Rebif 22mcg/mL, caixa com 12 seringas preenchidas com 0,5mL de solução de uso subcutâneo

Rebif^® não deve ser utilizado:

• Se você tiver conhecida hipersensibilidade (alergia) à betainterferona 1a recombinante ou natural, ou a qualquer outro componente desta formulação;
• Se estiver gravemente deprimido.

Rebif^® deve ser administrado por meio de injeção subcutânea (sob a pele).

A formulação líquida em seringas preeenchidas prontas para uso não necessita de preparação. Elas são graduadas para facilitar o início do tratamento. As seringas preeenchidas prontas para uso contém 22 µg ou 44 µg de Rebif^® e estão preparadas unicamente para utilização subcutânea.

A primeira injeção deve ser administrada por um profissional de saúde qualificado. O paciente pode realizar a autoaplicação quando for devidamente treinado para tal. O medicamento também pode ser administrado com autoaplicador específico.

Rebif^® não pode ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa.

Se você esquecer-se de uma dose, não administre uma dose em dobro para compensar a dose esquecida. Continue a administração a partir do dia da dose seguinte.

A duração do tratamento deve ser estabelecida pelo seu médico.

A seringa preenchida e o clipe de titulação são de uso único e não devem ser reutilizados. Após a injeção, descarte a seringa utilizada com o clipe anexado em local apropriado.

Manual de autoaplicação

Preparação para a injeção

1. Lave as mãos: É importante que suas mãos e os materiais a serem utilizados estejam tão limpos quanto possível. As agulhas não devem tocar qualquer superfície; mantenha a seringa encapada antes do uso.
   Assegure-se que você está usando uma nova seringa preenchida cada vez que for fazer a aplicação a fim de evitar contaminação. Em nenhuma circunstância divida a dose de Rebif^® em seringas preenchidas.
   Descarte todo o material usado imediatamente após aplicada a injeção; jogue fora a seringa vazia em local apropriado.
2. Junte todo o material que você precisa: Encontre uma superfície limpa e coloque todo o material a ser utilizado (lenços umedecidos em álcool, gaze e a seringa preenchida). A aplicação pode ser feita em qualquer local que você achar confortável. Se o local for a cozinha, certifique-se de que todo o material esteja afastado de alimentos.

Autoadministração subcutânea (sob a pele)

1. Escolha o local para a aplicação da injeção. Seu médico dará orientação sobre os possíveis locais para injeção (veja sugestão de locais de aplicação abaixo). Segure a seringa como um lápis ou um dardo. Utilize um local diferente a cada dia que aplicar a injeção.]
   Nota: Não utilize áreas em que você sinta rigidez, saliência ou dor; converse com seu médico sobre qualquer problema que encontrar.
2. Utilize um lenço umedecido em álcool para limpar a pele no local da injeção. Deixe a pele secar (se deixar um pouco de álcool sobre a pele, pode sentir ardor). Jogue fora o lenço umedecido em álcool que foi utilizado.
3. Aperte levemente a pele em volta do local da injeção (para levantá-la um pouco). Apóie seu punho sobre a pele, próximo do local, introduza a agulha direto na pele em um ângulo de 90º com movimento rápido e firme.
   
4. Injete o medicamento lentamente, com movimento firme (empurre o êmbolo completamente até que a seringa fique vazia).
   
5. Coloque uma gaze seca no local da injeção. Remova a agulha da pele.
6. Massageie cuidadosamente o local da injeção com uma gaze seca.
7. Descarte todo o material usado. Imediatamente após aplicada a injeção, jogue fora a seringa em local apropriado.

Sugestão de 30 locais para aplicação

• Braços (1, 2, 3, 4, 17, 18, 19, 20): Região posterior e lateral do braço, manter distância de 4 dedos abaixo do ombro e 4 dedos acima do cotovelo.
• Coxas (11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 29, 30): Região anterior e lateral da coxa, manter distância de 4 dedos abaixo da virilha e 4 dedos acima do joelho.
• Abdome (5, 6, 7, 8, 9, 10): Região anterior de lateral do abdome, manter distância de 3 dedos ao redor do umbigo e na altura da cintura.
• Nádegas (23, 24, 25, 26): Região superior lateral externa das nádegas.
• Costas (21, 22): Região logo acima da cintura (recomendável auxílio de uma pessoa para aplicação).

