Rybrevant 350mg, caixa com 1 frasco com 7mL de solução de uso intravenoso

Rybrevant^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

O seu médico irá determinar a sua dose de Rybrevant^®. A dose de Rybrevant^® dependerá do seu peso corporal no início da terapia.

A dose recomendada de Rybrevant^® é:

• 1050 mg se você pesar menos de 80 Kg.
• 1400 mg se pesar mais ou igual a 80 Kg.

Rybrevant^® é fornecido da seguinte forma:

• Uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas;
• Depois, uma vez a cada 2 semanas, começando na Semana 5, desde que você esteja obtendo benefícios com o tratamento.

Na primeira semana, o seu médico irá administrar a dose de Rybrevant^® dividida em dois dias.

Rybrevant^® será administrado por um médico ou enfermeiro. O medicamento é administrado gota a gota numa veia (infusão intravenosa) ao longo de várias horas.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Rybrevant^®

Antes de cada infusão de Rybrevant^®, serão administrados medicamentos que ajudarão a diminuir a possibilidade de reações relacionadas à infusão. Isso pode incluir:

• Medicamentos para uma reação alérgica (anti-histamínicos);
• Medicamentos para inflamação (corticosteróides);
• Medicamentos para febre (como paracetamol).

Você também poderá receber medicamentos adicionais com base em quaisquer sintomas que possa sentir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, marque outra consulta o quanto antes.

Se você tiver qualquer questão adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Reações Relacionadas à Infusão

Rybrevant^® pode causar reações relacionadas à infusão (RRI); os sinais e sintomas da RRI incluem falta de ar (dispneia), rubor, febre, calafrios, náuseas, desconforto no peito, queda de pressão arterial (hipotensão) e vômitos.

Com base na população de segurança, a RRI ocorreu em 66% dos pacientes tratados com Rybrevant^®. Entre os pacientes que receberam tratamento na Semana 1, Dia 1, 65% experimentaram uma RRI, enquanto a incidência de RRI foi de 3,4% com a infusão do Dia 2, 0,4% com a infusão da Semana 2 e cumulativamente 1,1% com as infusões subsequentes. Das RRIs relatadas, 97% eram de Grau 1-2, 2,2% eram de Grau 3 e 0,4% eram de Grau 4. O tempo médio para o início foi de 1 hora (intervalo de 0,1 a 18 horas) após o início da infusão. A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 62% e 1,3% dos pacientes interromperam definitivamente o Rybrevant^® devido à IRR.

Pré-medique com anti-histamínicos, antipiréticos e glicocorticoides e faça a infusão de Rybrevant^® conforme recomendado. Administre Rybrevant^® por via periférica na Semana 1 e na Semana 2.

Monitore os pacientes para quaisquer sinais e sintomas de reações à infusão durante a infusão de Rybrevant^® em um ambiente onde medicamentos e equipamentos de ressuscitação cardiopulmonar estejam disponíveis. Interrompa a infusão se houver suspeita de RRI. Reduza a taxa de infusão ou descontinue definitivamente Rybrevant^® com base na gravidade.

Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite

Rybrevant^® pode causar doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite. Com base na população de segurança, DPI/pneumonite ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com Rybrevant^®, com 0,7% dos pacientes apresentando DPI/pneumonite de Grau 3. Três pacientes (1%) interromperam o uso de Rybrevant^® devido a DPI / pneumonite.

Monitore os pacientes para novos ou agravamento dos sintomas indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, dispneia, tosse, febre). Suspenda imediatamente o Rybrevant^® em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e descontinue permanentemente se DPI/pneumonite for confirmada.

Reações Dermatológicas

Rybrevant^® pode causar erupção na pele (incluindo dermatite acneiforme), prurido e pele seca. Com base na população de segurança, a erupção cutânea ocorreu em 74% dos pacientes tratados com Rybrevant^®, incluindo erupção cutânea de Grau 3 em 3,3% dos pacientes.

