Oxalato de Escitalopram

Oxalato de Escitalopram é indicado para:

• Tratamento e prevenção da recaída ou recorrência da depressão;
• Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia;
• Tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG);
• Tratamento do transtorno de ansiedade social (fobia social);
• Tratamento do transtorno obsessivo compulsivo (TOC).

Informações além da bula: Oxalato de Escitalopram

Oxalato de Escitalopram é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade à substância ativa.

O tratamento concomitante com IMAO (inibidores da monoaminoxidase) não-seletivos irreversíveis é contraindicado devido ao risco de síndrome serotoninérgica com agitação, tremor, hipertermia, etc. 

O tratamento concomitante com pimozida é contraindicado.

A combinação de Oxalato de Escitalopram com IMAO-A (ex.: moclobemida) reversíveis ou linezolida (IMAO não-seletivo reversível) é contraindicada devido ao risco de síndrome serotoninérgica.

Oxalato de Escitalopram é contraindicado em pacientes diagnosticados com prolongamento do intervalo QT ou síndrome congênita do QT longo.

Oxalato de Escitalopram é contraindicado em uso concomitante com medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT.

Gravidez

Categoria de risco B: Os dados clínicos da utilização de Lexapro durante a gravidez são limitados.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.

Não usar Oxalato de Escitalopram durante a gravidez, a menos que a necessidade seja clara e seja avaliado cuidadosamente o risco-benefício do uso deste medicamento.

Recém-nascidos devem ser observados se o uso maternal do Oxalato de Escitalopram continuou até estágios mais avançados da gravidez, particularmente no terceiro trimestre. Se o Oxalato de Escitalopram é usado até ou próximo ao dia do nascimento, efeitos de descontinuação no recém-nascido são possíveis.

Se o Oxalato de Escitalopram for usado durante a gravidez, não interromper abruptamente. A descontinuação deverá ser gradual.

As seguintes reações foram observadas nos recém-nascidos, após o uso de ISRS / ISRN nos últimos meses de gravidez:

Dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, instabilidade térmica, dificuldade de alimentação, vômitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, agitação, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade para dormir. Esses efeitos também podem ser indicativos de síndrome serotoninérgica ou retirada abrupta do medicamento durante a gravidez. Na maioria dos casos, tais complicações começam imediatamente ou brevemente (<24 horas) após o parto.

Dados epidemiológicos sugerem que o uso de ISRS durante a gravidez, especialmente no final da gravidez, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPN). O risco observado foi aproximadamente de 5 casos a cada 1000 gestantes. Na população em geral 1 a 2 casos de HPPN ocorrem em cada 1000 gestantes.

Lactação

O Oxalato de Escitalopram é excretado no leite materno. Mulheres em fase de amamentação não devem ser tratadas com Oxalato de Escitalopram. Em situações onde não for possível retirar o medicamento devido à gravidade do quadro clínico materno, substituir o aleitamento materno pelos leites industrializados específicos para recém-nascidos.

Fertilidade

Estudos em animais mostraram que o citalopram pode afetar a qualidade do esperma.

Relatos de casos em humanos com alguns ISRSs mostraram que o efeito na qualidade do esperma é reversível. Até o momento não foi observado impacto na fertilidade humana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Comprimido

Os comprimidos são administrados por via oral, uma única vez ao dia. Os comprimidos podem ser tomados em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos.

Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los.

Gotas

O Oxalato de Escitalopram Gotas deve ser administrado por via oral, uma única vez ao dia. Para obter o maior benefício do seu medicamento, deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos. A solução não deve ser vertida do frasco na boca; as gotas podem ser diluídas em água, suco de laranja ou suco de maçã.

Virar o frasco completamente de cabeça para baixo, conforme a figura abaixo. Se o produto não começar a gotejar, dar leves batidas no fundo do frasco para iniciar o gotejamento.

Posologia do Oxalato de Escitalopram

A segurança de doses acima de 20 mg não foi demonstrada.

Tratamento da depressão e prevenção de recaídas

A dose usual é de 10 mg ou 10 gotas. Dependendo da resposta individual, a dose pode ser aumentada até o máximo de 20 mg ou 20 gotas diárias. Usualmente 2-4 semanas são necessárias para obter uma resposta antidepressiva. Após remissão dos sintomas, tratamento por pelo menos 6 meses é requerido para consolidação da resposta.

