Ryambic 2000mg + 500mg, caixa com 10 frascos-ampola com pó para solução injetável

A posologia recomendada de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é 1 frasco-ampola, em que cada frasco-ampola contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 120 minutos em pacientes ≥ 18 anos de idade. O tratamento é repetido a cada 8 horas.

Para pacientes com insuficiência renal nos quais a CLCr ≤ 50 mL/min, veja as doses recomendadas na Tabela 9.

Duração do tratamento

Tabela 8 Resumo da duração do tratamento por indicação ou condição

Indicação	Duração do Tratamento
Infecção Intra-Abdominal Complicada (IIAc)	5-14 dias
Infecção do Trato Urinário Complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite	5-10 dias1
Pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV)	7-14 dias

¹ A duração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais oral. O momento da troca do tratamento intravenoso com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com ceftazidimaavibactam nos estudos clínicos foi de 5 dias).

Para Infecção do Trato Urinário complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite, a duração total do tratamento poderia ser aumentada para 14 dias para os pacientes com bacteremia.

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção, patógeno(s), e evolução clínica e bacteriológica do paciente.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal estiver presente.

Pacientes com insuficiência renal

O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal.

Ajustes de dose para Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em pacientes com depuração de creatinina estimada (CLCr) ≤ 50 mL/min são descritos na Tabela 9 abaixo. A única informação sobre a posologia de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico para pacientes que precisam de diálise está disponível na condição de hemodiálise intermitente. Para outros tipos de diálise, foi sugerido que a dose/frequência de ceftazidima avibactam deve seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de ceftazidima-avibactam seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.

Tabela 9 Dose Recomendada para Pacientes com Insuficiência Renal*

CLCr Estimada (mL/min)a	Regime de Dose Recomendado ceftazidima/avibactam	Tempo de Infusão (horas)	Frequência de Administração (horária)
50-31	1.000 mg/250 mg	2	Cada 8 horas
30-16	750 mg/187,5 mg	2	Cada 12 horas
15 a 6	750 mg/187,5 mgb	2	Cada 24 horas
<6	750 mg/187,5 mgb	2	Cada 48 horas

^a Depuração de Creatinina (CLCr) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
^b Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico deve ser administrado depois da hemodiálise, no dia da hemodiálise.
* Recomendações da dose são baseadas no modelo PK.

Nos pacientes com insuficiência renal, o monitoramento regular da depuração de creatinina estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções, a depuração estimada de creatinina a partir da creatinina sérica muda rapidamente.

Hemodiálise

Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico deve ser administrado após a hemodiálise, no dia da hemodiálise.

Hemofiltração

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em hemofiltração contínua veno-venosa.

Diálise peritoneal

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática. O monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foram estabelecidas.

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções:

1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.
2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.
3. Não introduzir agulha para retirada de ar até que o produto se dissolva. Inserir uma agulha para retirada do ar na tampa do frasco-ampola para diminuir a pressão interna.
4. Transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução resultante para uma bolsa de infusão, imediatamente. Doses menores podem ser obtidas pela transferência de um volume apropriado da solução resultante para uma bolsa de infusão, com base no conteúdo de ceftazidima e avibactam de 167,3 mg/mL e 41,8 mg/mL, respectivamente. Uma dose de 1.000 mg/250 mg ou 750 mg/187,5 mg é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente.

Nota: para preservar a esterilidade do produto, é importante que a agulha para remoção de ar não seja inserida na tampa do frasco-ampola até que o produto esteja dissolvido.

Os frascos-ampolas de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico devem ser reconstituídos com 10 mL de água estéril para injeções, seguidas por agitação até a dissolução do conteúdo.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose 2,5%);
• Solução de Ringer lactato.

Uma bolsa de infusão de 100 mL pode ser usada para preparar a infusão, com base nas necessidades de volume do paciente.

O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Reações de hipersensibilidade

Como com todos os agentes antibacterianos β-lactâmicos, reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade foram relatadas. Em caso de reações graves de hipersensibilidade, o tratamento com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico deve ser descontinuado imediatamente e medidas adequadas de emergência devem ser instituídas.

