Paxib 5mg, caixa com 20 comprimidos revestidos

Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser utilizado por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) comprimidos revestidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, para segurança e eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral.

Uso em Adultos.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

A dose recomendada de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral. A dose inicial deve ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para a profilaxia do tromboembolismo venoso, bem como os riscos de sangramento pós-cirúrgico ao decidirem sobre o momento de administração.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril:

A duração do tratamento recomendada é de 32 a 38 dias após a cirurgia.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho:

A duração do tratamento recomendada é de 10 a 14 dias após a cirurgia.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular

A dose recomendada de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica:

Em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir, idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), a dose recomendada de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP)

A dose recomendada de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) é de 10 mg duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias, seguida de dose de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Prevenção da TVP e EP recorrentes

A dose recomendada de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral, após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou EP.

Uso em Crianças e Adolescentes

A eficácia e segurança de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) em crianças abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Uso em Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em Posologia e Modo de Usar - Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular.

Idade avançada pode aumentar o risco hemorrágico.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 - 29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população, portanto, Eliquis deve ser administrado com cautela nestes pacientes.

Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estes pacientes.

Clearance de creatinina (ClCr)	Dose de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) para prevenção de TEV após cirurgia ortopédica
ClCr ≥ 30 mL/min	2,5 mg vial oral 2x/dia
ClCr 15-29 mL/min	2,5 mg via oral 2x/dia (uso com cautela)
ClCr < 15mL/min ou em diálise	Não recomendado devido a experiência clínica limitada e ausência de dados

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular

Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com clearance de creatinina 15-29 mL/min, exceto conforme descrito em Posologia e Modo de Usar – Uso em Adultos – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular. Como não há experiência clínica em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min, não é possível estabelecer uma dose recomendada.

Como não há dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes.

Clearance de creatinina (ClCr)	Dose de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) para prevenção de AVC e embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvular
ClCr ≥ 30 mL/min	5 mg vial oral 2x/dia; ou 2,5 mg via oral 2x/dia para pacientes com pelo menos 2 das características a seguir: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL
ClCr 15-29 mL/min	5 mg via oral 2x/dia (uso com cautela); ou 2,5 mg via oral 2x/dia para pacientes com pelo menos 2 das características a seguir: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (uso com cautela)
ClCr < 15mL/min	Não é possível estabelecer uma dose recomendada devido à ausência de experiência clínica
Em diálise	Não recomendado devido a ausência de experiência clínica e dados

Tratamento de tromboembolismo venoso

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa (clearance de creatinina 15-29 mL/min). Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estes pacientes.

Clearance de creatinina (ClCr)	Dose de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) para tratamento de TVP e EP
ClCr ≥ 30 mL/min	10 mg via oral 2x/dia durante 7 dias, seguida de 5 mg vial oral 2x/dia
ClCr 15-29 mL/min	10 mg via oral 2x/dia durante 7 dias, seguida de 5 mg vial oral 2x/dia (uso com cautela)
ClCr < 15mL/min ou em diálise	Não recomendado devido a experiência clínica limitada e ausência de dados

 

Clearance de creatinina (ClCr)	Dose de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) para tratamento de TVP e EP recorrentes
ClCr ≥ 30 mL/min	2,5 mg vial oral 2x/dia após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou EP
ClCr 15-29 mL/min	2,5 mg vial oral 2x/dia após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou EP (uso com cautela)
ClCr < 15mL/min ou em diálise	Não recomendado devido a experiência clínica limitada e ausência de dados

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Apixabana (Substância ativa deste medicamento) pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B). Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Apixabana (Substância ativa deste medicamento) não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Apixabana (Substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante.

Pacientes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x LSN) ou bilirrubinas totais ≥ 1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Portanto, Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser utilizado com cautela nesta população. A função hepática deve ser avaliada antes do início da terapia com Apixabana (Substância ativa deste medicamento).

Peso Corporal

Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular.

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Convertendo de ou para anticoagulantes parenterais

Em geral, a mudança do tratamento de anticoagulantes parenterais para Apixabana (Substância ativa deste medicamento) (e vice-versa) pode ser feita na próxima dose agendada.

