Puregon

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

• Alergia (hipersensibilidade) à betafolitropina ou a quaisquer dos excipientes;
• Tumores de ovário, mama, útero, testículos ou cérebro (hipófise ou hipotálamo);
• Sangramento vaginal intenso ou irregular de causa desconhecida;
• Insuficiência primária do ovário;
• Cistos ovarianos ou ovários aumentados, não relacionados com síndrome de ovários policísticos;
• Malformações dos órgãos reprodutivos incompatíveis com uma gravidez normal;
• Miomas uterinos incompatíveis com uma gravidez normal;
• Insuficiência primária dos testículos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou que suspeitam que possam estar.

As injeções iniciais de Puregon^® devem ser aplicadas apenas sob supervisão médica.

Puregon^® solução injetável em carpules foi desenvolvido para ser utilizado em conjunto com a caneta injetora Puregon Pen^®. Siga cuidadosamente as instruções de uso que acompanham Puregon Pen^®.

Não utilize a carpule se a solução contiver partículas ou não estiver límpida.

Utilizando a caneta Puregon Pen^®, as injeções sob a pele (na parede abdominal, por exemplo) podem ser aplicadas por você mesma(o) ou seu(sua) parceiro(a). Seu médico a(o) orientará quando isso puder ser feito. Quando as instruções forem seguidas corretamente, Puregon^® poderá ser administrado apropriadamente e com desconforto mínimo.

Posologia do Puregon

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Sempre utilize Puregon^® exatamente conforme instruído pelo seu médico. Caso você não esteja seguro, verifique com o seu médico ou farmacêutico.

Doses para mulheres

O seu médico decidirá sobre a dose de Puregon^® que deve ser utilizada no seu caso, que poderá ser ajustada à medida que o tratamento prosseguir. Maiores detalhes sobre o esquema de tratamento são fornecidos a seguir. Há grandes diferenças entre as mulheres com relação à resposta dos ovários ao FSH, que tornam impossível estabelecer um esquema de doses padronizado que possa ser utilizado em todas as pacientes. Para encontrar a dose correta, o crescimento do folículo é verificado pela ultrassonografia e dosagem da quantidade de estradiol (hormônio sexual feminino) no sangue.

Mulheres que não estão ovulando

Inicialmente a dose é definida pelo seu médico e será mantida por, pelo menos, 7 dias. Se não houver resposta ovariana, a dose diária será aumentada gradativamente, até que o crescimento do folículo e/ou as concentrações plasmáticas de estradiol indiquem que há resposta adequada. A dose diária, então, é mantida até que um folículo de tamanho adequado esteja presente. Geralmente, 7 a 14 dias de tratamento são suficientes. A administração de Puregon^® é, então, interrompida e a ovulação pode ser induzida pela administração de gonadotropina coriônica humana (hCG).

Programas de reprodução assistida [por exemplo, fertilização in vitro (FIV)]

A dose inicial é definida pelo seu médico e será mantida durante pelo menos os quatro primeiros dias.

Depois disso, a dose pode ser ajustada para a paciente individualmente, com base em sua resposta ovariana. Quando um número suficiente de folículos de tamanho adequado estiver presente, a fase final de maturação dos folículos é induzida pela administração de hCG. A retirada do ovo (oócito) é realizada depois de 34 a 35 horas.

Doses para homens

Puregon^® é geralmente prescrito na dose de 450 UI/semana, mais frequentemente em 3 administrações de 150 UI, em combinação com outro hormônio (hCG) por pelo menos 3 a 4 meses. Se não houver resposta após esse período, o tratamento pode ser prolongado por pelo menos 18 meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de administrar Puregon^®, não use uma dose dupla para compensar a dose esquecida. Informe ao seu médico que você se esqueceu de tomar a injeção.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se você:

• Já apresentou reação alérgica à neomicina e/ou à estreptomicina (antibióticos);
• Apresenta glândula pituitária descontrolada ou problemas no hipotálamo;
• Apresenta hipoatividade da glândula tireóide (hipotireoidismo);
• Apresenta glândulas adrenais que não funcionam apropriadamente (insuficiência adrenocortical);
• Apresenta alta concentração de prolactina no sangue (hiperprolactinemia);
• Apresenta qualquer outra condição médica (por exemplo diabetes, doença cardíaca ou qualquer outra doença de longa data).

