, foram observadas em três estudos clínicos randomizados, com controle ativo, avaliando a combinação de Bevacizumabe com quimioterapia à base de fluoropirimidina em primeira linha de câncer colorretal metastático.

Bevacizumabe foi combinado com dois esquemas quimioterápicos

Estudo AVF2107g

Um esquema semanal de irinotecano / 5-fluorouracil e leucovorin em bolus (esquema IFL), durante o total de quatro semanas, dentro de cada ciclo de seis semanas.

Estudo AVF0780

Em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5-FU / LV) em bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park).

Estudo AVF2192g

Em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5-FU / LV) em bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park), em pacientes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.

Três estudos clínicos adicionais com Bevacizumabe foram conduzidos para o tratamento de câncer colorretal metastático: primeira linha (NO16966), segunda linha em pacientes que não tenham sido previamente tratados com Bevacizumabe (E3200) e segunda linha em pacientes previamente tratados com Bevacizumabe após a progressão da doença de primeira linha (ML18147). Nesses estudos, Bevacizumabe foi administrado nos regimes a seguir descritos, em combinação com Folfox-4 (5-FU / LV / oxaliplatina), XELOX (capecitabina / oxaliplatina), fluoropirimidina / irinotecano e fluoropirimidina / oxaliplatina

NO16966

Bevacizumabe 7,5 mg/kg de peso, a cada três semanas, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina intravenosa (XELOX) ou Bevacizumabe 5 mg/kg, a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4).

E3200

Bevacizumabe 10 mg/kg de peso, a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4), em pacientes que não receberam tratamento prévio com Bevacizumabe.

ML18147

Bevacizumabe 5,0 mg/kg de peso a cada duas semanas ou Bevacizumabe 7,5 mg/kg de peso a cada três semanas em combinação com fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina em pacientes com progressão da doença após a primeira linha de tratamento com Bevacizumabe. Os regimes contendo irinotecano ou oxaliplatina foram trocados dependendo da utilização em primeira linha de oxaliplatina ou irinotecano.

AVF2107g

Estudo fase III, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que avaliou Bevacizumabe em combinação com IFL como tratamento de primeira linha para carcinoma colorretal metastático.1 Oitocentos e treze (813) pacientes foram randomizados para receber IFL + placebo (Braço 1) ou IFL + Bevacizumabe (5 mg/kg a cada duas semanas, Braço 2). Um terceiro grupo de 110 pacientes recebeu 5-FU em bolus / LV + Bevacizumabe (Braço 3). A inclusão no Braço 3 foi interrompida, conforme predeterminado, depois de estabelecida e considerada aceitável a segurança de Bevacizumabe combinado ao esquema IFL.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida global. A adição de Bevacizumabe ao IFL resultou em aumento estatisticamente significativo da sobrevida global, sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global (Tabela 1). O benefício clínico de Bevacizumabe, medido pela sobrevida, foi observado em todos os subgrupos predeterminados de pacientes, incluindo os definidos por idade, sexo, estado de desempenho (performance status), localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e duração da doença metastática.

Os resultados de eficácia de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia IFL estão mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia: estudo AVF2107g:

	AVF2107g
	Braço 1 aIFL + placebo	Braço 2 IFL +Bevacizumabea
Número de pacientes	411	402
Sobrevida global
Mediana (meses)	15,6	20,3
Intervalo de confiança 95%	14,29 a 16,99	18,46 a 24,18
Razão de riscob	0,66
	(p = 0,00004)
Desfecho secundário: sobrevida livre de progressão (SLP)
Mediana (meses)	6,2	10,6
Razão de risco	0,54
	(p < 0,00001)
Resposta global
Taxa	34,8%	44,8%
	(p = 0,0036)

^a 5 mg/kg a cada duas semanas.
^b Em relação ao grupo de controle.

Antes da descontinuação do Braço 3 (5-FU / LV + Bevacizumabe), entre os 110 pacientes randomizados, a mediana de sobrevida global foi de 18,3 meses, e a de sobrevida livre de progressão foi de 8,8 meses.

AVF2192g

Estudo clínico fase II, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que avaliou os efeitos de Bevacizumabe em combinação com 5-FU / leucovorin como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático em pacientes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano. Cento e cinco (105) pacientes foram randomizados para 5-FU / LV + placebo, e 104 foram randomizados para 5-FU / LV + Bevacizumabe (5 mg/kg a cada duas semanas).

Todos os tratamentos foram mantidos até a progressão da doença. 

A adição de Bevacizumabe, 5 mg/kg a cada duas semanas, ao 5-FU / LV resultou em maiores taxas de resposta objetiva, sobrevida livre de progressão significativamente mais prolongada e tendência a sobrevida mais prolongada, em comparação à quimioterapia 5-FU / LV apenas.

NO16966

Estudo clínico fase III, randomizado, duplo-cego (para Bevacizumabe), que investigou Bevacizumabe, 7,5 mg/kg, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina IV (XELOX), administrado em um esquema de três semanas; ou Bevacizumabe, 5 mg/kg, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina IV (Folfox-4), administrado em esquema de duas semanas.

Esse estudo continha duas partes: uma inicial, de dois braços (parte I), na qual os pacientes foram divididos em dois braços de tratamento diferentes (XELOX e Folfox-4); e outra, subsequente 2x2 fatorial (parte II), na qual os pacientes foram divididos em quatro braços de tratamento (XELOX + placebo, Folfox-4 + placebo, XELOX + Bevacizumabe, Folfox-4 + Bevacizumabe). Na parte II, a inclusão ao tratamento foi duplo-cego em relação a Bevacizumabe.

Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados para cada um dos quatro braços, na parte II, desse estudo.

Tabela 2. Regimes de tratamento: estudo NO16966 (CCRm):

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a duração da sobrevida livre de progressão. Existiam dois desfechos primários, demonstrar que XELOX não era inferior a Folfox-4 e que Bevacizumabe em combinação com Folfox-4 ou XELOX era superior à quimioterapia somente.

Os dois objetivos coprimários foram alcançados

• A não inferioridade dos braços que continham XELOX em relação aos braços que continham Folfox-4, em comparação global, foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global na população elegível por protocolo;
• A superioridade dos braços que continham Bevacizumabe versus quimioterapia sem adição de Bevacizumabe foi demonstrada em comparação global, em termos de sobrevida livre de progressão, na população com intenção de tratamento (vide Tabela 3).

A análise secundária de SLP, baseada no Comitê de Revisão Independente (CRI) e nas respostas baseadas no subgrupo em tratamento, confirmou, de maneira significativa, o benefício clínico superior para os pacientes tratados com Bevacizumabe (análise de subgrupo na Tabela 3), compatível com o benefício estatisticamente significativo observado na análise combinada. 

