Pegasys 180mcg, caixa com 1 seringa preenchida com 0,5mL de solução de uso subcutâneo

Pegasys^® é contraindicado em:

• Pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida às alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli (bactéria), ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do produto;
• Pacientes com hepatite autoimune;
• Pacientes com cirrose (doença crônica e grave do fígado) descompensada;
• Pacientes cirróticos co-infectados HCV-HIV na classificação de gravidade de Child-Pugh> 6, exceto se devido somente à hiperbilirrubinemia indireta causada por medicamentos como atazanavir e indinavir.

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes com idade inferior a 18 anos. Além disso, as soluções injetáveis de Pegasys^® contêm álcool benzílico. Foram relatados raros casos de morte em neonatos e crianças associados à exposição excessiva ao álcool benzílico. Não se conhece a quantidade de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade ou efeitos adversos em neonatos ou crianças. Portanto, não se deve usar Pegasys^® em neonatos ou crianças menores que 3 anos de idade.

Este medicamento é contraindicado para uso por menores de 3 anos de idade e neonatos.

A terapia com ribavirina é contraindicada a mulheres que estejam grávidas e a parceiros masculinos de mulheres que estejam grávidas. Deve-se ter extremo cuidado para evitar gravidez em pacientes do sexo feminino ou em parceiras de pacientes do sexo masculino que estejam recebendo ribavirina durante o tratamento e até 6 meses após a interrupção do tratamento com ribavirina.

Desta forma, mulheres grávidas não devem ser expostas a terapia combinada de Pegasys^® com ribavirina, devido ao uso de ribavirina.

A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até que um resultado de teste de gravidez negativo seja obtido imediatamente antes do início da terapia.

Qualquer método de controle de natalidade pode falhar. Portanto, é muito importante que mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros usem simultaneamente duas formas de contracepção efetiva, durante o tratamento e por 6 meses após o tratamento ter sido concluído.

Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina, quando Pegasys^® for usado em combinação com ribavirina.

A administração de Pegasys^® deve ser via subcutânea e limitada ao abdome e à coxa. A exposição ao Pegasys^® foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de Pegasys^® no braço em comparação com a administração no abdome e na coxa.

Favor consultar as informações de bula de ribavirina quando Pegasys^® for usado em combinação com ribavirina.

Dosagem padrão

Hepatite crônica B

A dose recomendada de Pegasys^® para hepatite crônica B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa é de 180 mcg uma vez por semana. A duração recomendada da terapia é de 48 semanas.

Hepatite crônica C

A dose recomendada de Pegasys^® isolado ou em combinação com ribavirina, em pacientes sem tratamento prévio, é de 180 mcg, uma vez por semana. A ribavirina deve ser administrada por via oral, junto com a alimentação, quando for associada a Pegasys^®.

A duração da terapia combinada com ribavirina para hepatite crônica C pode ser ajustada a critério médico dependendo do tipo de vírus que você está infectado, da resposta ao tratamento e se você já foi tratado anteriormente.

A dose de ribavirina, quando administrada em associação com Pegasys^® em pacientes com genótipos 1 e 4, deve ser de 1000 mg (indivíduos com menos de 75 kg) ou 1200 mg (indivíduos com 75 kg ou mais).

A dose de ribavirina, quando administrada em associação com Pegasys^® em pacientes com genótipos 2 e 3, deve ser de 800 mg.

Hepatite crônica C em pacientes com falha ao tratamento prévio

A dose recomendada de Pegasys^® em combinação com ribavirina é 180 mcg uma vez por semana. Em pacientes com < 75 kg e > 75 kg, 1.000 mg e 1.200 mg de ribavirina, respectivamente, devem ser administrados diariamente. A ribavirina deve ser administrada por via oral, junto com a alimentação, quando for associada a Pegasys^®. A duração recomendada de terapia é de 72 semanas em pacientes com genótipo 1 ou 4, e de 48 semanas para pacientes com genótipo 2 ou 3.