Em mulheres

É muito importante a supervisão médica rigorosa. Geralmente, em intervalos regulares, são realizadas ultrassonografias dos ovários. Seu médico poderá checar as concentrações de hormônio no sangue. Os resultados desses exames permitem que seu médico escolha a dose correta de Puregon^® a ser administrada durante todo o tratamento. Isso é muito importante, pois doses muito elevadas de FSH podem ocasionar complicações raras, mas graves, nas quais os ovários são excessivamente estimulados e os folículos em crescimento tornam-se maiores que os normais. Esta condição médica grave é chamada de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO). Em casos raros, a SHEO grave pode representar risco à vida. SHEO causa acúmulo repentino de fluído na área do estômago e tórax e pode causar a formação de coágulos de sangue. Procure seu médico imediatamente se você notar inchaço abdominal, dor na área do estômago (abdome), mal-estar geral (náusea), vômito, ganho de peso repentino devido ao acúmulo de fluído, diarreia, diminuição da produção de urina ou dificuldade para respirar. A monitoração regular da resposta ao tratamento com FSH auxilia o seu médico a prevenir a hiperestimulação ovariana. Portanto, contate-o imediatamente se apresentar dor estomacal significativa, mesmo que ela ocorra alguns dias depois que a última injeção tiver sido administrada.

Torção ovariana tem ocorrido após o tratamento com gonadotropinas, incluindo Puregon^®. Torção ovariana é uma torção do ovário que pode reduzir o fluxo sanguíneo para o ovário até interrompê-lo.

Antes de usar este medicamento, é importante informar seu médico se você:

• Já teve síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
• Está grávida ou suspeita que possa estar grávida;
• Já fez cirurgia do estômago (abdominal);
• Já teve torção no ovário;
• Teve ou têm cistos em um dos seus ovários ou nos dois.

O tratamento com Puregon^® (assim como a própria gravidez) pode aumentar o risco de trombose, que é a formação de coágulo em um vaso sanguíneo.

Coágulo de sangue pode levar a uma condição médica grave, como:

• Bloqueio de seus pulmões (embolia pulmonar);
• Derrame;
• Ataque cardíaco;
• Problemas de vaso sanguíneo (tromboflebite);
• Uma falta de fluxo de sangue (trombose de veia profunda) que pode resultar em uma perda de seu braço ou perna.

Converse com o seu médico antes de iniciar o tratamento, especialmente se:

• Souber que apresenta maior risco de trombose;
• Você ou algum membro de sua família tem ou teve trombose;
• Estiver com o peso muito acima do normal.

Após tratamento com preparações de gonadotropina, existe uma chance aumentada de gestações múltiplas, mesmo quando apenas um embrião é transferido para o útero. As gestações múltiplas implicam em um aumento do risco para a saúde da mãe e dos seus bebês no momento do parto. Além disso, gestações múltiplas e características dos pacientes submetidos a tratamento de fertilidade (por exemplo, idade da mãe, características do esperma, formação genética de ambos os pais) podem estar associadas com um aumento no risco de defeitos de nascimento.

Há um pequeno aumento de risco de uma gravidez fora do útero (gravidez ectópica). Portanto, seu médico deverá realizar um exame ultrassonográfico precoce para excluir a possibilidade de gravidez fora do útero.

Há relatos de tumores de ovário e de outros do sistema reprodutor em mulheres que fizeram tratamento para infertilidade. Não é conhecido se o tratamento com medicamentos para fertilidade aumenta o risco desses tumores em mulheres inférteis.

Outras condições médicas

Além disso, antes de iniciar o uso deste medicamento, informe o seu médico se algum médico disse que a gravidez poderia ser perigosa para você.

Em homens

Concentrações elevadas de FSH no sangue são indicativas de dano testicular. Puregon^® geralmente não é eficaz nesses casos. Para monitorar o tratamento, o seu médico pode solicitar uma análise do sêmen cerca de 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Gravidez e lactação

Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de usar qualquer medicamento. Você não deve usar Puregon^® se estiver grávida ou suspeitar que possa estar grávida.

Se estiver amamentando, informe seu médico antes de usar Puregon^®.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento pode causar doping.

Assim como todos os medicamentos, Puregon^® pode causar reações indesejáveis, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Foram notificadas reações alérgicas súbitas e graves em pacientes que utilizam Puregon^®. As reações podem incluir dificuldade respiratória, inchaço, urticária, tontura, batimento cardíaco acelerado, sudorese e perda de consciência. A frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis.

Em mulheres

Uma complicação decorrente do tratamento com FSH é a hiperestimulação indesejada dos ovários. A hiperestimulação ovariana pode desenvolver uma condição médica chamada Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHEO), que pode ser um problema médico grave. O risco pode ser reduzido pela monitoração cuidadosa do desenvolvimento dos folículos durante o tratamento. Seu médico irá fazer uma ultrassonografia de seus ovários para monitorar cuidadosamente o número de folículos maduros. Ele poderá também checar as concentrações de hormônio no sangue. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovariana podem ser notados por dor no estômago (abdome), mal-estar geral ou diarreia.