Observação: Para facilitar a autoaplicação, você pode utilizar um autoaplicador. Para obter informações, entre em contato com o PAP Merck Serono (0800-8881414).

Utilize Rebif^® sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Esclerose múltipla recidivante-remitente (uso adulto e pediátrico acima de 12 anos)

Rebif^® é utilizado por via subcutânea (sob a pele). A posologia recomendada de Rebif^® para adultos e adolescentes acima de 16 anos é de 44 microgramas (12 milhões de UI) três vezes por semana.

Uma dose menor de 22 microgramas (6 milhões de UI), três vezes por semana, é recomendada para:

• Pacientes que não toleram uma dose mais alta;
• Adolescentes a partir de 12 anos.

Se possível, Rebif^® deve ser administrado:

• Nos mesmos três dias de cada semana (com intervalo mínimo de 48 horas, por exemplo, segunda-feira, quarta-feira e sexta-feira);
• No mesmo horário (de preferência à noite).

Início do tratamento

Quando tratamento com Rebif^® for iniciado, a dose deve ser aumentada gradualmente, para reduzir reações adversas.

Recomenda-se a administração de:

• 8,8 microgramas três vezes por semana durante as primeiras duas semanas de tratamento, o que corresponde a 0,1 mL da seringa com 44 microgramas ou 0,2 mL da seringa com 22 microgramas. Para administrar 0,1 mL utilizando a seringa com 44 microgramas, empurre o êmbolo até a marca de 0,1 mL, desprezando o líquido. O volume restante na seringa equivale à dose a ser administrada;
• 22 microgramas três vezes por semana durante a terceira e quarta semana de tratamento, o que corresponde a 0,25 mL da seringa com 44 microgramas ou o volume total da seringa com 22 microgramas. Para administrar 0,25 mL utilizando a seringa com 44 microgramas, empurre o êmbolo até a marca de 0,25 mL, desprezando o líquido. O volume restante na seringa equivale à dose a ser administrada;
• 44 microgramas três vezes por semana a partir da 5ª semana em diante, o que corresponde ao volume total da seringa com 44 microgramas.

Titulação utilizando a seringa preenchida de Rebif®	1ª e 2ª semana de tratamento	3ª e 4ª semana de tratamento	5ª semana em diante
	Dose administrada de Rebif® em µg e mL três vezes por semana	Dose administrada de Rebif® em µg e mL três vezes por semana	Dose administrada de Rebif® em µg e mL três vezes por semana
Rebif® 22 µg	8,8 µg (0,2 mL)	22 µg (0,5 mL)	-
Rebif® 44 µg	8,8 µg (0,1 mL)	22 µg (0,25 mL)	44 µg (0,5 mL

Para maior comodidade do paciente, a dose pode ser aumentada gradualmente, utilizando o acessório Rebiclip^®, conforme demonstrado na tabela abaixo.

Titulação utilizando a seringa preenchida de Rebif® com o Rebiclip®	1ª e 2ª semana de tratamento		3ª e 4ª semana de tratamento	5ª semana em diante
	Dose administrada de Rebif® em µg e mL, três vezes por semana, utilizando o clipe de titulação de 20% (cor branca)	Dose administrada de Rebif® em µg e mL, três vezes por semana, utilizando o clipe de titulação de 40% (cor amarela)	Dose administrada de Rebif® em µg e mL, três vezes por semana, utilizando o clipe de titulação de 50% (cor verde)	Rebiclip® não deve ser utilizado a partir da 5ª semana
Rebif® 22 µg	Este clipe não fornece a dose de 8,8 µg com Rebif® 22	8,8 µg (0,2 mL)	Este clipe não fornece a dose de 22 µg com Rebif® 22
Rebif® 44 µg	8,8 µg (0,1 mL)	Este clipe não fornece a dose de 8,8 µg com Rebif® 44	22 µg (0,25 mL)

Evento clínico único sugestivo de esclerose múltipla (uso adulto)

Pacientes que tiveram um único evento clínico:

A dose habitual é de 44 microgramas (12 milhões de UI), administrada três vezes por semana.

A dose deve ser aumentada gradualmente, para reduzir reações adversas.