Tabela 3. Resultados-chave de eficácia para a análise de superioridade (população intenção de tratamento, estudo NO16966):

* Análise primária no corte clínico em 31 de janeiro de 2006.
** Análise da sobrevida global no corte clínico em 31 de janeiro de 2007.
^a Em relação ao grupo de controle.

ECOG E3200

Estudo clínico fase III, aberto, randomizado, com controle ativo, que investigou Bevacizumabe, 10 mg/kg, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4), administrado em um esquema de duas semanas em pacientes previamente tratados (segunda linha) com câncer colorretal avançado. Nos braços de quimioterapia, o regime Folfox-4 utilizou as mesmas doses e o mesmo modo de administração do esquema adotado no estudo NO16966, como mostra a Tabela 2.

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a sobrevida global, definida como o tempo entre randomização e óbito por qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove (829) pacientes foram selecionados aleatoriamente (292 Folfox-4, 293 Bevacizumabe + Folfox-4 e 244 monoterapia com Bevacizumabe). A adição de Bevacizumabe a Folfox-4 resultou no prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida global. Melhoras estatisticamente significativas em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva também foram observadas (vide Tabela 4).

Tabela 4. Resultado de eficácia: estudo E3200:

	E3200
	Folfox-4	Folfox-4+Bevacizumabea
Número de pacientes	292	293
Sobrevida global
Mediana (meses)	10,8	13,0
Intervalo de confiança 95%	10,2 – 11,86	12,09 – 14,03
Razão de riscob	0,751 (p = 0,0012)
Sobrevida livre de progressão
Mediana (meses)	4,5	7,5
Razão de risco	0,518 (p < 0,0001)
Resposta objetiva Taxa	8,6% x	22,2%
	(p < 0,0001)

^a 10 mg/kg a cada duas semanas.
^b Em relação ao grupo de controle.

Não foiobservada diferença significativa na duração de sobrevida global entre pacientes que receberam Bevacizumabe em monoterapia comparados aos pacientes tratados com FOLFOX-4. 

A sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta objetiva foram inferiores no braço de Bevacizumabe em monoterapia, em comparação ao braço com FOLFOX-4.

ML1814721

Estudo clínico de fase III, randomizado, controlado, aberto, que investigou Bevacizumabe 5 mg/kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina versus quimioterapia isolada à base de fluoropirimidina em pacientes com câncer colorretal metastático que progrediram após o regime de tratamento de primeira linha contendo Bevacizumabe.

Pacientes com confirmação histológica de câncer colorretal metastático e progressão da doença foram randomizados 1:1 em até 3 meses após a descontinuação do tratamento de primeira linha com Bevacizumabe para receber quimioterapia à base de fluoropirimidina / oxaliplatina ou fluoropirimidina / irinotecano (a quimioterapia foi substituída dependendo da quimioterapia utilizada na primeira linha), com ou sem Bevacizumabe. O tratamento foi mantido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.

Um total de 820 pacientes foi randomizado. A adição de Bevacizumabe à quimioterapia à base de fluoropirimidina resultou em aumento estatisticamente significativo de sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático que tenham progredido após o regime de tratamento de primeira linha contendo Bevacizumabe (ITT = 819) (vide Tabela 5).

Tabela 5. Resultados de eficácia: estudo ML18147:

	ML18147
	Quimioterapia à base de fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina	Quimioterapia à base de fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / aoxaliplatina +Bevacizumabe
Número de pacientes	410	409
Sobrevida global
Mediana (meses)	9,8	11,2
Intervalo de confiança 95%	9-11	10-12
Razão de risco	0,81 (p = 0,0062)
Sobrevida livre de progressão
Mediana (meses)	4,1	5,7
Razão de risco	0,68 (p < 0,0001)
Taxa de resposta objetiva (TRO)
Taxa	3,90%	5,40%
	(p = 0,3113)

^a 2,5 mg/kg/semana.

Também foi observada melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão. A taxa de resposta objetiva foi baixa em ambos os braços de tratamento e não atingiu significância estatística.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, excluindo histologia predominantemente escamosa, foram estudadas em associação com quimioterapia à base de platina nos estudos E4599 e BO17704.

E4599⁶

Estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado para avaliação de Bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente, excluindo histologia predominantemente escamosa.

Os pacientes foram randomizados para receber quimioterapia à base de platina (paclitaxel 200 mg/m² e carboplatina AUC = 6,0), ambos administrados por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas, até o total de seis ciclos; ou para o braço com carboplatina e paclitaxel em associação com Bevacizumabe, na dose de 15 mg/kg, administrado por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas.

Após a conclusão dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina-paclitaxel ou após descontinuação prematura da quimioterapia, os pacientes no braço de Bevacizumabe + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber Bevacizumabe em monoterapia a cada três semanas até progressão da doença. Foram randomizados para os dois braços de tratamento 878 pacientes.

Durante o estudo, dos pacientes que receberam medicação de ensaio, 32,2% (136 / 422) receberam 7 – 12 administrações de Bevacizumabe e 21,1% (89/ 422) receberam 13 ou mais administrações de Bevacizumabe.

O desfecho primário foi a sobrevida global. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados de eficácia: estudo E4599:

	Braço 1 Carboplatina / paclitaxel	Braço 2 Carboplatina / paclitaxel + Bevacizumabe15 mg/kg, a cada três semanas
Número de pacientes	444	434
Sobrevida global
Mediana (meses)	10,3	12,3
Razão de risco		0,80 (p = 0,003) IC 95% (0,69; 0,93)
Sobrevida livre de progressão
Mediana (meses)	4,8	6,4
Razão de risco		0,65 (p < 0,0001) IC 95% (0,56; 0,76)
Resposta global
Taxa	12,90%	29,0% (p < 0,0001)

BO17704^7,8

Estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, com Bevacizumabe em associação à cisplatina e gencitabina versus placebo, cisplatina e gencitabina, em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, localmente avançado, metastático ou recorrente e não previamente tratados com quimioterapia. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), e os desfechos secundários incluíram a duração da resposta, sobrevida global e segurança. 

