Prostavasin 20mcg, caixa com 10 ampolas com pó para solução de uso intravenoso ou intra-arterial

Prostavasin é contraindicado para:

• Pessoas com hipersensibilidade (alergia) ao alprostadil alfaciclodextrina ou aos outros componentes da fórmula.
• Pacientes com insuficiência cardíaca (coração enfraquecido ou com desempenho insuficiente) que apresentem queixa de falta de ar e cansaço para realizar esforços mínimos ou em repouso (classe funcional III ou IV de acordo com a Associação do Coração de Nova Iorque - NYHA).
• Pacientes com edema agudo de pulmões (água nos pulmões) ou histórico, na vigência de insuficiência cardíaca.
• Doença cardíaca coronariana (depósitos de gordura que podem obstruir a artéria coronária) inadequadamente tratada.
• Estenose aórtica e/ou mitral e/ou insuficiência (problemas nas válvulas mitral e/ou aórtica do coração).
• Casos de arritmias cardíacas hemodinamicamente relevantes (que provoquem sintomas acentuados como falta de ar, tontura e desmaios).
• Pacientes que tiveram um infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos seis meses.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP).
• Infiltração pulmonar disseminada.
• Hipotensão grave (pressão arterial muito baixa).
• Portadores de doenças hepáticas (doença do fígado) com sinais de dano hepático agudo (elevação das enzimas transaminases ou gama GT) ou insuficiência da função hepática conhecida.
• Pacientes com insuficiência renal grave (oligoanúria, TFG ≤ 29 mL/min/1,73m²).
• Pacientes com sangramento ativo ou potencial, como casos de gastrite erosiva aguda, úlcera gástrica (no estômago) e/ou duodenal ativa e/ou suspeita de hemorragia cerebral.
• Pacientes grávidas ou que estejam amamentando.
• Casos em que seja contraindicada a infusão de líquidos (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar ou cerebral e hiperidratação).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com hepatopatia (distúrbio no fígado).

Este medicamento necessita sempre de um profissional de saúde habilitado para sua aplicação, conforme as orientações dadas pelo médico. Você não deverá nunca usar este medicamento sozinho.

O risco de administração por uma via não recomendada é a não obtenção do efeito esperado ou a ocorrência de efeitos indesejados.

Orientações para reconstituição do Prostavasin

1. Efetue assepsia das mãos com técnica apropriada e calce um par de luvas descartáveis. Efetue assepsia da ampola.
   Sugere-se limpar o gargalo da ampola com algodão embebido em álcool 70%.
2. Segure a ampola com a marca vermelha para cima.
   
3. A ampola de Prostavasin é pré-cortada abaixo do ponto azul (sistema OPC - One Point Cut). O OPC deve estar entre os polegares. Pressione com os polegares (apoio no estrangulamento) e apoie com os indicadores (envolver parte superior da ampola).
   Quebre a ampola com a mão protegida por luvas. Para quebrá-la, deve-se segurá-la a 45º e forçar este ponto para trás.
   
4. A reconstituição (dissolução) do pó liofilizado de 1 ampola deve ser realizada com 2 mL de diluente.
   Para dissolução sugere-se como diluente solução fisiológica 0,9%.
   Aspire o diluente utilizando-se de seringa/agulha. Introduza cuidadosamente o diluente aspirado dentro da ampola sem tocar as bordas externas, com o bisel voltado para baixo.
   Não é necessário agitar.
   Aspire a solução formada (pó liofilizado reconstituído com diluente) com a seringa/agulha.
   
5. O conteúdo aspirado deve ser diluído em bolsa de soro fisiológico de acordo com a via de administração.
   
   Desprezar a ampola e os outros materiais (seringa e agulha) em recipiente adequado para coleta de materiais perfurantes/cortantes. Nunca guarde material residual.

Para informações sobre administração/diluição em bolsa de soro fisiológico e recomendações de doses, ver informações a seguir:

Terapia intra-arterial com Prostavasin nos estágios III e IV

Diluir o conteúdo reconstituído de uma ampola do liofilizado de Prostavasin (equivalente a 20 mcg de alprostadil) em 50 mL de solução fisiológica.

A dose recomendada para terapia intra-arterial com Prostavasin é de 10 mcg em 60 a 120 minutos, com o auxílio de uma bomba de infusão. Se necessário, especialmente na presença de necroses, desde que a tolerabilidade seja satisfatória, a dose pode ser ampliada para uma ampola (20 mcg). A dose é geralmente uma infusão ao dia. Na infusão através de cateter de demora, recomenda-se uma dosagem de 0,1 a 0,6 ng/kg/min, administrada com bomba de infusão por 12 horas (em torno de ¼ ou 1 ½ ampola de Prostavasin).