Recomenda-se a administração de:

• 8,8 microgramas três vezes por semana durante as primeiras duas semanas de tratamento, o que corresponde a 0,1 mL da seringa com 44 microgramas ou 0,2 mL da seringa de 22 microgramas;
• 22 microgramas três vezes por semana durante a terceira e quarta semana de tratamento, o que corresponde a 0,25 mL da seringa com 44 microgramas ou o volume total da seringa com 22 microgramas;
• 44 microgramas três vezes por semana a partir da 5ª semana em diante, o que corresponde ao volume total da seringa com 44 microgramas.

Titulação utilizando a seringa preenchida de Rebif®	1ª e 2ª semana de tratamento	3ª e 4ª semana de tratamento	5ª semana em diante
	Dose administrada de Rebif® em µg e mL três vezes por semana	Dose administrada de Rebif® em µg e mL três vezes por semana	Dose administrada de Rebif® em µg e mL três vezes por semana
Rebif® 22 µg	8,8 µg (0,2 mL)	22 µg (0,5 mL)	-
Rebif® 44 µg	8,8 µg (0,1 mL)	22 µg (0,25 mL)	44 µg (0,5 mL)

Para maior comodidade do paciente, a dose pode ser aumentada gradualmente, utilizando o acessório Rebiclip^®, conforme demonstrado na tabela abaixo.

Titulação utilizando a seringa preenchida de Rebif® com o Rebiclip®	1ª e 2ª semana de tratamento		3ª e 4ª semana de tratamento	5ª semana em diante
	Dose administrada de Rebif® em µg e mL, três vezes por semana, utilizando o clipe de titulação de 20% (cor branca)	Dose administrada de Rebif® em µg e mL, três vezes por semana, utilizando o clipe de titulação de 40% (cor amarela)	Dose administrada de Rebif® em µg e mL, três vezes por semana, utilizando o clipe de titulação de 50% (cor verde)	Rebiclip® não deve ser utilizado a partir da 5ª semana
Rebif® 22 µg	Este clipe não fornece a dose de 8,8 µg com Rebif® 22	8,8 µg (0,2 mL)	Este clipe não fornece a dose de 22 µg com Rebif® 22
Rebif® 44 µg	8,8 µg (0,1 mL)	Este clipe não fornece a dose de 8,8 µg com Rebif® 44	22 µg (0,25 mL)

Se parar de utilizar Rebif^®

Os efeitos de Rebif^® podem não ser notados imediatamente. Deste modo, deve-se manter a administração regular de Rebif^® até se atingir o efeito desejado. Consulte o seu médico caso não tenha certeza dos benefícios do tratamento. Você não deve interromper o tratamento sem falar antes com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer-se de uma dose de Rebif^®, continue a cumprir com a posologia a partir do dia da próxima dose. Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Rebif^® só deve ser utilizado sob a supervisão do seu médico. Antes de iniciar o tratamento com Rebif^®, leia com atenção o item Como usar o Rebif? a fim de reduzir o risco de necrose no local de injeção (lesões na pele e destruição dos tecidos). No caso de sentir reações locais incômodas, contate o seu médico. Antes de utilizar Rebif^®, fale com seu médico se sofrer de alergia (hipersensibilidade) a quaisquer outros medicamentos.

Informe seu médico no caso de sofrer de uma doença de:

• Medula óssea;
• Rim;
• Fígado;
• Coração;
• Tiroide;
• Se já sofreu de depressão;
• Se já tiver tido crises epiléticas.

Para que ele/ela possa acompanhar cuidadosamente seu tratamento ou qualquer agravamento dessas situações.

Foram relatados casos de microangiopatia trombótica, que se manifesta como púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou síndrome hemolítico-urêmica (SHU), incluindo episódios fatais. Os eventos foram relatados em vários momentos durante o tratamento e podem ocorrer após muitos anos de terapia com Rebif^®. É recomendado o monitoramento dos primeiros sintomas, como por exemplo, novo início de hipertensão, insuficiência renal e trombocitopenia. Faz-se necessário tratamento imediato da PTT/SHU e recomenda-se a descontinuação do tratamento com Rebif^®.