Os pacientes foram randomizados para o braço de quimioterapia à base de platina, cisplatina 80 mg/m, administrada por infusão IV no dia 1, e 1.250 mg/m² de gencitabina, administrada por infusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo, a cada três semanas, até o total de seis ciclos, (CG) com placebo ou para o braço de CG com Bevacizumabe, na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrada por infusão IV, no dia 1 de cada ciclo, a cada três semanas. Nos braços que continham Bevacizumabe, os pacientes receberam Bevacizumabe em monoterapia a cada três semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os resultados do estudo mostraram que 94% (277 / 296) dos doentes elegíveis continuaram a receber Bevacizumabe em monoterapia no ciclo 7. Uma elevada proporção de pacientes (aproximadamente 62%) continuou a receber uma variedade de terapias antineoplásicas não especificadas no protocolo, e isso pode ter impactado a análise da sobrevida global.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Resultados de eficácia: estudo BO17704:

JO2556724

O estudo JO25567 foi um estudo fase II, multicêntrico, aberto, randomizado, conduzido no Japão para avaliar a segurança e eficácia de Bevacizumabe utilizado em associação com erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR (com deleção do éxon 19 ou mutação L858R do éxon 21), que não receberam terapia sistêmica prévia para o estadio IIIB/IV ou doença recorrente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) baseada na avaliação da revisão independente.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global, taxa de resposta, taxa de controle da doença, duração da resposta, segurança e qualidade de vida relacionada à saúde (Health Related Quality of Life – HRQoL) baseada no questionário FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Lung Cancer). O status da mutação EGFR foi determinado para cada paciente antes da triagem dos pacientes e 154 pacientes foram randomizados para receber ambos erlonitibe + Bevacizumabe [150 mg de erlonitibe oral diariamente + Bevacizumabe (15 mg/kg IV a cada três semanas)] ou monoterapia de erlotinibe (150 mg oral diariamente) até a progressão da doença (PD) ou toxicidade inaceitável. Na ausência de PD, a descontinuação de um componente do tratamento em estudo no braço erlotinibe + Bevacizumabe não levou à descontinuação do outro componente do tratamento em estudo, como especificado no protocolo do estudo. Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados de eficácia do estudo JO25567:

	Erlotinibe N = 77#	Erlotinibe + Bevacizumabe N = 75#
Sobrevida livre de progressão^ (meses)
Mediana	9,7	16,0
Razão de Risco (IC 95%)	0,54 (0,36; 0,79)
Valor de p	0,0015
Taxa de resposta global
Taxa	63,6%	69,3%
Valor de p	0,4951
Duração da resposta (meses)
Mediana	9,3	13,3
Razão de Risco (IC 95%)	0,68 (0,43; 1,10)
Valor de p	0,118
Taxa de controle da doença
Taxa	88,3%	98,7%
Valor de p	0,0177
Sobrevida global* (meses)
Mediana	Não atingido	Não atingido
Razão de Risco (IC 95%)	1,04 (0,61- 1,77)
Valor de p	0,8926

IC, intervalo de confiança; Razão de Risco a partir da análise de regressão Cox não estratificada.
# Um total de 154 pacientes foram randomizados. No entanto, 2 dos pacientes randomizados descontinuaram o estudo antes de receber qualquer um dos tratamentos em estudo.
^ Revisão cega independente (análise primária definida no protocolo).
* Análise exploratória; análise de sobrevida global atualizada na data de corte clínico em novembro de 2014, aproximadamente 35% dos pacientes tinham falecido e, portanto, a sobrevida global é considerada imatura.

No estudo aberto JO25567, a qualidade de vida relacionada à saúde (Health Related Quality of Life – HRQoL) foi avaliada pelas pontuações FACT-L total, índice de resultado do teste (TOI) e pelos sintomas de câncer de pulmão, como avaliado pela sub-escala de sintomas de câncer de pulmão FACT-L (LCS). Durante o período livre de progressão, as pontuações FACT-L médias da linha de base foram mantidas em ambos braços de tratamento. Não houve diferenças clinicamente significativas na HRQoL FACT-L observadas entre os dois braços de tratamento. É importante notar que pacientes no braço erlonitibe + Bevacizumabe foram tratados por mais tempo e receberam administração intravenosa de Bevacizumabe, em oposição à monoterapia de erlotinibe oral no braço controle. 

Câncer de mama metastático (CMM)^9,10

ECOG E2100

Estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado, com controle ativo, para avaliação de Bevacizumabe em combinação com paclitaxel para câncer de mama metastático ou localmente recorrente em pacientes que não haviam recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente. Terapia hormonal prévia para o tratamento de doença metastática foi permitida. Terapia adjuvante prévia com taxano foi permitida apenas se completada, pelo menos, 12 meses antes da inclusão no estudo.

Pacientes foram randomizadas para receber paclitaxel em monoterapia (90 mg/m², IV, em uma hora, uma vez por semana, por três a cada quatro semanas) ou em combinação com Bevacizumabe (10 mg/kg, infusão IV, a cada duas semanas). As pacientes deveriam permanecer no estudo até a progressão da doença. Nos casos em que a quimioterapia foi descontinuada prematuramente, o tratamento com Bevacizumabe em monoterapia foi mantido até a progressão da doença.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada pelos investigadores.

Adicionalmente, uma revisão, independentemente do desfecho primário, foi realizada. Das 722 pacientes do estudo, a maioria tinha doença HER2 negativa (90%). Um pequeno número de pacientes tinha status HER2 desconhecido (8%) ou positivo (2%). Pacientes status positivo para HER2 haviam sido previamente tratadas com trastuzumabe ou foram consideradas inadequadas para trastuzumabe.

A maioria, 65%, tinha recebido quimioterapia adjuvante, incluindo 19% que receberam terapia prévia com taxanos e 49% que receberam terapia prévia com antraciclinas. As características das pacientes eram similares entre os braços de estudo.

Os resultados desse estudo estão apresentados na Tabela 9.

Tabela 9. Resultados de eficácia do estudo E2100: pacientes elegíveis:

Bevacizumabe é indicado exclusivamente em combinação com paclitaxel e capecitabina para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático. No contexto dessa indicação, a combinação de Bevacizumabe com docetaxel não demonstrou a mesma magnitude de efeito, não sendo aprovada para uso.

AVF3694g^22,23

Estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, placebo controlado, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia, comparado com quimioterapia mais placebo como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático ou localmente recorrente HER2 negativo.

A quimioterapia foi escolhida a critério do investigador, antes da randomização na proporção de 2:1 para receber quimioterapia + Bevacizumabe ou quimioterapia + placebo.

As escolhas de quimioterapia incluíram taxanos (paclitaxel, paclitaxel peguilhado ou docetaxel), os agentes antraciclínicos (doxorrubicina/ciclofosfamida, epirrubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracil/doxorrubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracil/epirrubicina/ciclofosfamida) ou capecitabina administrados a cada três semanas. Bevacizumabe ou placebo foram administrados na dose de 15 mg/kg a cada três semanas.

Esse estudo incluiu uma fase de tratamento cego, uma fase aberta opcional pós-progressão e uma nova fase para acompanhamento de sobrevida. Durante a fase de tratamento cego, os pacientes receberam quimioterapia e a droga do estudo (Bevacizumabe ou placebo), a cada 3 semanas, até progressão da doença, toxicidade limitante do tratamento ou óbito.