Coinfecção HCV-HIV

A dose recomendada de Pegasys^® isolado ou em combinação com 800 mg/dia de ribavirina é de 180 mcg uma vez por semana durante 48 semanas, independentemente do genótipo. A segurança e a eficácia da terapia combinada com doses de ribavirina superiores a 800 mg diariamente ou com a duração da terapia inferior a 48 semanas ainda não foram estudadas.

Populações especiais

Insuficiência renal

Os pacientes devem ser sempre monitorados independentemente da dose inicial ou do grau de comprometimento renal, devendo ser realizadas reduções adequadas da dose de Pegasys^® a critério médico, em caso de reações adversas ou dependendo do grau de comprometimento renal.

Insuficiência hepática

Pegasys^® demonstrou ser eficaz e seguro em pacientes com cirrose compensada (Child-Pugh A). Pegasys^® não foi estudado em pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C ou com varizes esofágicas hemorrágicas). Para maiores informações, consulte o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso perceba que se esqueceu de aplicar a injeção 1 ou 2 dias após a data programada, a dose recomendada deverá ser administrada o mais rápido possível. A próxima injeção deverá ser administrada na data que foi previamente agendada.

Em caso de atraso de 3 a 5 dias, a dose recomendada deverá ser administrada o mais rápido possível, e as próximas doses deverão ser administradas a intervalos de 5 dias até que retorne ao dia da semana que foi anteriormente agendado para as aplicações.

Exemplo: a injeção habitual de Pegasys^® é na segunda-feira. Você se lembra na sexta-feira de que esqueceu de aplicar a injeção na segunda-feira (4 dias de atraso). A dose deverá ser administrada imediatamente na sexta-feira e a próxima deverá ser na quarta-feira (5 dias após a dose de sexta-feira). A próxima injeção será na segunda-feira, 5 dias após a injeção da quarta-feira. Dessa maneira, você estará de volta ao dia da semana que foi previamente agendado e deverá continuar as administrações na segunda-feira.

Se você perceber que se esqueceu de injetar 6 dias após a data programada, deve-se esperar e aplicar a dose no próximo dia que corresponde ao dia da semana que foi previamente agendado.

Não use dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Pegasys^® isolado ou em terapia de combinação Pegasys^® e ribavirina deve ser realizado sob a supervisão de um médico qualificado e poderá causar efeitos adversos (indesejados) moderados a graves podendo haver necessidade de redução da dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia.

Como os tratamentos com Pegasys^® e Pegasys^® mais ribavirina podem estar associados à redução dos glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos (anemia), recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos a testes laboratoriais padrão (contagem de células do sangue, níveis hormonais, entre outros) antes do início do tratamento com Pegasys^® ou da terapia de combinação Pegasys^® e ribavirina. Após o início da terapia, esses testes devem ser realizados periodicamente a intervalos regulares. Quando houver queda significativa da contagem de células do sangue, a terapia com Pegasys^® ou Pegasys^® e ribavirina poderá ser reduzida ou descontinuada a critério médico.

Informe seu médico se você já descontinuou um tratamento anterior para Hepatite C por ter apresentado anemia ou redução da contagem de células sanguíneas. Seu médico avaliará os riscos e benefícios deste tratamento.

A segurança e a eficácia do tratamento de Pegasys^® e ribavirina não foram estabelecidas em pacientes que receberam transplante do fígado e outros órgãos. Assim como outras alfainterferonas, rejeições de transplante de fígado e rim têm sido reportadas com o uso de Pegasys^®, sozinho ou em combinação com ribavirina.

O aparecimento de febre após o uso de Pegasys^® pode estar relacionado ao tratamento, mas também pode ser sinal de infecção, que pode ser grave e que necessitaria de tratamento imediato. Sempre avise ao seu médico se apresentar febre durante o tratamento.