Crianças e adolescentes

É limitada a experiência com o uso de betainterferona 1a em crianças menores de 12 anos de idade portadoras de esclerose múltipla. Assim, Rebif^® não deve ser utilizado em crianças com menos de 12 anos.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida ou amamentando, se pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Direção de veículos e utilização de máquinas

Os efeitos da própria doença ou do seu tratamento podem influenciar a capacidade de dirigir ou de utilizar máquinas. Consulte seu médico se sentir diminuição dessa capacidade.

Rebif^® contém sódio e álcool benzílico

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Este medicamento contém 2,5 mg de álcool benzílico por dose. O álcool benzílico pode causar reações alérgicas. O álcool benzílico tem sido associado com o risco de efeitos secundários graves incluindo sintomas respiratórios (chamado “síndrome de gasping”) em crianças pequenas. Não o utilize por mais de uma semana em crianças menores de 3 anos de idade, a menos que orientado pelo seu médico. Consulte o seu médico se estiver grávida, amamentando ou se apresentar doença do fígado ou dos rins. Isto porque pode ocorrer acúmulo de grandes quantidades de álcool benzílico no seu corpo, com possibilidade de causar efeitos secundários (“acidose metabólica”).

Como os demais medicamentos, Rebif^® pode provocar efeitos colaterais, porém estes efeitos não se manifestam em todas as pessoas.

Contate seu médico imediatamente e suspenda o uso de Rebif^® se você sentir qualquer um dos efeitos colaterais apresentados a seguir:

• Reações alérgicas (hipersensibilidade) graves. Se, imediatamente após a administração de Rebif^®, sentir uma súbita dificuldade em respirar - que pode surgir associada a, inchaço da face, lábios, língua ou garganta, urticária, coceira pelo corpo todo e uma sensação de fraqueza ou desmaio - contate com urgência o seu médico. Estas reações são raras (podem afetar até 1 em cada 1.000 pacientes);
• Informe seu médico imediatamente caso ocorra algum dos possíveis sintomas de distúrbios hepáticos: icterícia (amarelamento da pele ou dos brancos dos olhos), prurido generalizado, perda de apetite acompanhada de náuseas e vômitos e facilidade de aparecimento de hematomas na pele. Distúrbios graves do fígado podem estar associados a sinais adicionais, como por exemplo dificuldade de concentração, sonolência e confusão;
• Depressão é comum em pacientes tratados com esclerose múltipla (pode afetar até 1 em cada 10 pacientes). Caso você se sinta muito deprimido ou tenha pensamentos suicidas, entre imediatamente em contato com o seu médico.

Caso perceba efeitos secundários não mencionados, informe o seu médico.

As reações adversas relatadas a seguir encontram-se classificadas de acordo com a frequência de ocorrência, conforme se segue:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Frequência não conhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis.

Reações adversas

• Sintomas semelhantes aos da gripe, tais como dor de cabeça, febre, calafrio, dores musculares e nas articulações, fadiga e náuseas são muito comuns. Estes sintomas são geralmente leves, mais comuns no início do tratamento e diminuem com a continuação da administração. Para ajudar a reduzir estes sintomas, seu médico pode receitar um medicamento analgésico e antitérmico antes da aplicação de Rebif^® e 24h após cada aplicação;
• São muito comuns as reações no local da injeção, incluindo vermelhidão, inchaço, descoloração, inflamação, dor e lesão da pele. Geralmente a ocorrência de reações no local da injeção diminui ao longo do tempo. Destruição dos tecidos (necrose), abscesso e massa no local da injeção são incomuns. Veja as recomendações na seção Como usar o Rebif? para minimizar o risco de reações no local da injeção. Caso o local da injeção se torne infectado (reação incomum), a pele pode ficar inchada e rígida e toda a área pode ficar dolorida. Se você apresentar algum destes sintomas, contate o seu médico;
• Alguns testes laboratoriais podem sofrer alterações (muito comum). Estas alterações não são geralmente percebidas pelo paciente (ausência de sintomas), são geralmente leves e reversíveis e, na maior parte dos casos, sem necessidade de tratamento especial;
• O número de glóbulos vermelhos e brancos do sangue, ou de plaquetas, pode diminuir. Os possíveis sintomas resultantes dessas alterações podem incluir cansaço, capacidade reduzida de combate a infecções, hematomas ou sangramento inexplicado. Os testes da função hepática podem estar alterados. Também foi relatada inflamação do fígado (frequência não conhecida). Caso você tenha sintomas sugestivos de alteração do fígado, como perda de apetite acompanhada por outros sintomas (ex: náuseas, vômitos, icterícia), contate imediatamente o seu médico;
• Disfunção tireoidiana é incomum. A glândula tireoide pode funcionar tanto em excesso quanto insuficientemente. Quase sempre, estas alterações na atividade da tiroide não são percebidas pelo paciente como sintomas. No entanto, o seu médico pode recomendar a realização de exames, se necessário.
• Pseudo-surto de esclerose múltipla (frequência não conhecida): Existe a possibilidade de desenvolvimento de sintomas semelhantes aos de um surto de esclerose múltipla no início do tratamento com Rebif^®. Por exemplo, seus músculos podem ficar muito tensos ou muito fracos, impedindo-o de se movimentar como deseja. Em alguns casos, estes sintomas estão associados à febre ou sintomas semelhantes aos da gripe, descritos anteriormente. Caso sinta algum destes efeitos secundários, fale com o seu médico.