O tempo médio para o início da erupção foi de 14 dias (variação: 1 a 276 dias). Erupção cutânea que levou à redução da dose ocorreu em 5% dos pacientes, e Rybrevant^® foi descontinuado permanentemente devido a erupção cutânea em 0,7% dos pacientes.

A necrólise epidérmica tóxica (NET) ocorreu em um paciente (0,3%) tratado com Rybrevant^®. Instrua os pacientes a limitar a exposição ao sol durante e por 2 meses após o tratamento com Rybrevant^®. Aconselhe os pacientes a usar roupas de proteção e usar protetor solar de amplo espectro UVA/UVB. O creme emoliente sem álcool é recomendado para pele seca.

Se ocorrerem reações cutâneas, inicie corticosteroides tópicos e antibióticos tópicos e/ou orais. Para reações de Grau 3, adicione esteróides orais e considere uma consulta dermatológica. Encaminhar prontamente os pacientes que apresentam erupção cutânea grave, aparência ou distribuição atípica ou ausência de melhora em 2 semanas a um dermatologista. Pausar, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente Rybrevant^® com base na gravidade.

Toxicidade Ocular

Rybrevant^® pode causar toxicidade ocular, incluindo ceratite, sintomas de olho seco, hiperemia conjuntival, visão turva, alteração na acuidade visual, prurido ocular e uveíte. Com base na população de segurança, ceratite ocorreu em 0,7% e uveíte em 0,3% dos pacientes tratados com Rybrevant^®. Todos os eventos foram de Grau 1-2. Encaminhar prontamente os pacientes que apresentam sintomas oculares a um oftalmologista. Interrompa, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant^® com base na gravidade.

Toxicidade embriofetal

Com base em seu mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant^® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. A administração de outras moléculas inibidoras de EGFR a animais grávidas resultou em um aumento da incidência de comprometimento do desenvolvimento embriofetal, embrioletalidade e aborto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para o feto. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a dose final de Rybrevant^®.

Crianças e adolescentes

Rybrevant^® não deve ser administrado em crianças ou jovens com menos de 18 anos de idade, pois não se sabe qual será o seu efeito nestas pessoas.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Se você se sentir cansado ou tiver tonturas após tomar Rybrevant^®, não dirija nem opere máquinas.

Gravidez e lactação

Resumo do Risco

Com base no mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant^® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há dados disponíveis sobre o uso de Rybrevant^® em mulheres grávidas ou dados de animais para avaliar o risco de Rybrevant^® na gravidez. O bloqueio ou degradação de EGFR em modelos animais resultou no comprometimento do desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos no desenvolvimento placentário, pulmonar, cardíaco, cutâneo e neural. A ausência de sinalização de EGFR ou MET resultou em embrioletalidade, malformações e morte pós-natal em animais. Avise as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Dados

Dados Animais

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos do amivantamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal; no entanto, com base em seu mecanismo de ação, Rybrevant^® pode causar danos fetais ou anomalias de desenvolvimento. Em camundongos, o EGFR é criticamente importante nos processos reprodutivos e de desenvolvimento, incluindo implantação de blastocisto, desenvolvimento placentário e sobrevivência e desenvolvimento embriofetal/pósnatal. A redução ou eliminação da sinalização de EGFR embriofetal ou materna pode prevenir a implantação, pode causar perda embriofetal durante vários estágios da gestação (por meio de efeitos no desenvolvimento da placenta) e pode causar anomalias de desenvolvimento e morte precoce em fetos sobreviventes. Resultados de desenvolvimento adversos foram observados em vários órgãos em embriões/neonatos de camundongos com interrupção da sinalização de EGFR.

Da mesma forma, a supressão de MET ou seu ligante HGF foi embrionariamente letal devido a graves defeitos no desenvolvimento da placenta e os fetos exibiram defeitos no desenvolvimento muscular em vários órgãos. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a placenta; portanto, o amivantamabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Resumo do Risco

Não existem dados sobre a presença de amivantamabe no leite humano na produção de leite, ou seus efeitos na criança amamentada. Devido ao potencial de reações adversas graves de Rybrevant^® em bebês amamentados, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Rybrevant^® e por 3 meses após a dose final.