O uso de Pegasys^® ou de Pegasys^® com ribavirina pode piorar ou desencadear distúrbios autoimunes, psoríase (descamação da pele), distúrbios endócrinos (da tireoide, hiperglicemia, hipoglicemia ou diabetes mellitus), neuropsiquiátricos (como depressão, pensamento suicida ou tentativa de suicídio), oftalmológicos (retinopatias que se manifestam com diminuição da visão), distúrbios cardiovasculares (hipertensão, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, dor torácica e infarto do miocárdio ), alergias agudas e sérias (urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), distúrbios pulmonares (pneumonia, pneumonite, infiltrados pulmonares que se manifestam com tosse, falta de ar) e distúrbios na função hepática. Portanto, antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao seu médico se você apresenta alguma doença prévia além da hepatite. Caso haja o surgimento ou agravamento de outras doenças durante o tratamento, também informe ao seu médico.

Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, o médico poderá interromper a terapia com ribavirina. Por favor, consulte as informações de bula da ribavirina.

Assim como para outras alfainterferonas, observou-se elevação nos níveis de enzimas do fígado acima dos valores observados no início do tratamento.

Em pacientes com hepatite crônica C, quando o aumento nos níveis dessas enzimas for progressivo (apesar da redução de dose) ou acompanhado por elevação de bilirrubina, a terapia deve ser descontinuada a critério médico.

Ao contrário da hepatite C, podem ocorrer exacerbações da hepatite crônica B durante a terapia, caracterizadas por aumentos transitórios e potencialmente significativos dos níveis de enzimas do fígado no sangue. Nos estudos clínicos com Pegasys^® em HBV, aumentos importantes das enzimas do fígado foram acompanhados por alterações leves em outros parâmetros da função hepática mas sem evidência de descompensação hepática. Em alguns casos, a dose de Pegasys^® foi reduzida ou suspensa até que as elevações das enzimas do fígado diminuíssem. Nos demais casos, a terapia foi mantida sem alterações. Em todos os casos, recomendou-se uma monitoração mais frequente da função hepática.

Pacientes coinfectados com HCV-HIV e com cirrose grave que receberam terapia anti-HIV altamente ativa concomitantemente tiveram maior risco de piora da função do fígado e, possivelmente, de morte, quando tratados com alfainterferonas, incluindo Pegasys^® com ou sem ribavirina. Durante o tratamento, os pacientes coinfectados devem ser monitorados cuidadosamente com relação a sinais e sintomas de descompensação hepática (incluindo ascite, encefalopatia, sangramento digestivo, distúrbio da função de síntese hepática, exemplo: valor > 7 na classificação de gravidade de Child-Pugh).

O tratamento com Pegasys^® deve ser descontinuado imediatamente em pacientes com descompensação hepática.

Gestação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Pegasys^® não foi estudado quanto a seu efeito na fertilidade de mulheres e homens (capacidade de reprodução) nem quanto ao seu efeito teratogênico (má formação fetal, defeitos ao nascimento e possibilidade de aborto). De forma semelhante ao recomendado com outras alfainterferonas, as mulheres em idade fértil recebendo terapia de Pegasys^® devem ser advertidas para usar um método efetivo de contracepção durante a terapia. Para as orientações de contracepção em caso de terapia combinada de Pegasys^® e ribavirina, consulte o item “Quais as contraindicações do Pegasys?”.

O uso seguro de Pegasys^® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

Amamentação

Não se sabe se Pegasys^® ou ribavirina são excretados pelo leite materno humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Pegasys^® ou ribavirina na produção de leite ou na sua presença no leite materno. Como o potencial de dano ao lactente é desconhecido, a decisão de interromper a amamentação ou o tratamento deve ser baseada na importância da terapia para a mãe. Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas

Pacientes que desenvolvem tontura, confusão, sonolência ou cansaço devem ser avisados para evitar dirigir ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que alfapeginterferona 2a possa causar doping.

Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

As reações adversas observadas com outras alfainterferonas sozinhas ou em combinação com ribavirina podem ser esperadas com Pegasys^® ou terapia combinada Pegasys^® e ribavirina, respectivamente.

A frequência e a gravidade das reações adversas mais comumente relatadas são semelhantes em pacientes tratados com Pegasys^® ou Pegasys^® e ribavirina e com alfainterferonas ou alfainterferonas com ribavirina, respectivamente.

As reações adversas relatadas com maior frequência com Pegasys^® e Pegasys^® e ribavirina foram, em sua maioria, de intensidade leve a moderada, podendo ser tratadas sem a necessidade de modificação de dose ou interrupção da terapia.

As reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), são:

Hepatite crônica B (Pegasys^®)

• Febre, dor muscular, dor de cabeça, cansaço, queda de cabelo, falta de apetite, fraqueza, dor nas articulações, irritação no local da injeção, insônia, calafrio, tontura, enjoo, diarreia, coceira, emagrecimento, depressão, dor abdominal, irritabilidade, ansiedade, diminuição da concentração, tosse, falta de ar, pele seca, dor e irritação da pele.

Hepatite crônica C (Pegasys^® ou Pegasys^® e ribavirina)

• Cansaço, dor de cabeça, dor muscular, febre, calafrio, insônia, enjoo, queda de cabelo, irritabilidade, dor nas articulações, perda de apetite, irritação no local da injeção, depressão, coceira, tontura, fraqueza, diarreia, irritação na pele, pele seca, dor abdominal, falta de ar, diminuição da concentração, dor, ansiedade, tosse e emagrecimento.

Coinfecção HCV-HIV (Pegasys^® e ribavirina)

• Febre, cansaço, dor de cabeça, dor muscular, fraqueza, náuseas, perda de apetite, depressão, insônia, emagrecimento, diarreia, dor nas articulações, calafrios, irritabilidade, queda de cabelo, irritação no local da injeção, ansiedade, tontura, falta de ar, dor abdominal, dor, coceira, pele seca, tosse, diminuição da concentração e irritação da pele.

As reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) relatadas por pacientes usando associação de Pegasys^® e ribavirina ou monoterapia com Pegasys^® para hepatite crônica B, hepatite crônica C e coinfecção pelos vírus da hepatite crônica C e HIV foram:

• Herpes simples (lesões bolhosas na pele), infecção urinária, bronquite, candidíase oral (infecção na boca por um fungo chamado Candida, conhecida como sapinho), alteração nos nódulos linfáticos, diminuição na contagem dos glóbulos vermelhos, diminuição na contagem das plaquetas, hipotireoidismo, hipertireoidismo (alterações na tiroide), comprometimento de memória, distúrbio de paladar, formigamento, diminuição da sensibilidade da pele, tremores, distúrbios emocionais, alteração do humor, nervosismo, agressividade, redução da libido (desejo sexual), enxaqueca, sonolência, aumento da sensibilidade da pele, pesadelos, desmaio, turvamento da visão, ressecamento dos olhos, inflamação e dor nos olhos, vertigem, dor de ouvido, palpitações, edema periférico (inchaço), batimento cardíaco acelerado, ruborização, garganta irritada, inflamação nasal, nasofaringite, sinusite, falta de ar ao esforço, sangramento nasal, vômito, dor abdominal, flatulência, boca seca, ulceração (lesão) oral, sangramento da gengiva, estomatite (aftas), dificuldade para engolir, inflamação da língua, distúrbios de pele, vermelhidão, irritação cutânea, psoríase (doença na qual aparecem manchas descamativas endurecidas e vermelhas, geralmente perto das articulações), inflamação da pele, reação de sensibilidade à luz, aumento do suor, suor noturno, dor óssea, dor nas costas, dor no pescoço, câimbras musculares, fraqueza muscular, dor musculoesquelética, inflamação da articulação, impotência, sintomas semelhantes à gripe, mal-estar, sonolência, fogachos, dor no peito e sede.