Convertendo de ou para varfarina ou outros antagonistas de vitamina K (AVK)

Ao trocar a medicação dos pacientes de varfarina ou outro tratamento de AVK para Apixabana (Substância ativa deste medicamento), a varfarina ou o outro AVK deve ser descontinuado e a administração de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser iniciada quando a relação normalizada internacional (RNI) estiver abaixo de 2,0. Ao trocar a medicação de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) para varfarina ou outro tratamento de AVK, continuar a administração de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) por 48 horas após a primeira dose de varfarina ou do outro tratamento de AVK.

Cirurgia e procedimentos invasivos

Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser descontinuado pelo menos 48 horas antes de cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento clinicamente significante. Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com um risco baixo de sangramento ou, em caso de sangramento caracterizar área não crítica e de fácil controle. Se a cirurgia ou procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à urgência da intervenção.

Em pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular, a anticoagulação ponte durante as 24 a 48 horas após a interrupção de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) e antes da intervenção geralmente não é necessária. Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser reiniciado após os procedimentos cirúrgicos ou outros procedimentos assim que a hemostasia adequada for estabelecida. Os pacientes podem continuar tomando Apixabana (Substância ativa deste medicamento) ao serem cardiovertidos.

Descontinuação temporária de Apixabana (Substância ativa deste medicamento)

Descontinuar anticoagulantes, incluindo Apixabana (Substância ativa deste medicamento), devido a sangramentos ativos, cirurgias eletivas ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose.

Evite lapsos na terapia, e se a anticoagulação com Apixabana (Substância ativa deste medicamento) precisar ser descontinuada por qualquer motivo, reinicie a terapia o mais breve possível.

Dose Esquecida

Caso o paciente se esqueça de administrar Apixabana (Substância ativa deste medicamento) no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar e depois continuar com o esquema de doses duas vezes ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Risco hemorrágico

Assim como com outros anticoagulantes, os pacientes que utilizam Apixabana (substância ativa deste medicamento) devem ser cuidadosamente monitorados em relação aos sinais de sangramento. Apixabana (substância ativa deste medicamento) é recomendado para ser usado com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como: distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos; doença ulcerativa gastrintestinal em atividade, endocardite bacteriana; trombocitopenia; disfunções plaquetárias; história de acidente vascular cerebral hemorrágico; hipertensão grave não controlada e cirurgia recente cerebral, da coluna vertebral ou oftalmológica. Apixabana (substância ativa deste medicamento) não é recomendado para pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante. A administração de Apixabana (substância ativa deste medicamento) deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave.

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com Apixabana (substância ativa deste medicamento) deve ser descontinuado e a origem do sangramento investigada. O início de tratamento adequado, por exemplo, hemostasia cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado, deve ser considerado. Se o sangramento representar risco de vida e não puder ser controlado pelas medidas acima, a administração de concentrado de complexo protombínico (CCP) ou de fator recombinante VIIa pode ser considerada. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos de Apixabana (substância ativa deste medicamento), evidenciado pelas mudanças no teste de geração de trombina, foi demonstrada após administração de CCP com 4 fatores de coagulação em pacientes saudáveis. No entanto, não há experiência clínica do uso de CCP com 4 fatores de coagulação para reverter o sangramento em indivíduos que receberam Apixabana (substância ativa deste medicamento). Atualmente não há experiência com o uso do fator recombinante VIIa em indivíduos que receberam apixabana.

Descontinuação temporária de Apixabana (substância ativa deste medicamento)

Descontinuar anticoagulantes, incluindo Apixabana (substância ativa deste medicamento), devido a sangramento ativo, cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos, pode colocar o paciente sob maior risco de trombose. Evitar lapsos na terapia e, se a anticoagulação com Apixabana (substância ativa deste medicamento) precisar ser temporariamente descontinuada por qualquer razão, deve-se retomar o tratamento o mais breve possível.

Insuficiência renal

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular

Como não há dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes.