Terapia intravenosa com Prostavasin no estágio III

Recomenda-se diluir o conteúdo reconstituído de 2 ampolas de Prostavasin (40 mcg de alprostadil) em 50 mL a 250 mL de soro fisiológico e administrar por 2 horas. Esta dose é administrada 2 vezes ao dia, por via endovenosa. Alternativamente, pode-se administrar 3 ampolas (60 mcg de alprostadil) no volume de 50 a 250 mL, infundidos em 3 horas, 1 vez ao dia.

Pacientes com insuficiência renal (creatinina > 1,5 mg/dl)

Pacientes com insuficiência renal leve (TFG ≤ 89 mL/min/1,73m²) ou moderada (TFG ≤ 59 mL/min/1,73m²) devem avisar o médico de tal condição, a qual requerem cuidadosa monitoração (por exemplo, equilíbrio de fluidos e testes da função renal).

O tratamento intravenoso deve ser iniciado com 1 ampola de Prostavasin, duas vezes ao dia. De acordo com o quadro clínico, em dois a três dias a dose pode ser elevada até a dose normal recomendada.

Para pacientes que necessitam de restrições líquidas, como portadores de insuficiência renal e cardiopatias, o volume deve ser restrito a 50 a 100 mL/dia e as infusões devem ser administradas com bomba de infusão.

Pacientes pediátricos

Alprostadil não é recomendado para uso em população pediátrica.

Mulheres em idade reprodutiva

Alprostadil não deve ser utilizado em mulheres que possam engravidar.

Administração e duração do uso

O efeito benéfico de Prostavasin ocorre geralmente após três semanas. O tratamento não deverá exceder 4 semanas. Se não se verificarem os efeitos desejados nesse período, interromper o tratamento.

A via de administração endovenosa não é recomendada para portadores de doença arterial obstrutiva periférica em estágio IV.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento deve ser sempre administrado por um profissional de saúde habilitado e sob supervisão médica. Em caso de esquecimento de doses, não devem ser administradas doses dobradas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Portadores de insuficiência renal devem receber orientação médica antes de usar essa medicação.

Pacientes com insuficiência renal leve (TFG ≤ 89 ml/min/1,73m²) ou moderada (TFG ≤ 59 ml/min/1,73m²) devem avisar o médico de tal condição, a qual requer cuidadosa monitoração (por exemplo, equilíbrio de fluidos e testes da função renal).

Informe ao médico caso você tenha histórico de doenças gastrintestinais, como gastrite erosiva, sangramento gastrintestinal, úlcera gástrica e/ou duodenal, ou histórico de suspeita de hemorragia cerebral, ou de qualquer outra condição de sangramento.

Caso esteja utilizando outro(s) medicamento(s), principalmente anticoagulantes e inibidores de agregação de plaquetas, informe ao médico.

Alprostadil não deve ser administrado através de injeção em bolus.

Gravidez e lactação

Prostavasin é contraindicado em mulheres gestantes ou em fase de lactação. Não deve ser usado também por mulheres que tenham possibilidade de engravidar.

Categoria de risco na gravidez: C.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe ao seu médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como dor, vermelhidão e inchaço no local da aplicação, tontura, dor torácica e palpitações.

Dor, eritema e edema frequentemente ocorrem no membro recebendo a infusão durante a administração intra-arterial de Prostavasin. Sintomas similares também ocorrem com a administração intravenosa. Esses efeitos adversos que são devidos ao fármaco ou à punção, desaparecem quando a dose é reduzida ou quando a infusão é interrompida.

Independentemente da via de administração, ocorrem ocasionalmente:

• Dor de cabeça, reações gastrintestinais adversas (por exemplo, diarreia, náusea e vômito), rubor e parestesia.

Raramente ocorre queda da pressão arterial, taquicardia, sintomas de angina, valores hepáticos elevados (transaminases), queda ou elevação na contagem de glóbulos brancos (leucopenia ou leucocitose), sintomas articulares, estados de confusão, convulsões de origem cerebral, elevação de temperatura, sudorese, vertigens, febre, reações alérgicas e alterações da proteína C reativa. O quadro retorna rapidamente à normalidade após o tratamento.

Houve relatos de hiperostose (processo ósseo benigno, no qual ocorre um crescimento ósseo excessivo) reversível dos ossos longos em um número muito pequeno de pacientes com mais de 4 semanas de tratamento.