Outras reações adversas relatadas em mais de 1% e menos de 2% dos pacientes com HCV-HIV que receberam a combinação Pegasys^® e ribavirina incluíram:

• Elevação do ácido láctico no sangue, gripe, pneumonia, instabilidade emocional, apatia, zumbido nos ouvidos, dor de garganta, inflamação no canto da boca, defeito no metabolismo da gordura e alteração na coloração da urina.

Como também ocorre em outras terapias com alfainterferonas, foram relatados casos incomuns a raros dos seguintes efeitos adversos graves em pacientes recebendo Pegasys^® isoladamente ou terapia associada de Pegasys^® e ribavirina durante os estudos:

• Infecção do trato respiratório inferior, infecção da pele, otite externa, inflamação do coração, suicídio, superdosagem do medicamento, diminuição da atividade do fígado, fígado gorduroso, inflamação dos canais biliares, câncer hepático, úlcera gastrintestinal, sangramento gastrintestinal, inflamação pancreática reversível, irregularidade do batimento cardíaco, inflamação do pericárdio, manifestações de autoimunidade, inflamação do músculo, doença dos terminais nervosos das extremidades, sarcoidose (doença de evolução crônica que pode comprometer quase todos os órgãos do corpo), inflamação do pulmão com resultado fatal, embolia pulmonar, úlcera da córnea, coma e hemorragia do cérebro, púrpura trombocitopênica trombótica (doença com pintas vermelhas, elevadas e dolorosas na pele), desordem psicológica e alucinação.

Raramente, a alfainterferona (incluindo Pegasys^®), usada em combinação com ribavirina, pode estar associada com diminuição do nível de todas as células do sangue.

Experiência pós-comercialização

Durante o período pós-comercialização, na terapia combinada Pegasys^® e ribavirina, muito raramente foram relatados eritema polimorfo (lesões de diversos tipos, avermelhadas, com ou sem formação de bolhas e pápulas, em geral decorrente de reação de alergia a medicamentos), síndrome de Stevens Johnson (forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular), necrólise epidérmica tóxica (descamação e perda do tecido da pele por morte celular, em que o paciente fica semelhante a um grande queimado), aplasia pura de células vermelhas (parada da formação de glóbulos vermelhos na medula óssea) e pensamento homicida. Desidratação tem sido raramente relatada na terapia combinada de Pegasys^® e ribavirina. Assim como ocorre com outras alfainterferonas, foi relatado grave descolamento da retina na terapia combinada de Pegasys^® e ribavirina.

Assim como com outras alfainterferonas, têm sido reportadas rejeições do transplante renal e de fígado com administração de Pegasys^® sozinho ou em combinação com ribavirina.

Outra reação adversa notificada no cenário pós-comercialização foi a pigmentação da língua.

Exames laboratoriais

Assim como outras alfainterferonas, o tratamento com Pegasys^® ou Pegasys^® e ribavirina associou-se a reduções em parâmetros hematológicos, que geralmente melhoraram com modificação de dose e retornaram aos níveis pré-tratamento dentro de 4 a 8 semanas após interrupção da terapia. Embora neutropenia, trombocitopenia e anemia tenham ocorrido mais frequentemente em pacientes coinfectados com HCV-HIV, a maioria pode ser tratada por meio da modificação da dose e do uso de fatores de crescimento. Não foi frequente a necessidade de descontinuação prematura do tratamento em decorrência dessas alterações. Baixos títulos de anticorpo neutralizante anti-interferona foram observados em pacientes com hepatite crônica C que receberam Pegasys^® com ou sem ribavirina.

O tratamento com Pegasys^® associou-se a anormalidades clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais de avaliação da tireoide, necessitando de intervenção clínica. As frequências observadas com Pegasys^® foram semelhantes às observadas com outras interferonas.