Em pacientes com fibrilação atrial não valvular com clearance de creatinina < 15 mL/min, uma dose recomendada não pode ser fornecida.

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15-29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população. Portanto, Apixabana (substância ativa deste medicamento) como monoterapia ou combinado com ácido acetilsalicílico (AAS) deve ser administrado com cautela nestes pacientes devido ao risco potencialmente maior de sangramento..

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Tratamento de tromboembolismo venoso

Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes.

Insuficiência hepática

Apixabana (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante.

Apixabana (substância ativa deste medicamento) não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave.

Apixabana (substância ativa deste medicamento) pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B).

Interação com inibidores tanto do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) quanto da glicoproteína P (gpP)

Apixabana (substância ativa deste medicamento) não é recomendado em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Esses medicamentos podem aumentar a exposição à apixabana em duas vezes ou mais, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição à apixabana (por exemplo, insuficiência renal grave).

No caso de medicamentos que não são considerados inibidores potentes de CYP3A4 e gpP, não é necessário ajuste de dose.

Interação com indutores tanto do CYP3A4 quanto da gpP

O uso concomitante de Eliquis com indutores potentes do CYP3A4 e da gpP (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição da apixabana.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho; e Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular

Deve-se ter cautela na coadministração de Apixabana (substância ativa deste medicamento) e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP.

Tratamento de tromboembolismo venoso

Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP), Apixabana (substância ativa deste medicamento) não é recomendado à pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP. Para a prevenção da TVP e EP recorrentes, deve-se ter cautela na coadministração de Apixabana (substância ativa deste medicamento) e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP.

Interações com outros medicamentos que afetam a hemostasia

O uso concomitante de Apixabana (substância ativa deste medicamento) com agentes antiplaquetários aumenta o risco de sangramento. Cuidados devem ser tomados quando os pacientes são tratados concomitantemente com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico (AAS). O uso concomitante de outros inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos não são recomendados com Apixabana (substância ativa deste medicamento) após cirurgia.

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com Apixabana (substância ativa deste medicamento). Em um estudo clínico de pacientes com fibrilação atrial, o uso concomitante de AAS aumentou o principal risco de sangramento com apixabana de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de sangramento com varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico houve uso limitado (2,3%) de tratamento antiplaquetário duplo concomitante com apixabana.

Em um ensaio clínico com pacientes com alto risco pós síndrome coronariana aguda, caracterizada por múltiplas comorbidades cardíacas e não cardíacas, que receberam AAS ou combinação de AAS e clopidogrel, foi relatado um aumento significativo do risco de sangramento por apixabana comparado com placebo.

Punção ou anestesia espinhal/epidural

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

Quando a anestesia neuroaxial (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural é realizada, pacientes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolvimento de um hematoma epidural ou espinhal, que pode resultar em paralisia de longa duração ou permanente. O risco destes eventos pode ser aumentado com o uso pós-operatório de cateteres epidurais ou o uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia. Cateteres por via epidural ou intratecal devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeira dose do Apixabana (substância ativa deste medicamento). O risco também pode ser aumentado por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência para os sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se houver a percepção de comprometimento neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento de urgência. Antes da intervenção neuroaxial, o médico deverá considerar o potencial benefício versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes a serem anticoagulados para tromboprofilaxia.

Cirurgia de fratura de quadril

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

O uso de apixabana não foi estudado em ensaios clínicos em pacientes submetidos à cirurgia de fratura do quadril para avaliar a eficácia e a segurança nestes pacientes. Portanto, Apixabana (substância ativa deste medicamento) não é recomendado para esses pacientes.

Pacientes com válvulas cardíacas protéticas

A segurança e eficácia de Apixabana (substância ativa deste medicamento) não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas, com ou sem fibrilação atrial, portanto, o uso de Apixabana (substância ativa deste medicamento) não é recomendado nesses pacientes.

Embolia pulmonar aguda (EP) em pacientes hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitem de trombólise ou embolectomia pulmonar

Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV)

Não é recomendado iniciar Apixabana (substância ativa deste medicamento) como alternativa à heparina não fracionada para o tratamento inicial de pacientes com EP que apresentem instabilidade hemodinâmica ou que possam ser submetidos a trombólise ou embolectomia pulmonar.