Em casos mais graves, os sintomas podem incluir aumento dos ovários, acúmulo de líquido no abdome e/ou tórax (que pode causar ganho de peso repentino devido ao acúmulo de fluído) e a ocorrência de coágulos na circulação. Contate o seu médico imediatamente se você apresentar quaisquer desses sintomas, mesmo que eles ocorram alguns dias depois da administração da última injeção.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Reações no local da injeção (tais como hematoma, dor, vermelhidão, inchaço e coceira);
• Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
• Dor pélvica;
• Dor estomacal e/ou inchaço.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Queixas mamárias (incluindo sensibilidade);
• Diarreia, constipação ou desconforto estomacal;
• Aumento do tamanho do útero;
• Mal-estar geral;
• Reações de hipersensibilidade (tais como erupção cutânea, vermelhidão, urticária e coceira);
• Cistos ovarianos ou aumento do tamanho dos ovários;
• Torção ovariana (torção nos ovários);
• Sangramento vaginal.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Coágulos sanguíneos (isto também pode ocorrer na ausência de hiperestimulação indesejada dos ovários).

Gravidez fora do útero (gravidez ectópica), aborto e gestações múltiplas têm sido relatados. Essas reações adversas não são consideradas relacionadas com o uso de Puregon^®, mas à Técnica de Reprodução Assistida (TRA) ou gravidez subsequente.

Em homens

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Acne;
• Endurecimento no local de injeção;
• Dor de cabeça;
• Erupção cutânea;
• Desenvolvimento de mamas;
• Cisto nos testículos.

Se alguma das reações adversas se tornar grave ou se você notar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável (em carpule)

Embalagem com:

• Uma dose de 300 UI de betafolitropina + 6 agulhas para injeção;
• Uma dose de 600 UI de betafolitropina + 6 agulhas para injeção.

A solução é acondicionada em carpules a serem utilizadas com uma caneta injetora Puregon Pen^®.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

A solução para injeção contém 833 UI de betafolitropina por mL de solução aquosa.

Puregon^® 300 UI

Cada carpule contém:

400 UI (300 UI utilizáveis) de betafolitropina.

Excipientes: sacarose, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 20, álcool benzílico, metionina, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Puregon^® 600 UI

Cada carpule contém:

700 UI (600 UI utilizáveis) de betafolitropina.

Excipientes: sacarose, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 20, álcool benzílico, metionina, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Informe ao seu médico imediatamente. Doses muito elevadas podem causar síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO).

Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovariana podem ser:

• Dor abdominal, mal-estar geral ou diarreia. Em casos mais graves, os sintomas podem incluir aumento dos ovários, acúmulo de líquido no abdome e/ou tórax, aumento de peso e ocorrência de coágulos na circulação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Se Puregon^® for utilizado em combinação com citrato de clomifeno pode haver uma resposta folicular aumentada. Se for administrado um agonista do GnRH (medicamento utilizado para prevenir ovulação antecipada) poderão ser necessárias doses maiores de Puregon^® para produzir resposta adequada.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver usando medicamentos, incluindo os que não precisam de receita médica para serem adquiridos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Nas distribuidoras e farmácias Puregon^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Proteger da luz. Não congelar.

Armazenamento pelo paciente, há duas opções:

1. Armazenar o produto em geladeira (entre 2 e 8°C), sem congelar;
2. Armazenar Puregon^® em ambiente com temperatura máxima de 25°C por um período de até 3 meses. 

Anote a data em que retirar o produto da geladeira.

Mantenha a carpule em sua embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois que a camada interna de borracha da carpule for perfurada com uma agulha, o produto pode ser utilizado no máximo por 28 dias. Coloque a data do primeiro uso da carpule no cartão de registro conforme “Instruções de Uso de Puregon Pen^®”.

Após aberto, este medicamento pode ser utilizado em até 28 dias.

Características do medicamento

A solução de Puregon^® é límpida e incolor. Em carpules, destina-se ao uso com uma caneta injetora Puregon Pen^®.

Não use Puregon^® se você notar que a solução contém partículas ou se não estiver límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte as agulhas imediatamente após a injeção.

Descarte as carpules usadas (incluindo o volume restante) após a última injeção do ciclo de tratamento. Puregon^® solução em carpules não pode ser misturado com outros medicamentos nas carpules. As carpules vazias não podem ser recarregadas.

Medicamentos não devem ser descartados no lixo caseiro nem na água usada. Pergunte ao seu farmacêutico como jogar fora medicamentos que não podem mais ser usados. Essas medidas auxiliarão na proteção do meio ambiente.

Leia cuidadosamente esta bula antes de iniciar o tratamento com esse medicamento.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler as informações novamente em outra ocasião;
• Se você tiver alguma dúvida, peça auxílio ao seu médico ou farmacêutico;
• Esse medicamento foi receitado para você e não deve ser fornecido a outras pessoas, pois pode ser prejudicial a elas, mesmo que os sintomas que elas apresentem sejam iguais aos seus;
• Se algum dos efeitos colaterais se tornar grave ou se você apresentar algum efeito colateral que não esteja mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

M.S - 1.0029.0205

Farm. Resp.:
Marcos C. Borgheti
CRF-SP nº 15.615

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Venda sob prescrição médica.