Na progressão documentada da doença, os pacientes que entraram na fase aberta opcional poderiam receber Bevacizumabe juntamente com uma ampla variedade de terapias de segunda linha. A porcentagem de pacientes em cada braço que recebeu Bevacizumabe de forma aberta foi a seguinte: taxano/antraciclina + placebo: 43,0%; taxano/ antraciclina + Bevacizumabe: 29,6% e cap + placebo: 51,9%; cap + Bevacizumabe: 34,7%.

Os pacientes foram analisados em duas coortes, dependendo do tratamento recebido, da seguinte forma

• Pacientes recebendo taxano/antraciclina + Bevacizumabe/placebo – Coorte 1;
• Pacientes recebendo capecitabina + Bevacizumabe/placebo – Coorte 2.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), baseada na avaliação do investigador para

• Pacientes recebendo terapia com taxano ou baseada em antraciclina (Coorte 1), e;
• Pacientes que recebendo terapia com capecitabina (Coorte 2).

Cada coorte teve poder independente. Além disso, uma análise independente do desfecho primário também foi realizada.

Os resultados desse estudo, a partir das análises definidas no protocolo final para a sobrevida livre de progressão e taxas de resposta, são apresentados na Tabela 10 (Coorte 1) e Tabela 11 (Coorte 2).

Resultados de uma análise exploratória de sobrevida global, que inclui um acompanhamento adicional de sete meses, também são apresentados para ambas as coortes. Nesse ponto, cerca de 45% dos pacientes em todos os braços de tratamento haviam ido a óbito.

Tabela 10. Resultados de eficácia do estudo AVF3694g: Coorte 1 – taxano/antraciclina e Bevacizumabe/placebo

* A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão e óbito, exceto aqueles em que terapias antineoplásicas fora de protocolo (TNP) foram iniciadas antes da progressão documentada: dados dessas pacientes foram censurados na última avaliação do tumor antes do início da TNP.
** Não alcançado.

Tabela 11. Resultados de eficácia do estudo AVF3694g: Coorte 2 – capecitabina e Bevacizumabe/placebo (Cap + Bevacizumabe/Pl):

* A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão e óbito, exceto aqueles em que terapias antineoplásicas fora de protocolo (TNP) foram iniciadas antes da progressão documentada; dados desses pacientes foram censurados na última avaliação do tumor antes do início da TNP.

Para ambas as coortes, foram realizadas análises não estratificadas de SLP (avaliação do investigador), que não censuraram terapias fora do protocolo iniciadas previamente à progressão da doença. Os resultados dessas análises foram muito semelhantes aos resultados preliminares de SLP.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)^11,12

BO17705 foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a (Roferon) versus alfainterferona 2a em monoterapia como tratamento de primeira linha em mRCC. Os 649 pacientes randomizados (641 tratados) tinham RCC de células claras metastático, desempenho Karnofsky ≥ 70%, ausência de metástases no sistema nervoso central e função orgânica adequada.

O tratamento fornecido incluiu alfainterferona 2a (9 MUI, três vezes por semana) mais Bevacizumabe (10 mg/kg a cada duas semanas) ou placebo, administrados até a progressão da doença. Os pacientes foram estratificados de acordo com o país e escore de Motzer, e os braços de tratamento mostraram ser equilibrados para os fatores de prognóstico.

O desfecho primário foi a sobrevida global, com desfechos secundários para o estudo, que incluíam sobrevida livre de progressão (SLP). A adição de Bevacizumabe à alfainterferona 2a aumentou significativamente a SLP e a taxa de resposta objetiva do tumor. Esses resultados foram confirmados por meio de revisão radiológica independente. No entanto, o aumento no desfecho primário de sobrevida global em dois meses não foi significativo (HR = 0,91).

Uma alta proporção de pacientes (aproximadamente 63% IFN / placebo, 55% Bevacizumabe / IFN) recebeu uma série de terapias anticâncer pós-protocolo não especificadas, incluindo agentes antineoplásicos, que pode ter impactado na análise da sobrevida global.

Tabela 12. Resultados de eficácia: estudo BO17705:

BO17705
	IFN + placebo	IFN +Bevacizumabe
Número de pacientes	322	327
Sobrevida livre de progressão
Mediana (meses)	5,4	10,2
Razão de risco [IC 95%]	0,63 [0,52; 075] (p < 0,0001)
Taxa de resposta objetiva (%) em pacientes com doença mensurável
N	289	306
Taxa de resposta	12,80%	31,40%
	(p < 0,0001)
Sobrevida global
Mediana (meses)	21,3	23,3
Razão de risco [IC 95% ]	0,91 [0,76; 1,10] (p = 0,3360)

Um modelo de regressão de Cox multivariada exploratória que utilizou seleção retrógada indicou que os seguintes fatores prognósticos basais estavam fortemente associados à sobrevida, independentemente do tratamento: sexo, contagem de glóbulos brancos, plaquetas, perda de peso nos seis meses antecedentes à entrada no estudo, número de sítios metastáticos, soma do maior diâmetro das lesões-alvo e escore de Motzer.

O ajuste para esses fatores basais resultou em razão de risco de tratamento de 0,78 (95% IC [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicando redução de 22% no risco de morte para os pacientes do braço de Bevacizumabe + alfainterferona 2a, em comparação com o braço de alfainterferona 2a.

Noventa e sete (97) pacientes do braço de alfainterferona 2a e 131 pacientes do braço de Bevacizumabe reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 MUI para 6 ou 3 MUI, três vezes por semana, como pré-especificado no protocolo. A redução da dose de alfainterferona 2a pareceu não afetar a eficácia do uso combinado de Bevacizumabe e alfainterferona 2a, com base nas taxas de SLP livres de eventos ao longo do tempo, como mostrado por uma análise de subgrupo. Os 131 pacientes do braço de Bevacizumabe + alfainterferona 2a que reduziram e mantiveram a dose de alfainterferona 2a em 6 ou 3 MUI durante o estudo exibiram, em 6, 12 e 18 meses, taxas de SLP livres de eventos de 73%, 52% e 21%, respectivamente, em comparação a 61%, 43% e 17% na população total dos pacientes tratados com Bevacizumabe + alfainterferona 2a.

AVF2938

Estudo clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, para avaliar Bevacizumabe, 10 mg/kg, em um esquema a cada duas semanas, com a mesma dose de Bevacizumabe em combinação com 150 mg/dia de erlotinibe, em pacientes com RCC de células claras metastático. Foram randomizados 104 pacientes para o tratamento nesse estudo, 53 para 10 mg/kg de Bevacizumabe a cada duas semanas, mais placebo e 51 para 10 mg/kg de Bevacizumabe a cada duas semanas, mais erlotinibe 150 mg/dia.