Informações sobre os excipientes

Eliquis contém lactose.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a Gravidez

Há dados limitados sobre a utilização de apixabana em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. A apixabana não é recomendada durante a gravidez.

Categoria de risco de gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se a apixabana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais revelaram excreção da apixabana no leite. O risco para recém-nascidos e lactentes não pode ser excluído.

A decisão deve ser tomada entre interromper a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com apixabana.

Fertilidade

Estudos em animais tratados diretamente com apixabana não mostraram efeito na fertilidade.

Uso em crianças

A eficácia e segurança de Apixabana (substância ativa deste medicamento) em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Uso em idosos

Idade avançada pode aumentar o risco hemorrágico.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Apixabana (substância ativa deste medicamento) não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho

A segurança de apixabana foi avaliada em um estudo fase II e três estudos fase III, incluindo 5.924 pacientes expostos a 2,5 mg de apixabana duas vezes por dia, submetidos a grandes cirurgias ortopédicas de membros inferiores (artroplastia eletiva de quadril ou de joelho), tratados por até 38 dias.

No total, 11% dos pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia apresentaram reações adversas. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento durante o tratamento com apixabana na presença de fatores de risco associados, tais como lesões orgânicas susceptíveis a sangrar. Reações adversas comuns foram anemia, hemorragia, contusão e náusea. A incidência global de reações adversas como sangramento, anemia e anormalidades das transaminases (por exemplo, os níveis de alanina aminotransferase) foram numericamente menores em pacientes tratados com apixabana quando comparado com pacientes recebendo enoxaparina na fase II e III dos estudos envolvendo pacientes que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. As reações adversas devem ser interpretadas dentro do contexto cirúrgico. Como acontece com qualquer anticoagulante, o uso de Apixabana (Substância ativa deste medicamento) pode estar associado com um risco aumentado de sangramento oculto ou aparente de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade variam de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento.

As reações adversas em um estudo fase II e em três estudos fase III estão listadas na Tabela 16 baseados na classificação por sistema orgânico (MedDRA) e por frequência.

Tabela 16: Reações adversas em pacientes no pós-cirúrgico ortopédico.

Comum (≥ 1/100 a < 1/10)	Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)	Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Anemia (incluindo anemia pósoperatória e hemorrágica e os respectivos parâmetros laboratoriais)	Trombocitopenia (incluindo diminuição da contagem de plaquetas)
Distúrbios do sistema imunológico
		Hipersensibilidade
Distúrbios oculares
		Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival)
Distúrbios vasculares
Hemorragia (incluindo hematoma e hemorragia vaginal e uretral)	Hipotensão (incluindo hipotensão durante o precedimento cirúrgico)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
	Epistaxe	Hemoptise
Distúrbios gastrintestinais
Náusea	Hemorragia gastrintestinal (incluindo hematêmese e melena), hematoquezia	Hemorragia retal, sangramento gengival
Distúrbios hepatobiliares
	Aumentos das transaminases (incluindo a alanina
	Aminotransferase aumentada e alanina aminotransferase anormal), aumento da aspartato aminotransferase, aumento da gama-glutamiltransferase, testes anormais da função hepática, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da bilirrubina sanguínea
Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
		Hemorragia muscular
Distúrbios renais e urinários
	Hematúria (incluindo parâmetros laboratoriais respectivos)
Lesões, intoxicações e complicações relacionadas ao procedimento
Equimose	Hemorragia pós-procedimento (incluindo hematoma pósprocedimento, hemorragia da ferida, hematoma no local da punção no vaso e hemorragia no local do cateter), secreção na ferida, hemorragia no local da incisão (incluindo hematoma no local da incisão), hemorragia operatória

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular

A segurança de apixabana foi avaliada nos estudos Aristotle e Averroes, incluindo 11284 pacientes expostos a 5 mg de apixabana duas vezes ao dia e 602 pacientes expostos a 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia. As exposições a apixabana foram ≥ 12 meses para 9375 pacientes e ≥ 24 meses para 3369 pacientes nos dois estudos. No estudo Aristotle, a duração média da exposição foi de 89,2 semanas com apixabana e 87,5 semanas com varfarina; o total de pacientes-anos para a exposição foi de 15534 com apixabana e 15184 com varfarina. No Averroes, a duração média da exposição foi de aproximadamente 59 semanas em ambos os grupos de tratamento; o total de pacientes-anos para a exposição foi de 3193 com apixabana e 3150 com ácido acetilsalicílico (AAS).