Contracepção

Devido ao risco de que Rybrevant^® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, oriente as pacientes com potencial reprodutivo de utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant^®. Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção eficaz (p. ex. preservativo) e não devem doar ou armazenar sêmen durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant^®.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em pessoas com diabetes.

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Reações Relacionadas à Infusão (vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Rybrevant?”).
• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Rybrevant?”).
• Reações Adversas Dermatológicas (vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Rybrevant?”).
• Toxicidade Ocular (vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Rybrevant?”).

Experiência dos Estudos Clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A população de segurança descrita em “Quais cuidados devo ter ao usar o Rybrevant?” reflete a exposição ao Rybrevant^® como agente único no estudo CHRYSALIS em 302 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que receberam uma dose de 1050 mg (para pacientes <80 kg) ou 1400 mg (para pacientes ≥80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas e, em seguida, a cada 2 semanas. Entre os 302 pacientes que receberam Rybrevant^®, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais frequentes (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, lesões na unha (paroníquia), dor musculoesquelética, falta de ar (dispneia), náusea, inchaço (edema), tosse, fadiga, lesões na boca (estomatite), constipação, vômitos e prurido. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição do fosfato, diminuição da albumina, aumento da glicose, aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e aumento da fosfatase alcalina.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant^® na dosagem recomendada em 129 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção do Exon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina. Entre os pacientes que receberam Rybrevant^®, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano.

A mediana de idade foi de 62 anos (variação: 36 a 84 anos); 61% eram mulheres; 55% eram asiáticos, 35% eram brancos e 2,3% eram negros; e 82% tinham peso corporal basal <80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 30% dos pacientes que receberam Rybrevant^®. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram embolia pulmonar, pneumonite/DPI, dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular. Reações adversas fatais ocorreram em 2 pacientes (1,5%) devido a pneumonia e 1 paciente (0,8%) devido a morte súbita.

A descontinuação permanente de Rybrevant^® devido à uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Rybrevant^® em ≥1% dos pacientes foram pneumonia, RRI, pneumonite/DPI, dispneia, derrame pleural e erupção cutânea.

As interrupções da dose de Rybrevant^® devido a uma reação adversa ocorreram em 78% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) que necessitaram interrupções da infusão ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da dose em ≥5% dos pacientes incluíram dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia.

Reduções de dose de Rybrevant^® devido a uma reação adversa ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que necessitaram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, RRI, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, obstipação e vômitos. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição da albumina, diminuição do fosfato, diminuição do potássio, aumento da glicose, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transferase e diminuição do sódio.

A Tabela 6 resume as reações adversas no CHRYSALIS.

Tabela 6: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de inserção do Exon 20 cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no CHRYSALIS

Reações Adversas	Rybrevant® (N=129)
	Todos os Graus (%)	Graus 3 ou 4 (%)
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos
Rasha	84	3,9
Prurido	18	0
Pele seca	14	0
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Reação relacionada à infusão	64	3,1
Fadigab	33	2,3
Edemac	27	0,8
Febre (pirexia)	13	0
Infecções e Infestações
Lesões na unha (paroníquia)	50	3,1
Pneumoniad	10	0,8
Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conectivo
Dor musculoesqueléticae	47	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Falta de ar (dispneia)f	37	2,3
Tosseg	25	0
Distúrbios gastrointestinais
Náusea	36	0
Lesões na boca (estomatite)h	26	0,8
Constipação	23	0
Vômito	22	0
Diarreia	16	3,1
Dor abdominali	11	0,8
Distúrbios vasculares
Hemorragiaj	19	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	15	0
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia periféricak	13	0
Tontura	12	0,8
Dor de cabeçal	10	0,8