Um número muito pequeno de pacientes desenvolveu edema pulmonar agudo ou insuficiência cardíaca global durante o tratamento com Prostavasin.

Houve relatos na literatura de hiperglicemia (elevação do nível de glicose no sangue) associada com o tratamento com alprostadil.

A seguir são listadas reações adversas classificadas de acordo com a frequência que são descritas na literatura médica.

Distúrbios no sangue e sistema linfático

• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000): trombocitopenia, leucopenia e leucocitose.

Distúrbios do sistema nervoso central

• Comum (≥ 1/10): cefaleia (dor de cabeça).
• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): estados confusionais e convulsão de origem cerebral.
• Frequência não conhecida: acidente vascular cerebral.

Distúrbios do sistema cardiovascular

• Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100): queda de pressão arterial, taquicardia e angina pectoris.
• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000): arritmia e insuficiência cardíaca biventricular.
• Frequência não conhecida: infarto do miocárdio.

Distúrbios vasculares

• Frequência não conhecida: hemorragia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): edema pulmonar.
• Frequência não conhecida: dispneia.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100): náusea, vômitos e diarreia.
• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): alteração de enzimas hepáticas.
• Frequência não conhecida: sangramento gastrintestinal.

Distúrbios hepatobiliares

• Raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000): anormalidades das enzimas hepáticas.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comum (≥ 1/100 a < 1/10): vermelhidão, edema e calor local.
• Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100): reações alérgicas (hipersensibilidade cutânea como rash, desconforto em articulações, reações febris, transpiração e calafrios).

Distúrbios gerais e/ou relacionados ao local da aplicação

• Comum (≥ 1/100 a < 1/10): dor e cefaleia; após administração intra-arterial: sensação de inchaço e calor, edema localizado e parestesia.
• Incomum (≥ 1/1 000 a < 1/100):sensação de inchaço e calor, edema localizado e parestesia.
• Muito raro (<1/10 000): anafilaxia/reações anafiláticas.
• Frequência não conhecida: flebite no local da injeção, trombose no local da ponta do cateter, sangramento localizado.

Durante a experiência pós-comercialização, foi observado que a reação adversa flebite (inflamação da parede dos vasos sanguíneos) no local da injeção ocorreu com incidência muito rara (<1/10 000).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável com 20 mcg

Embalagem com 10 ampolas.

Uso intravenoso ou intra-arterial.

Uso adulto.

Cada ampola de Prostavasin contém:

666,7 mcg de alprostadil alfaciclodextrina (equivalente a 20 mcg de alprostadil).

Excipiente: lactose monoidratada.

Em caso de superdosagem de Prostavasin podem ocorrer os seguintes sintomas sistêmicos:

• Queda da pressão arterial com aumento dos batimentos cardíacos, desmaios com palidez, sudorese, náuseas e vômitos.

Sintomas locais no trajeto da veia infundida podem incluir dor, edema e vermelhidão.

Em casos de superdosagem ou sintomas de superdosagem, a infusão deve ter seu fluxo reduzido ou interrompido imediatamente. Em caso de hipotensão, o paciente deve ser colocado deitado de costas e as pernas devem ser mantidas em posição elevada. Se os sintomas persistirem, devem ser realizados exames cardíacos e testes funcionais. Se necessário, devem ser administrados medicamentos para estabilizar as condições hemodinâmicas e circulatórias (por exemplo, agentes simpaticomiméticos). No caso de eventos cardiovasculares graves (por exemplo, isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca), a infusão deve ser interrompida imediatamente e devem ser iniciadas medidas e tratamento de emergência.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Prostavasin pode inibir a agregação de plaquetas (coagulação). Informe ao seu médico caso esteja utilizando anticoagulantes ou inibidores da agregação plaquetária.

Prostavasin pode aumentar o efeito de qualquer medicamento para baixar a pressão arterial. Informe ao seu médico caso esteja utilizando medicamentos anti-hipertensivos ou vasodilatadores.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Pó liofilizado branco, higroscópico, em ampola de vidro transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0576

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 – 20º andar
São Paulo – SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
IDT Biologika GmbH.
Dessau-RoBlau - Alemanha

Sob Licença de:
Amdipharm Ltd.
Dublin - Irlanda

Importado e embalado (embalagem secundária) por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo - SP

Ou

Embalado (embalagem secundária) por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Cabo de Santo Agostinho – PE

Venda sob prescrição médica.