Foram encontrados níveis de triglicerídeos elevados em pacientes que receberam terapia com alfainterferona, incluindo Pegasys^®.

Assim como para outras alfainterferonas, foi observada a elevação nos níveis de enzimas do fígado acima dos valores observados no início do tratamento. Nesses casos, a terapia com Pegasys^® ou Pegasys^® e ribavirina deverá ser reduzida ou descontinuada a critério médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável. Caixa com 1 seringa preenchida que contém dose única de 180 mcg de alfapeginterferona 2a em 0,5 mL.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida de 0,5 mL de Pegasys^® 180 µg contém:

180 mcg de alfapeginterferona 2a*.

* Alfainterferona 2a recombinante produzida por engenharia genética a partir da Escherichia coli (uma bactéria) e conjugada com o bis-monometoxipolietilenoglicol com peso molecular de 40 KD. A associação com essa molécula permite que o medicamento possa ser aplicado apenas uma vez por semana, diferentemente do que ocorria com as interferonas não conjugadas.

Excipientes: cloreto de sódio, polissorbato 80, álcool benzílico, acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, água para injetáveis.

Foram relatadas superdosagens com Pegasys^® envolvendo pelo menos duas injeções em dias seguidos (em vez de intervalo semanal) até injeções diárias por uma semana (ou seja, 1.260 mcg/semana). Nenhum dos pacientes apresentou eventos incomuns, graves ou limitantes ao tratamento. Doses semanais de até 540 e 630 mcg foram administradas em estudos clínicos para câncer de células renais e leucemia crônica, respectivamente. As toxicidades limitantes de dose foram cansaço, elevação das enzimas do fígado, diminuição no número de glóbulos brancos e plaquetas compatíveis com terapia com alfainterferona. Nos estudos clínicos não foram relatados casos de superdosagem com ribavirina. Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina quando Pegasys^® for usado em combinação com ribavirina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não houve superposição desfavorável de efeitos entre Pegasys^® e ribavirina nos estudos em pacientes com hepatite crônica C nos quais Pegasys^® foi usado em combinação com ribavirina. Semelhantemente, a lamivudina não interferiu negativamente no efeito de Pegasys^® nos estudos em pacientes com hepatite crônica B nos quais Pegasys^® foi usado em combinação com lamivudina.

As concentrações de teofilina no sangue devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e Pegasys^® ou Pegasys^® e ribavirina.

Os pacientes que utilizam metadona devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de toxicidade por esse medicamento.

A ribavirina não parece ser afetada pela administração concomitante de lamivudina, zidovudina ou estavudina. No entanto, a administração concomitante de ribavirina e didanosina não é recomendada. Foram relatados casos graves / fatais em pacientes que utilizaram essa combinação.

Em casos individuais nos quais o benefício da administração concomitante de ribavirina com azatioprina supere o risco potencial, recomenda-se monitoramento hematológico.

Um estudo clínico, investigando a combinação de telbivudina com alfapeginterferona 2a, indica que a combinação está associada a aumento do risco de neuropatia periférica (comprometimento dos nervos periféricos que se manifesta por formigamentos, perda de sensibilidade).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

O produto deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Não congelar nem agitar. Manter guardado no cartucho para proteger da luz.

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Descarte das seringas preenchidas

Os itens mencionados a seguir devem ser seguidos estritamente no descarte das seringas e outros materiais cortantes de medicamentos:

• As agulhas e seringas não devem ser re-utilizadas;
• Deposite as seringas e agulhas em recipiente para objetos perfurocortantes (objetos de paredes rígidas, como latas ou garrafas plásticas ou caixas de papelão); 
• Mantenha este recipiente fora do alcance de crianças;
• Não use o lixo doméstico para descartar materiais perfurocortantes ou recipientes contendo agulhas, seringas ou dispositivos autoinjetores.
• O descarte de recipientes de perfurocortantes deve seguir as regulamentações locais vigentes ou as instruções fornecidas pelo médico.

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