A análise do desfecho primário não mostrou diferença entre o braço de Bevacizumabe + placebo e o de Bevacizumabe + erlotinibe (mediana de SLP de 8,5 versus 9,9 meses). Sete pacientes em cada braço apresentaram uma resposta objetiva.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário^{13, 14, 15, 16, 17}

Tratamento de primeira linha de câncer de ovário^{13, 14, 15}

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário foram avaliadas em dois estudos clínicos fase III (GOG-0218 e BO17707) que compararam o efeito de Bevacizumabe associado à carboplatina e paclitaxel em relação ao regime quimioterápico isolado.

GOG-0218¹³

Foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de três braços, para avaliar o efeito da adição de Bevacizumabe a um regime quimioterápico padrão (carboplatina e paclitaxel) em pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário estadio III ou IV com citorredução ótima ou subótima.

Um total de 1.873 pacientes foi randomizado em proporções iguais para os três braços descritos a seguir

Braço CPP

Placebo em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) durante seis ciclos, seguido de placebo isolado, num total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15

Cinco ciclos de Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) por seis ciclos (Bevacizumabe iniciado no ciclo dois da quimioterapia), seguido de placebo isolado, num total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15+

Cinco ciclos de Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) porseis ciclos (Bevacizumabe iniciado no ciclo dois da quimioterapia), seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) em monoterapia, num total de até 15 meses de terapia.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) baseada na avaliação radiológica pelo investigador. Adicionalmente, uma revisão independente do desfecho primário foi realizada.

Os resultados desse estudo são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13. Resultados de eficácia: estudo GOG-0218:

¹ Análise primária de SLP.
² Eventos anteriores ao ciclo 7 dos braços CPB15 e CPB15+ foram agrupados para as análises.
³ Relativo ao braço controle: razão de risco estratificada.
⁴ Valor p log-rank unicaudal.
⁵ Sujeito ao limite de p de 0,0116.
⁶ Pacientes com doença mensurável na avaliação basal.
⁷ Análise final de sobrevida global.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de melhora na SLP. Comparado aos pacientes tratados com quimioterapia isolada (carboplatina e paclitaxel), os pacientes que receberam Bevacizumabe na primeira linha na dose de 15 mg/kg, a cada três semanas, em combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe em monoterapia, apresentaram aumento clinicamente relevante e estatisticamente significativo da SLP.

Embora os pacientes que receberam Bevacizumabe na primeira linha em combinação com quimioterapia isolada, mas que não mantiveram o seu uso continuado, tenham apresentado aumento na SLP, este não foi clinicamente relevante nem estatisticamente significativo, em comparação aos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

BO17707 (ICON7)^14,15

Foi um estudo fase III, de dois braços, multicêntrico, randomizado, controlado, aberto comparando os efeitos da associação de Bevacizumabe à carboplatina mais paclitaxel em pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário estadios FIGO I ou IIA (grau 3 ou histologia de células claras somente), ou estádios FIGO IIB – IV (todos os graus e todos os tipos histológicos), após cirurgia, ou naquelas pacientes em que nenhuma cirurgia estava planejada antes da progressão.

Um total de 1.528 pacientes foi randomizado em proporções iguais para os dois braços descritos a seguir

• Braço CP carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) por seis ciclos;
• Braço CPB7,5+ carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) durante seis ciclos, mais Bevacizumabe (7,5 mg, a cada três semanas) por até 18 ciclos.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabela 14.

Tabela 14. Resultados de eficácia: estudo BO17707 (ICON7):

Sobrevida livre de progressão
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
SLP mediana (meses)	16,0	18,3
Razão de risco [IC 95%]	0,79 [0,68; 0,91] (p = 0,0010)
Taxa de resposta objetiva1
	CP (n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Taxa de resposta	41,90%	61,80%
	(p < 0,0001)
Sobrevida global2
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (meses)	58	57,4
Razão de risco [IC 95%]	0,99 [0,85; 1,15]

¹ Em pacientes com doença mensurável na avaliação basal.
² Análise de sobrevida global final com 46,7% de óbitos.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de aumento da SLP. Em comparação aos pacientes tratados com quimioterapia isolada (carboplatina e paclitaxel), os pacientes tratados com Bevacizumabe na dose de 7,5 mg/kg, a cada três semanas, em combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe por até 18 ciclos, tiveram melhora estatisticamente significativa da SLP.

Câncer de ovário recorrente^{16, 17}

AVF4095g

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrente e sensível à platina que não receberam quimioterapia prévia para a doença recorrente e não receberam tratamento com Bevacizumabe prévio foram avaliadas em um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (AVF4095g).

O estudo comparou o efeito da associação de Bevacizumabe à quimioterapia com carboplatina e gencitabina e a continuação de Bevacizumabe como agente único até a progressão da doença a somente carboplatina e gencitabina.

Um total de 484 pacientes com doença mensurável foi randomizado em porções iguais

• Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000 mg/m² nos dias 1 e 8) e placebo concomitantemente a cada três semanas por 6 e até 10 ciclos, seguido de somente placebo até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável;
• Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000 mg/m² nos dias 1 e 8) e Bevacizumabe (15 mg/kg, dia 1) concomitantemente a cada três semanas por 6 e até 10 ciclos, seguido de somente Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) com base na avaliação do investigador, utilizando os critérios RECIST. Desfechos adicionais incluíram resposta objetiva, duração da resposta, segurança e sobrevida global.

Uma revisão independente do desfecho primário foi conduzida também.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabela 15.

Tabela 15. Resultados de eficácia: estudo AVF4095g:

* Análise primária.
** Análise final de sobrevida global realizada com, aproximadamente, 73% de óbitos.

MO22224 (AURELIA)^18,19

O estudo MO22224 avaliou a eficácia e a segurança de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia para câncer de ovário recorrente e resistente à platina. O MO22224 é um estudo de fase III, aberto, randomizado, de dois braços para avaliar Bevacizumabe mais quimioterapia (QT + BV) versus quimioterapia isolada (QT).

Um total de 361 pacientes foi randomizado neste estudo para receber quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) isolada ou em combinação com Bevacizumabe:

Braço QT (quimioterapia isolada)

• Paclitaxel 80 mg/m² via infusão intravenosa por 1 hora nos Dias 1, 8, 15, e 22 a cada 4 semanas;
• Topotecana 4 mg/m² via infusão intravenosa por 30 minutos nos Dias 1, 8, e 15 a cada 4 semanas. Como alternativa, uma dose de 1,25 mg/m² pode ser administrada por 30 minutos nos Dias 1-5 a cada 3 semanas;
• Doxorrubicina lipossomal peguilada 40 mg/m² via infusão intravenosa 1 mg/min no Dia 1 somente a cada 4 semanas. Após o Ciclo 1, a droga pode ser administrada via infusão por 1 hora.