Antes de começar o tratamento, deve ser estabelecido se o paciente tem uma história de reações graves de hipersensibilidade a ceftazidima, a outras cefalosporinas ou a qualquer outro tipo de agente β-lactâmico. Deve-se ter cautela no caso de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico ser administrado a pacientes com uma história de hipersensibilidade não grave a outros agentes β-lactâmicos.

Diarreia associada ao Clostridium difficile

A colite associada ao agente antibacteriano e a colite pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico, e pode variar em gravidade leve até risco de morte. Consequentemente, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia durante ou subsequentemente à administração de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico. A descontinuação da terapia com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico e a administração de tratamento específico para o Clostridium difficile deve ser considerada. Medicamentos que inibem a peristalse não devem ser administrados.

Pacientes com insuficiência renal

A ceftazidima e o avibactam são eliminados através dos rins, portanto, a dose deve ser reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto tanto para a segurança quanto para a eficácia. Sequelas neurológicas, incluindo tremor, mioclonia, estado epiléptico não convulsivo, convulsão, encefalopatia e coma, foram ocasionalmente relatados com ceftazidima quando a dose não foi reduzida nos pacientes com insuficiência renal.

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina estimada a partir de creatinina sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção.

O tratamento concomitante com altas doses de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida) podem afetar de forma adversa a função renal.

Organismos não suscetíveis

O uso prolongado pode resultar em crescimento exagerado de organismos não suscetíveis (por exemplo, enterococos, fungos), que podem exigir a interrupção do tratamento ou outras medidas apropriadas.

Interferência não medicamentosa

A ceftazidima não interfere com testes baseados em enzima para glicosúria, mas uma discreta interferência (falso positivo) pode ocorrer com métodos de redução com cobre (Benedict, Fehling, Clinitest).

A ceftazidima não interfere no ensaio para creatinina com picrato alcalino.

Teste direto de soroconversão com antiglobulina (DAGT ou teste de Coombs) e potencial de anemia hemolítica

O uso da cefalosporina pode causar o desenvolvimento de um teste positivo direto de antiglobulina (DAGT, ou teste de Coombs), que pode interferir com o cross-matching do sangue e/ou pode causar anemia hemolítica imune induzida pelo medicamento. Embora a soroconversão DAGT em pacientes que recebem Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foi frequente nos estudos clínicos, não houve evidência de hemólise nos pacientes que desenvolveram um DAGT positivo durante o tratamento. No entanto, a possibilidade que a anemia hemolítica poderia ocorrer em associação ao tratamento com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não pode ser afastada. Pacientes que apresentam anemia durante ou após o tratamento com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico devem ser investigados para esta possibilidade.

Dieta controlada de sódio

Para pacientes que estão em uma dieta controlada de sódio a informação a seguir importante sobre os ingredientes de ceftazidima e avibactam devem ser consideradas:

• 2 g pó para solução para infusão ceftazidima 2 g contém 4,52 mmol de sódio por frasco;
• 500 mg pó para solução para infusão avibactam 500 mg contém 1,92 mmol de sódio por frasco.

Efeitos sobre a capacidade para dirigir e usar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado. No entanto, efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura), que podem influenciar a capacidade para dirigir e usar máquinas.

Gravidez

Existem dados limitados do uso de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em mulheres grávidas.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em animais realizados com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais em exposições equivalentes às concentrações terapêuticas. Após a administração de avibactam ao longo de toda a gravidez e lactação na rata, em exposições maternas maiores do que ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos, ocorreram pequenas alterações na morfologia do rim e ureteres nas proles de ratos.

A Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não deve ser usada durante a gravidez a menos que claramente necessário e apenas se os possíveis benefícios superarem o possível risco.

Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima avibactam somente se claramente indicado. A interrupção da amamentação é recomendada.

Fertilidade

Os efeitos de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico sobre a fertilidade em humanos não foram estudados. Estudos em animais com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais relacionados à fertilidade.