A taxa geral de descontinuação devida a reações adversas foi de 1,8% para apixabana e 2,6% para varfarina no estudo Aristotle e foi de 1,5% para apixabana e 1,3% para AAS no estudo Averroes. A incidência total de reações adversas relacionadas a sangramento foi numericamente menor em pacientes com apixabana comparado com varfarina no estudo Aristotle (24,3% vs. 31,0%) e foi semelhante em pacientes com apixabana comparado com AAS no estudo Averroes (9,6% vs. 8,5%).

As reações adversas nos estudos Aristotle e Averroes estão listados na Tabela 17 por classificação por sistema orgânico (MedDRA) e por frequência. As indicações de frequência na Tabela 17 são baseadas primariamente nas frequências observadas no estudo Aristotle. As reações adversas observadas no estudo Averroes foram consistentes com aquelas observadas no estudo Aristotle.

Tabela 17: Reações adversas emergentes do tratamento em pacientes com fibrilação atrial não valvular.

Comum (≥ 1/100 a < 1/10)	Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)	Rara (≥ 1/10.000 to < 1/1.000)
Distúrbios do sistema imunológico
	Hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade medicamentosa, como rash cutâneo e reação anafilática, como edema alérgico)
Distúrbios do sistema nervoso
	Hemorragia cerebral, outras hemorragias intracranianas ou intraespinhais (incluindo hematoma subdural, hemorragia subarracnoide e hematoma espinhal)
Distúrbios oculares
Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival)
Distúrbios vasculares
Outras hemorragias, hematoma	Hemorragia intra-abdominal
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Epistaxe	Hemoptise	Hemorragia do trato respiratório (incluindo hemorragia alveolar pulmonar, hemorragia laríngea e hemorragia faríngea)
Distúrbios gastrintestinais
Hemorragia gastrintestinal (incluindo hematemese e melena), hemorragia retal, sangramento gengival	Hemorragia hemorroidária, hematoquezia, hemorragia bucal	Hemorragia retroperitoneal
Distúrbios renais e urinários
Hematúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
	Hemorragia vaginal anormal, hemorragia urogenital
Distúrbios gerais e condições no local de aplicação
	Sangramento no local de aplicação
Investigações
	Sangue oculto positivo
Lesões, intoxicações e complicações relacionadas ao procedimento
Contusão	Hemorragia traumática, hemorragia pós-procedimento, hemorragia do local de incisão

Tratamento de tromboembolismo venoso

A segurança da apixabana foi avaliada nos estudos Amplify e Amplify-EXT, incluindo 2.676 pacientes expostos à 10 mg de apixabana duas vezes ao dia, 3.359 pacientes expostos à 5 mg de apixabana duas vezes ao dia e 840 pacientes expostos à 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia. A duração média da exposição à apixabana foi de 154 dias e à enoxaparina/varfarina foi de 152 dias no estudo Amplify. A duração média da exposição à apixabana foi de aproximadamente 330 dias e ao placebo foi de 312 dias no estudo Amplify-EXT. No estudo Amplify, as reações adversas relacionadas ao sangramento ocorreram em 417 (15,6%) dos pacientes tratados com apixabana comparado com 661 (24,6%) dos pacientes tratados com enoxaparina/varfarina. A taxa de descontinuação devido aos eventos de sangramento foi de 0,7% nos pacientes tratados com apixabana comparada com 1,7% nos pacientes tratados com enoxaparina/varfarina no estudo AMPLIFY.