Braço QT + BV (quimioterapia mais Bevacizumabe)

A quimioterapia escolhida foi combinada com Bevacizumabe 10 mg/kg IV a cada 2 semanas (ou Bevacizumabe 15 mg/kg a cada 3 semanas se usado em combinação com topotecana 1,25 mg/m² nos Dias 1-5 a cada 3 semanas).

As pacientes elegíveis tinham câncer de ovário que progrediu dentro de 6 meses da terapia anterior com platina. Se a paciente já havia sido incluída em um estudo cego com um agente anti-angiogênico, ela foi randomizada no mesmo estrato daquelas pacientes as quais era sabido que tinham recebido previamente um agente anti-angiogênico.

As pacientes deveriam apresentar expectativa de vida ≥ 12 semanas e não ter recebido radioterapia prévia para pelve ou abdome. A maioria das pacientes apresentavam os estádios FIGO IIIC ou IV. A maioria das pacientes em ambos braços apresentaram status de desempenho (SD) ECOG de 0 (QT: 56,4% vs. QT + BV: 61,2%). A porcentagem de pacientes com SD ECOG de 1 ou ≥ 2 foi 38,7% e 5,0% no braço QT, e 29,8% e 9,0% no braço QT + BV.

Informação sobre raça existe para 29,3% das pacientes e quase todas eram brancas. A idade mediana das pacientes foi 61,0 (faixa: 25 – 84) anos. Um total de 16 pacientes (4,4%) tinha > 75 anos. As taxas globais de descontinuação devido aos eventos adversos foram 8,8% no braço QT e 43,6% no braço QT + BV (a maioria devido aos eventos adversos graus 2 – 3) e o tempo mediano para descontinuação no braço QT + BV foi 5,2 meses, comparado com 2,4 meses no braço QT.

As taxas de descontinuação devido aos eventos adversos no subgrupo de pacientes > 65 anos foram 8,8% no braço QT e 50,0% no braço QT + BV. A razão de risco de SLP foi 0,47 (IC 95%: 0,35; 0,62) e 0,45 (IC 95%: 0,31; 0,67) para os subgrupos < 65 anos e ≥ 65 anos, respectivamente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, incluindo desfechos secundários como a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global. Os resultados são apresentados na Tabela 16.

Tabela 16. Resultados de eficácia: estudo MO22224 (AURELIA):

Desfecho primário
Sobrevida livre de progressão
	QT (n = 182)	QT + BV (n = 179)
Mediana (meses)	3,4	6,7
Razão de risco [IC 95%]	0,379 (0,296, 0,485)
Valor p	< 0,0001
Desfechos secundários
Taxa de resposta objetiva*
	QT (n = 144)	QT + BV (n = 142)
% de pacientes com resposta objetiva	18 (12,5%)	40 (28,2%)
Valor p	0,0007
Sobrevida global (análise final)**
	QT (n = 182)	QT + BV (n = 179)
Sobrevida global mediana (meses)	13,3	16,6
Razão de risco [IC 95%]	0,870 (0,678, 1,116)
Valor p	0,2711

Todas as análises apresentadas nessa tabela são análises estratificadas.
*Pacientes randomizadas com doença basal mensurável
**No momento da análise final de sobrevida global (25 Janeiro 2013), 266 pacientes (73,7%) haviam falecido nos dois braços de tratamento.

O estudo atingiu seu objetivo primário de melhora na SLP. Em comparação às pacientes tratadas com quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) isolada no regime recorrente e resistente à platina, as pacientes que receberam Bevacizumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas (ou Bevacizumabe 15 mg/kg a cada 3 semanas, se usado em combinação com topotecana 1,25 mg/m² nos Dias 1-5 a cada 3 semanas) em combinação com quimioterapia e continuaram a receber Bevacizumabe até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, apresentaram melhora estatisticamente significante na SLP.

As análises exploratórias de SLP e SG por coorte de quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) estão resumidas na Tabela 17.

Tabela 17. Análises exploratórias de SLP e SG por coorte de quimioterapia:

	QT	QT + BV
Paclitaxel	n = 115
SLP mediana (meses)	3,9	9,2
Razão de risco (IC 95%)	0,47 (0,31; 0,72)
SG mediana (meses)	13,2	22,4
Razão de risco (IC 95%)	0,64 (0,41; 0,99)
Topotecana	n = 120
SLP mediana (meses)	2,1	6,2
Razão de risco (IC 95%)	0,28 (0,18; 0,44)
SG mediana (meses)	13,3	13,8
Razão de risco (IC 95%)	1,07 (0,70; 1,63)
Doxorrubicina lipossomal peguilada	n = 126
SLP mediana (meses)	3,5	5,1
Razão de risco (IC 95%)	0,53 (0,36; 0,77)
SG mediana (meses)	14,1	13,7
Razão de risco (IC 95%)	0,91 (0,61; 1,35)

Câncer de colo do útero

GOG-0240

A eficácia e a segurança de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana), como tratamento de pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, foram avaliadas no estudo GOG-0240, um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, de quatro braços.

Um total de 452 pacientes foi randomizado para receber

• Paclitaxel 135 mg/m² IV durante 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV, durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 1, a cada três semanas;
• Paclitaxel 135 mg/m² IV durante 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2 + Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2 + Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 1 e Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três semanas;
• Paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas no Dia 1 e topotecana 0,75 mg/m² durante 30 minutos nos Dias 1 - 3, a cada três semanas;
• Paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas no Dia 1 e topotecana 0,75 mg/m² durante 30 minutos nos Dias 1 – 3 + Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três semanas.

Os pacientes elegíveis apresentavam carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma cervical persistente, recorrente ou metastático não passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia.

O desfecho de eficácia primário foi a sobrevida global (SG). Os desfechos de eficácia secundários incluíram a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (TRO). Os resultados estão apresentados na Tabela 18.