Em sete estudos clínicos Fase 2 e Fase 3, 2024 pacientes adultos foram tratados com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico. As reações adversas mais comuns, ocorrendo em ≥5% dos pacientes tratados com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foram resultado positivo no Teste de Coombs direto, náusea e diarreia. Estes eram geralmente de intensidade leve ou moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no perfil de segurança nas diferentes indicações.

As seguintes reações adversas foram relatadas com ceftazidima isoladamente e/ou identificados durante todos os estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3 com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=2024). As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e Sistema de Classe de Órgãos.

As categorias de frequência são obtidas a partir das reações adversas e/ou anormalidades laboratoriais potencialmente clinicamente significantes, e são definidas de acordo com as seguintes convenções:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 e <1/10);
• Incomum (≥1/1.000 e <1/100);
• Rara (≥1/10.000 e <1/1000);
• Muito rara (<1/10.000);
• Desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Se um evento não foi visto no conjunto global da Fase 2 e Fase 3, mas era uma RAM conhecida para a ceftazidima isoladamente foi utilizada a frequência da categoria para ceftazidima isoladamente (incluindo a categoria Desconhecida).

Tabela 10 Frequência de reações adversas por sistema de classe de órgãos

Classe de Sistema de Órgãos	Muito Comum	Comum	Incomum	Muito rara	Desconhecida
Infecções e infestações	-	Candidíase (incluindo candidíase vulvovaginal e candidíase oral)	Colite por Clostridium difficile, Colite pseudomembranosa	-	-
Distúrbios do sangue e sistema linfático	Teste de Coombs direto positivo	Eosinofilia, Trombocitose, Trombocitopenia	Neutropenia, Leucopenia, Linfocitose	-	Agranulocitose, Anemia hemolítica
Distúrbios do sistema imunológico	-	-	-	-	Reação anafilática
Distúrbios do sistema nervoso	-	Dor de cabeça, Tontura	Parestesia	-	-
Distúrbios gastrintestinais	-	Diarreia, Dor abdominal, Náusea, Vômito	Disgeusia	-	-
Distúrbios hepatobiliares	-	Aumento de alanina aminotransferase, Aumento de aspartato aminotransferase, Aumento da fosfatase alcalina no sangue, Aumento da gama glutamil transferase, Aumento de desidrogenase láctica no sangue	-	-	Icterícia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Erupção cutânea maculopapular, Urticária, Prurido	-	-	Necrólise tóxica epidérmica, Síndrome de Stevens-Johnson, Eritema multiforme, Angioedema, Reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)
Distúrbios renais e urinários	-	-	Aumento da creatinina no sangue, Aumento da ureia no sangue, Lesão renal aguda	Nefrite túbulo intersticial	-
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Trombose no local da infusão, Flebite no local da infusão, Pirexia	-	-	-

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos através do Sistema de Notificações da Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O tratamento concomitante com doses altas de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida) pode afetar de maneira adversa a função renal.

O cloranfenicol é um antagonista da ceftazidima e outras cefalosporinas in vitro. A relevância clínica deste achado é desconhecida, mas, devido à possibilidade de antagonismo in vivo, esta combinação de fármaco deve ser evitada.

O avibactam não mostrou inibição significante das enzimas do citocromo P450 in vitro. O avibactam e a ceftazidima não mostraram indução in vitro do citocromo P450 na faixa de exposição clinicamente relevante. O avibactam e a ceftazidima não inibem os principais transportadores renal e hepático na faixa de exposição clinicamente relevante, portanto, a possível interação medicamentosa através desses mecanismos é considerada baixa.

In vitro, o avibactam é um substrato dos transportadores OAT1 e OAT3 que poderiam contribuir para a captação ativa a partir do compartimento do sangue, e assim sua excreção. A probenecida (um potente inibidor do OAT) inibe esta captação em 56% a 70% in vitro e, assim, tem o potencial de alterar a eliminação de avibactam quando coadministrado. Como um estudo clínico de interação de avibactam e probenecida não foi realizado, a coadministração de avibactam com probenecida não é recomendada.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.