Outros possíveis efeitos colaterais são:

Muito comuns

• Dor de cabeça.

Comuns

• Insônia;
• Diarreia, náuseas, vômitos;
• Coceira e erupção cutânea;
• Dores musculares ou nas articulações;
• Fadiga, febre e calafrios;
• Perda de cabelo.

Incomuns

• Urticária;
• Crises epiléticas;
• Inflamação do fígado (hepatite);
• Dificuldade respiratória;
• Coágulos sanguíneos, tais como trombose venosa profunda;
• Alterações da retina, tais como inflamação ou coágulos sanguineos, com consequentes problemas de visão (distúrbios e perda de visão);
• Aumento da sudorese.

Raros

• Tentativa de suicídio;
• Reações cutâneas graves, algumas com lesão na mucosa;
• Microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica / síndrome hemolíticourêmica (distúrbio que pode apresentar pequenos coágulos sanguíneos, aumento de hematomas, sangramentos, diminuição do nível das plaquetas, anemia, cansaço extremo e distúrbios renais), pancitopenia, que é uma diminuição global dos elementos sanguíneos (glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas);
• Lúpus eritematoso induzido por medicamentos: um efeito secundário da utilização a longo prazo de Rebif^®. Os sintomas podem incluir dores musculares, dores e inchaço nas articulações e erupções na pele. Também poderão ocorrer outros sinais como febre, perda de peso e fadiga. Geralmente os sintomas desaparecem num período de uma a duas semanas após interrupção do tratamento.

Os efeitos colaterais apresentados a seguir foram relatados com o uso de betainterferona (frequência não conhecida):

• Tontura;
• Nervosismo;
• Perda de apetite;
• Dilatação dos vasos sanguíneos e palpitações;
• Irregularidades ou alterações no ciclo menstrual.

Caso ocorram reações adversas graves ou persistentes, a dose de Rebif^® pode ser temporariamente reduzida ou o tratamento interrompido, a critério do médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável para uso subcutâneo

Rebif^® 22 µg (6 MUI)

Seringas com 0,5 mL de solução injetável. Caixa com 12 seringas preenchidas prontas para uso.

Rebif^® 44 µg (12 MUI)

Seringas com 0,5 mL de solução injetável. Caixa com 12 seringas preenchidas prontas para uso.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Cada seringa preenchida pronta para uso com 0,5 mL contém:

-	Rebif® 22 μg (6 MUI)	Rebif® 44 μg (12 MUI)
Betainterferona 1a recombinante	22 µg	44 µg

Excipientes: álcool benzílico, manitol, levometionina, poloxamer 188, tampão acetato de sódio 0,01 M pH 4,2.

Em caso de dose excessiva, os pacientes devem ser hospitalizados para observação e tratamento de suporte apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico caso esteja utilizando, tiver utilizado recentemente ou se vier a utilizar outros medicamentos, incluindo aqueles isentos da necessidade de receita. Em particular, informe o seu médico se estiver utilizando antiepiléticos ou antidepressivos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0089.0351

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