Tabela 18. Eficácia geral do tratamento com Bevacizumabe (população intenção de tratamento) a partir do estudo GOG-0240:

	Quimioterapia (n = 225)	Quimioterapia + Bevacizumabe (n = 227)
Desfecho primário
Sobrevida global – Análise primária6
Mediana (meses)1	12,9	16,8
Razão de risco [IC 95%]	0,74 [0,58; 0,94] (p5= 0,0132)
Sobrevida global – Análise de acompanhamento7
Mediana (meses)1	13,3	16,8
Razão de risco [IC 95%]	0,76 [0,62; 0,94] (p5,8= 0,0126)
Desfechos secundários
Sobrevida livre de progressão – Análise primária6
Mediana (meses)1	6	8,3
Razão de risco [IC 95%]	0,66 [0,54; 0,81] (p5= < 0,0001)
Melhor resposta global – Análise primária6
Taxa de resposta2	76 (33,8%)	103 (45,4%)
IC 95% para as taxas de resposta3	[27,6; 40,4]	[38,8; 52,1]
Diferença nas taxas de resposta	11,6
IC 95% para a diferença nas taxas de resposta4	[2,4; 20,8]
Valor p (teste qui-quadrado)	0,0117

¹ Estimativas de Kaplan-Meier.
² Pacientes com melhor taxa de resposta completa ou parcial confirmadas.
³ IC 95% para uma amostra binomial, utilizando método Pearson-Clopper.
⁴ Aproximadamente IC 95% para a diferença de duas taxas, utilizando método Hauck-Anderson.
⁵ Teste log-rank (estratificado).
⁶ Análise primária realizada com a data de corte de 12/12/2012, a qual é considerada a análise final.
⁷ Análise de acompanhamento realizada com a data de corte de 07/03/2014.
⁸ valor de p apresentado apenas com propósito descritivo.

Tabela 19. Resultado de eficácia: dupla com platina versus dupla sem platina:

	Topotecana + Paclitaxel com ou sem Bevacizumabe (n = 223)	Cisplatina + Paclitaxel com ou sem Bevacizumabe (n = 229)
Sobrevida global
Mediana (meses)a	13,3	15,5
Razão de risco [IC 95%]	1,15 [0,91; 1,46] Valor p = 0,23

^a Estimativas de Kaplan-Meier.

A razão de risco para SG com cisplatina + paclitaxel + Bevacizumabe comparado com cisplatina + paclitaxel sozinho foi 0,72 (IC 95%: 0,51;1,02). A razão de risco para SG com topotecana + paclitaxel + Bevacizumabe comparado com topotecana + paclitaxel sozinho foi 0,76 (IC 95%: 0,55;1,06).

Tabela 20. Análise estratificada de sobrevida global (SG) e livre de progressão (SLP) por tipo de tratamento:

¹ Análise primária realizada com a data de corte de 12/12/2012, a qual é considerada a análise final.
² Análise de acompanhamento realizada com a data de corte de 07/03/2014; todos os valores de p estão apresentados apenas com propósito descritivo.
* Embora a mediana de SG tenha sido numericamente maior no grupo de quimioterapia contendo platina, comparado com o grupo de quimioterapia sem platina, para ambas comparações (com e sem a adição de Bevacizumabe), os valores de p log-rank não foram estatisticamente significativos para ambas comparações, indicando que o regime de quimioterapia com topotecana não foi superior ao regime de platina.
** A comparação das razões de risco Cis + Pac versus Top + Pac e Cis + Pac + Bv versus Top+ Pac+ Bv foram 1,20 (IC 95%: 0,90; 1,60; valor de p = 0,2135) e 1,34 (IC 95%: 1,00; 1,79; valor de p = 0,0513), respectivamente, que não são estatisticamente significativos.

A Tabela 19 apresenta uma redução de 24% no risco de morte no braço Top+ Pac+ Bv, comparado com o braço Top + Pac (RR = 0,76 [IC 95%: 0,55; 1,06]; 14,9 versus 11,9 meses, p = 0,1061), e foi observada uma redução de 28% no risco de morte no braço Cis+Pac+Bv, comparado com o braço Cis + Pac (RR = 0,72 [IC 95%: 0,51; 1,02]; 17,5 versus 14,3 meses, p = 0,0609).

O aumento da SG para cada comparação não atingiu significância estatística, contudo o estudo não foi desenhado para essas comparações e as razões de risco para os braços Cis + Pac versus Cis+Pac+Bv e Top + Pac versus Top+Pac+Bv indicam que a adição de Bevacizumabe teve magnitude semelhante de benefício, quando adicionado a qualquer um dos regimes quimioterápicos.

Características Farmacológicas

Bevacizumabe é o nome comercial de Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante, produzido por tecnologia de DNA recombinante em um sistema de expressão de célula de mamífero de ovário de hamster chinês, em meio nutriente que contém o antibiótico gentamicina, o qual é purificado por um processo que inclui inativação viral específica e etapas de remoção.

Gentamicina é detectável no produto final em ≤ 0,35 ppm. O Bevacizumabe é constituído de 214 aminoácidos e tem peso molecular de, aproximadamente, 149 mil dáltons.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga e neutraliza seletivamente a atividade biológica do fator de crescimento do endotélio vascular humano (VEGF). O Bevacizumabe contém regiões estruturais humanas, com regiões ligantes de antígenos de um anticorpo murino humanizado, que se liga ao VEGF. Bevacizumabe inibe a ligação de VEGF a seus receptores, Flt-1 e KDR, na superfície das células endoteliais.

A neutralização da atividade biológica do VEGF reduz a vascularização de tumores, inibindo, assim, o crescimento tumoral.

A administração de Bevacizumabe (ou de seu anticorpo murino original) a modelos de xenoenxerto de câncer em camundongos resultou em atividade antitumoral extensa em cânceres humanos, incluindo câncer colorretal, mama, pâncreas e próstata. A progressão da doença metastática foi inibida, e a permeabilidade microvascular foi reduzida.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Bevacizumabe foi caracterizada em pacientes com diversos tipos de tumores sólidos. As doses testadas foram 0,1 – 10 mg/kg a cada semana, em fase I; 3 – 20 mg/kg a cada duas ou três semanas, em fase II; 5 mg/kg a cada duas semanas, ou 15 mg/kg a cada três semanas, em fase III. Em todos os estudos clínicos, Bevacizumabe foi administrado em infusão intravenosa (IV).

Como observado com outros anticorpos, as propriedades farmacocinéticas de Bevacizumabe são bem representadas por um modelo bicompartimental.

De modo geral, com base nos estudos clínicos, a distribuição de Bevacizumabe foi caracterizada por baixa depuração, volume limitado do compartimento central (Vc) e meia-vida de eliminação prolongada. Isso permite que os níveis séricos terapêuticos desejados de Bevacizumabe sejam mantidos com uma variação do esquema de administração (tal como uma administração a cada duas ou três semanas).

Na análise farmacocinética populacional de Bevacizumabe, não foi constatada diferença significativa na farmacocinética de Bevacizumabe em relação à idade (nenhuma correlação entre a depuração de Bevacizumabe e a idade do paciente [a mediana foi de 59 anos, com IC 95% de 37 a 76 anos]).