No estudo Amplify-EXT, as reações adversas relacionadas com sangramento ocorreram em 219 (13,3%) dos pacientes tratados com apixabana comparado com 72 (8,7%) dos pacientes tratados com placebo. A taxa de descontinuação devido aos eventos de sangramento foi de aproximadamente 1% nos pacientes tratados com apixabana comparado com 0,4% naqueles pacientes no grupo placebo no estudo Amplify-EXT. As reações adversas comuns (≥ 1%) foram sangramento na gengiva, epistaxe, contusão, hematúria, hematoma e menorragia.

As reações adversas nos estudos Amplify e Amplify-EXT estão listadas na Tabela 18 por classificação de sistema orgânico (MedDRA) e por frequência.

Tabela 18: Reações adversas emergentes do tratamento em pacientes em tratamento de tromboembolismo venoso.

Comum (≥ 1/100 a < 1/10)	Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)	Rara (≥ 1/10.000 a < /1.000)
Distúrbios do sangue e sistema linfático
		Anemia hemorrágica, diátese hemorrágica, hematoma espontâneo
Distúrbios do sistema nervoso
		Hemorragia cerebral, acidente
		vascular cerebral (AVC) hemorrágico
Distúrbios oculares
	Hemorragia conjuntiva	Hemorragia ocular, hemorragia retinal, hemorragia escleral, hemorragia vítrea
Distúrbios auditivos e de labirinto
		Hemorragia auditiva
Distúrbios cardíacos
		Hemorragia pericárdica
Distúrbios vasculares
Hematoma		Hemorragia, hematoma intraabdominal, choque hemorrágico
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Epistaxe	Hemoptise	Hemorragia no alvéolo pulmonar
Distúrbios gastrintestinais
Sangramento gengival	Hemorragia retal, hematoquezia, hemorragia hemorroidal, hemorragia gastrintestinal, hematêmese	Melena, hemorragia anal, hemorragia da úlcera gástrica, hemorragia bucal, hemorragia da parede abdominal, síndrome de Mallory-Weiss, hemorragia gástrica, hemorragia da úlcera péptica, hemorragia do intestino delgado
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
	Equimose, hemorragia cutânea, prurido	Petéquia, púrpura, tendência aumentada ao sangramento, vesícula hemorrágica, hemorragia da úlcera cutânea
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
		Hemorragia muscular
Distúrbios renais e urinários
Hematúria		Hemorragia do trato urinário
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Menorragia	Hemorragia vaginal, metrorragia	Menometrorragia, hemorragia uterina, hemorragia genital, hematoma na mama, hematospermia, hemorragia pósmenopausa
Distúrbios gerais e condições no local de aplicação
	Hematoma no local da injeção, hematoma no local da venopunção	Hemorragia no local da injeção, hematoma no local da infusão
Investigações
	Sangue presente na urina, positivo para sangue oculto	Sangue oculto, positivo para eritrócitos na urina
Lesões, intoxicações e complicações relacionadas ao procedimento
Contusão	Hemorragia da lesão, hemorragia pós-procedimento, hematoma traumático	Hematoma periorbital, pseudoaneurisma vascular, hematoma subcutâneo, hematoma durante procedimento, hematoma pós-procedimento, hematúria pósprocedimento, hematoma extradural, hematoma renal, hemorragia subdural

Atenção: este produto é um medicamento novo e que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeito de outros fármacos sobre a apixabana

Inibidores do CYP3A4 e gpP

A coadministração de apixabana com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor forte tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a um aumento de 2 vezes em média na AUC de apixabana e um aumento de 1,6 vezes em média na C_máx de apixabana. Com base nestes dados, apixabana não é recomendada a pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos, como cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir).

Espera-se que substâncias ativas não consideradas inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP (por exemplo: diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamil, quinidina) causem um aumento das concentrações plasmáticas de apixabana em menor grau. O diltiazem (360 mg uma vez por dia), por exemplo, é considerado um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor fraco de gpP, levando a um aumento de 1,4 vezes em média na AUC da apixabana e um aumento de 1,3 vezes na C_máx. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor de gpP, mas não um inibidor de CYP3A4, provocou um aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes em média na AUC e na C_máx da apixabana, respectivamente. Nenhum ajuste de dose da apixabana é necessário quando coadministrada com inibidores pouco potentes de CYP3A4 e/ou gpP.