^a Erupção cutânea: acne, dermatite, dermatite acneiforme, eczema, eczema asteatótico, síndrome eritrodisestésica palmo-plantar, erupção cutânea perineal, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea vesicular, esfoliação cutânea, necrólise epidérmica tóxica.
^b Fadiga: astenia, fadiga.
^c Edema: edema palpebral, edema facial, edema generalizado, edema labial, edema, edema periférico, edema periorbital, edema periférico.
^d Pneumonia: pneumonia atípica, infecção do trato respiratório inferior, pneumonia, aspiração de pneumonia e sepse pulmonar.
^e Dor musculoesquelética: artralgia, artrite, dor nas costas, dor óssea, dor musculoesquelética no peito, desconforto musculoesquelético, dor musculoesquelética, mialgia, dor no pescoço, dor torácica não cardíaca, dor nas extremidades, dor na coluna.
^f Dispneia: dispneia, dispneia de esforço.
^g Tosse: tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse das vias aéreas superiores.
^h Estomatite: úlcera aftosa, queilite, glossite, ulceração da boca, inflamação da mucosa, inflamação da faringe, estomatite.
ⁱ Dor abdominal: desconforto abdominal, dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e desconforto epigástrico.
^j Hemorragia: epistaxe, sangramento gengival, hematúria, hemoptise, hemorragia, hemorragia bucal, hemorragia mucosa.
^k Neuropatia periférica: hipoestesia, neuralgia, parestesia, neuropatia sensorial periférica.
^l Dor de cabeça: dor de cabeça, enxaqueca.

As reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos pacientes que receberam Rybrevant^® incluíram toxicidade ocular, DPI/pneumonite e necrólise epidérmica tóxica (NET).

A Tabela 7 resume as anormalidades laboratoriais no CHRYSALIS.

Tabela 7: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram desde o início em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção do Exon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant^® no CHRYSALIS

Anormalidades Laboratoriais	Rybrevant®+ (N=129)
	Todos os Graus (%)	Graus 3 ou 4 (%)
Química
Diminuição de albumina	79	8
Aumento de glicose	56	4
Aumento de fosfatase alcalina	53	4,8
Aumento de creatinina	46	0
Aumento de alanina aminotransferase	38	1,6
Diminuição de fosfato	33	8
Aumento de aspartato aminotransferase	33	0
Diminuição de magnésio	27	0
Aumento de gama-glutamil transferase	27	4
Diminuição de sódio	27	4
Diminuição de potássio	26	6
Hematologia
Diminuição de linfócitos	36	8

⁺ O denominador usado para calcular a taxa foi de 126 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manuseio da amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou com outros medicamentos com amivantamabe pode ser errônea.

No CHRYSALIS, 3 dos 286 (1%) pacientes que foram tratados com Rybrevant^® e avaliados quanto à presença de anticorpos antidroga (AAD), testaram positivo para anticorpos anti-amivantamabe emergentes do tratamento (um em 27 dias, um em 59 dias e um em 168 dias após a primeira dose) com títulos de 1:40 ou menos. Não há dados suficientes para avaliar o efeito de AAD na farmacocinética, segurança ou eficácia do Rybrevant^®.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu medico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão 350 mg/7 mL

Embalagem com 1 frasco-ampola de 7 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco contém:

350 mg de amivantamabe em 7 mL de solução.

Excipientes: histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80, levometionina, edetato dissódico di-hidratado e água para injetáveis.

Este medicamento será administrado pelo seu médico ou enfermeiro. No caso improvável de você receber uma dose maior do que a indicada (sobredosagem), o seu médico irá examiná-lo quanto à presença de efeitos colaterais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos de venda sem prescrição e fitoterápicos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Rybrevant^® deve armazenado sob refrigeração entre 2°C a 8°C. Não congele. Armazene na embalagem original para protejer da luz.

A validade do Rybrevant^® é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após diluição

Como as soluções de amivantamabe não contêm conservantes, salvo se o método de abertura/diluição prevenir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. As soluções diluídas deverão ser administradas dentro do período de 10 horas (incluindo o tempo de infusão) em temperatura de 15°C a 25°C e em iluminação ambiente.

Aspecto físico

A solução para diluição para infusão é incolor a amarela pálida e livre de conservantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1236.3436

Farmacêutica responsável:
Erika Diago Rufino
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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.