Grande impacto clínico da doença e hipoalbuminemia são geralmente indicativos de sua gravidade. A depuração de Bevacizumabe foi, aproximadamente, 30% maior em pacientes com níveis baixos de albumina sérica e 7% maior em pacientes com maior impacto clínico da doença, em comparação a pacientes com valores medianos de albumina e impacto clínico da doença.

Distribuição

O valor do volume do compartimento central (Vc) foi de 2,73 litros e 3,28 litros para mulheres e homens, respectivamente, sendo essa a faixa descrita para IgGs e outros anticorpos monoclonais.

O valor do volume periférico (Vp) foi de 1,69 litro e 2,35 litros para mulheres e homens, respectivamente, quando Bevacizumabe é coadministrado com agentes antineoplásicos. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentaram Vc maior (+ 20%) que as mulheres.

Metabolismo

A avaliação do metabolismo de Bevacizumabe em coelhos após dose única IV de I - Bevacizumabe indicou que seu perfil metabólico foi semelhante ao esperado para uma molécula de IgG original que não se liga ao VEGF.

O metabolismo e a eliminação de Bevacizumabe são similares ao da IgG endógena, ou seja, dão-se, principalmente, por meio do catabolismo proteolítico em todo o corpo, inclusive nas células endoteliais, e não dependem fundamentalmente da eliminação por meio dos rins e do fígado. A ligação da IgG ao receptor FcRn a protege do metabolismo celular e resulta na meia-vida terminal longa.

Eliminação

A farmacocinética de Bevacizumabe é linear em doses de 1,5 até 10 mg/kg/semana.

O valor para a depuração é, em média, igual a 0,188 L/dia para mulheres e 0,220 L/dia para homens. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentaram depuração de Bevacizumabe maior (+ 17%) que as mulheres. Conforme o modelo bicompartimental, a meia-vida de eliminação é de 18 dias para um típico paciente feminino e de 20 dias para um típico paciente masculino.

Farmacocinética em populações especiais

As farmacocinéticas populacionais foram analisadas para avaliar os efeitos das características demográficas. Os resultados mostraram não haver diferenças significativas na farmacocinética de Bevacizumabe em relação à idade.

Crianças e adolescentes

A farmacocinética de Bevacizumabe foi estudada em um número limitado de pacientes pediátricos. Os dados farmacocinéticos resultantes sugerem que o volume de distribuição e a depuração de Bevacizumabe foram comparáveis aos de adultos com tumores sólidos.

Pacientes com disfunção renal

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética de Bevacizumabe em pacientes com disfunção renal, já que os rins não são os principais órgãos do metabolismo e de excreção de Bevacizumabe.

Pacientes com disfunção hepática

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética de Bevacizumabe em pacientes com disfunção hepática, já que o fígado não é o principal órgão do metabolismo e da excreção de Bevacizumabe.

Dados de segurança pré-clínica

Desenvolvimento epifisário

Em estudos com até 26 semanas de duração em macacos cynomolgus, Bevacizumabe esteve associado à displasia epifisária, caracterizada principalmente por espessamento da cartilagem da placa de crescimento, formação de placa óssea subcondral e inibição de invasão vascular da placa de crescimento. Esse efeito ocorreu em doses ≥ 0,8 vez a dose terapêutica humana e níveis de exposição discretamente abaixo da exposição clínica humana esperada, com base em concentrações séricas médias. Deve-se notar, no entanto, que a displasia epifisária ocorreu apenas em animais em crescimento ativo, com placas de crescimento abertas.

Cicatrização de feridas

Os efeitos de Bevacizumabe sobre cicatrização de feridas circulares foram estudados em coelhos. A reepitelização de feridas foi retardada em coelhos após cinco doses de Bevacizumabe de 2 a 50 mg/kg, durante duas semanas. Foi observada tendência a relação dose dependente. A magnitude do efeito sobre a cicatrização de feridas foi semelhante à observada com a administração de corticoides. Ao cessar o tratamento com 2 ou 10 mg/kg de Bevacizumabe, as feridas fecharam-se completamente.

A menor dose, 2 mg/kg, foi equivalente, aproximadamente, à dose terapêutica proposta. Um modelo mais sensível de cicatrização de ferida linear também foi estudado em coelhos. A administração de três doses de Bevacizumabe, variando de 0,5 a 2 mg/kg, reduziu, de forma dose dependente e significativamente, a tensão da ferida, o que foi compatível com o retardo da cicatrização da ferida. A menor dose, 0,5 mg/kg, foi cinco vezes menor que a dose terapêutica proposta.

Como foram observados efeitos sobre cicatrização de feridas em coelhos com doses abaixo da dose terapêutica proposta, a capacidade de Bevacizumabe exercer impacto adverso sobre cicatrização de feridas no homem deve ser considerada.

Em macacos cynomolgus, os efeitos de Bevacizumabe sobre a cicatrização de incisão linear foram altamente variáveis, e a relação entre a dose e a resposta não ficou evidente.

Função renal

Em macacos cynomolgus normais, Bevacizumabe não apresentou nenhum efeito mensurável sobre a função renal, quando administrado uma ou duas vezes por semana, durante até 26 semanas, e não se acumulou nos rins de coelhos depois de duas doses de até 100 mg/kg (aproximadamente 80 vezes maior que a dose terapêutica proposta).

Estudos de pesquisa de toxicidade em coelhos, usando os modelos de disfunção renal, mostraram que Bevacizumabe não exacerbou a lesão glomerular renal induzida por albumina de soro bovino ou a lesão tubular renal induzida por cisplatina.

Albumina

Em macacos cynomolgus machos, Bevacizumabe, administrado em doses de 10 mg/kg, duas vezes por semana, ou 50 mg/kg, uma vez por semana, durante 26 semanas, foi associado à redução estatisticamente significativa da albumina, da razão entre albumina e globulina e aumento da globulina.

Esses efeitos foram reversíveis com a interrupção da exposição. Como os parâmetros permaneceram dentro do intervalo de referência normal de valores para esses desfechos, essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Hipertensão

Em doses de até 50 mg/kg, duas vezes por semana, em macacos cynomolgus, Bevacizumabe não apresentou nenhum efeito sobre a pressão arterial.

Hemostasia

Estudos de toxicologia não clínica de até 26 semanas em macacos cynomolgus não encontraram alterações hematológicas ou nos parâmetros de coagulação, incluindo número de plaquetas, tempo de protrombina e tromboplastina parcial ativada. Um modelo de hemostasia em coelhos, usado para pesquisar o efeito de Bevacizumabe sobre a formação de trombos, não demonstrou alteração na velocidade de formação de trombos ou nenhum outro parâmetro hematológico, em comparação ao tratamento com veículo de Bevacizumabe.