Indutores do CYP3A4 e gpP

A coadministração de apixabana com rifampicina, um indutor potente tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% em média na AUC e na C_máx de apixabana, respectivamente. O uso concomitante de apixabana com outros indutores potentes de CYP3A4 e de gpP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) também podem levar a uma redução na concentração plasmática de apixabana. Nenhum ajuste de dose de apixabana é necessário durante o tratamento concomitante com tais agentes para a prevenção de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) após artroplastia eletiva de quadril ou de joelho ou para a prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular; no entanto, indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser coadministrados com cautela.

Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), não é recomendada terapia concomitante com indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP. Para a prevenção da TVP e EP recorrentes, indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser coadministrados com cautela.

Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs

Após a administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) e apixabana (5 mg em dose única), um efeito aditivo sobre a atividade do anti-fator Xa foi observada.

Interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não foram evidentes em indivíduos saudáveis quando apixabana foi coadministrada com ácido acetilsalicílico 325 mg uma vez por dia.

A apixabana quando coadministrada com clopidogrel (75 mg uma vez por dia), com a combinação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg ácido acetilsalicílico uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) nos estudos fase I, não mostrou um aumento relevante no tempo de sangramento, inibição da agregação plaquetária, ou prolongamento nos testes de coagulação (TP, RNI e TTPA) quando comparado com a administração dos agentes antiplaquetários sem apixabana.

O naproxeno (500 mg), um inibidor da gpP, levou a uma média de aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes na AUC e C_máx de apixabana em indivíduos saudáveis, respectivamente. Correspondentes prolongamentos nos testes de coagulação foram observados para apixabana. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após a administração concomitante de apixabana e naproxeno.

Apesar desses achados, Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de sangramento.

Agentes relacionados com sangramentos graves não são recomendados concomitantemente com Apixabana (Substância ativa deste medicamento), tais como: heparina não fracionada e derivados de heparina (incluindo heparinas de baixo peso molecular (HBPM)), oligossacarídeos inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux), inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Note que a heparina não fracionada pode ser administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso ou arterial.

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com Apixabana (Substância ativa deste medicamento).

Outras terapias concomitantes

Não foram observadas interações clinicamente significativas na farmacocinética ou farmacodinâmica quando a apixabana foi coadministrada com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabana com atenolol 100 mg não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabana. Após a administração dos dois fármacos em conjunto, as médias de AUC e C_máx de apixabana foram 15% e 18% menores do que quando administrados sozinhos. A administração de 10 mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre AUC e C_máx de apixabana.

Parâmetros laboratoriais

Testes de coagulação (por exemplo, TP, RNI e TTPA) são afetados conforme o esperado pelo mecanismo de ação da apixabana. As mudanças observadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade.

Pacientes pediátricos

Os estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Efeito da apixabana sobre outros fármacos

Estudos in vitro com apixabana não demonstraram efeitos inibitórios sobre a atividade do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 μM) e mostraram efeito inibitório fraco sobre a atividade da CYP2C19 (IC50 > 20 μM) nas concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observados nos pacientes. A apixabana não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 em concentrações de até 20 μM. Portanto, a apixabana não deve alterar o clearance metabólico de fármacos coadministrados que são metabolizados por estas enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo de gpP.

Em estudos realizados em indivíduos sadios, como descrito abaixo, a apixabana não alterou significativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina:

A coadministração de apixabana (20 mg uma vez por dia) com digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato de gpP, não afetou a AUC ou a C_máx da digoxina. Portanto, a apixabana não inibe o transporte de substratos de gpP.

Naproxeno:

A coadministração de dose única de apixabana (10 mg) com naproxeno (500 mg), um AINE comumente usado, não tem qualquer efeito sobre a AUC e C_máx do naproxeno.

Atenolol:

A coadministração de uma dose única de apixabana (10 mg) com atenolol (100 mg), um betabloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.