Tratamento do transtorno do pânico com ou sem agorafobia

Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg ou 5 gotas na primeira semana de tratamento, antes de se aumentar a dose para 10 mg ou 10 gotas por dia, para evitar a ansiedade paradoxal que pode ocorrer nesses casos. Aumentar a dose até um máximo de 20 mg ou 20 gotas por dia, dependendo da resposta individual do paciente. A eficácia máxima é atingida após aproximadamente 3 meses. O tratamento é de longa duração.

Tratamento do transtorno de ansiedade social (fobia social)

A dose usual é de 10 mg ou 10 gotas diárias. Para o alívio dos sintomas são necessárias de 02 a 04 semanas de tratamento, geralmente. Dependendo da resposta individual, pode ser reduzida para 5 mg ou 5 gotas diárias ou aumentada até um máximo de 20 mg ou 20 gotas diárias.

O Transtorno de Ansiedade Social é uma doença crônica, e recomenda-se o tratamento por um período de 03 meses para a consolidação da resposta. O tratamento de longo prazo foi avaliado por 6 meses e pode ser considerado para a prevenção de recaídas; os benefícios do tratamento devem ser reavaliados regularmente.

O Transtorno de Ansiedade Social é uma terminologia bem definida de diagnóstico de uma doença específica, e não deve ser confundido com timidez excessiva. A farmacoterapia somente é indicada se a doença interferir significativamente nas atividades sociais e profissionais.

Não há dados comparativos entre a farmacoterapia e a terapia cognitiva comportamental. A farmacoterapia é parte da estratégia terapêutica global.

Tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG)

A dose inicial usual é de 10 mg ou 10 gotas diárias. Dependendo da resposta individual do paciente, a dose pode ser aumentada para um máximo de 20 mg ou 20 gotas diárias.

Recomenda-se um tratamento pelo período de 3 meses para a consolidação da resposta. O tratamento de respondedores por um período de 6 meses pode ser utilizado para a prevenção de recaídas e deverá ser considerado como uma opção para alguns pacientes; os benefícios do tratamento com o Oxalato de Escitalopram devem ser reavaliados periodicamente.

Tratamento do transtorno obsessivo compulsivo (TOC)

A dose usual é de 10 mg ou 10 gotas diárias. Dependendo da resposta individual, decrescer a dose para 5 mg ou 5 gotas diárias ou aumentar até um máximo de 20 mg ou 20 otasdiários.

O TOC é uma doença crônica e os pacientes devem ser tratados por um período mínimo que assegure a ausência de sintomas. A duração do tratamento deverá ser avaliada individualmente e poderá ser de diversos meses ou mais. Os benefícios do tratamento e a dose devem ser reavaliados regularmente.

Pacientes idosos (> 65 anos de idade)

Considerar a dosagem inicial de 5 mg ou 5 gotas uma vez ao dia. Dependendo da resposta individual do paciente a dose pode ser aumentada até 10 mg ou 10 gotas diariamente.

A eficácia do Oxalato de Escitalopram no Tratamento do Transtorno de Ansiedade Social não foi estudada em pacientes idosos.

Crianças e adolescentes (< 18 anos)

Oxalato de Escitalopram não deve ser usado no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Este medicamento não é recomendado em crianças.

Função renal reduzida

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve ou moderada. Recomenda-se cautela em pacientes com a função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30mL/min).

Função hepática reduzida

Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg ou 5 gotas diárias durante as 2 primeiras semanas do tratamento em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. Dependendo da resposta individual de cada paciente, aumentar para 10 mg ou 10 gotas diárias. Recomenda-se cautela e cuidados extras na titulação da dose em pacientes com comprometimento hepático severo.

Pacientes com problemas na metabolização pela CYP2C19

Para os pacientes com problemas conhecidos de metabolização pela enzima CYP2C19, recomenda-se uma dose inicial de 5 mg diários durante as primeiras 2 semanas de tratamento. Dependendo da resposta individual de cada paciente, aumentar a dose para 10 mg ou 10 gotas diárias.

Duração do tratamento

A duração do tratamento varia de indivíduo para indivíduo, mas geralmente tem duração mínima de aproximadamente 6 meses. Pode ser necessário um tratamento mais prolongado. A doença latente pode persistir por um longo período de tempo. Se o tratamento for interrompido precocemente os sintomas podem voltar.

Sintomas de descontinuação

A interrupção abrupta do tratamento deve ser evitada. Ao interromper o tratamento com o Oxalato de Escitalopram, reduzir gradualmente a dose durante um período de 01 a 02 semanas, para evitar possíveis sintomas de descontinuação.

Se reações intoleráveis ocorrerem após a redução da dose ou interrupção do tratamento, o retorno da dose anteriormente prescrita pode ser considerado, Em seguida, o médico pode continuar reduzindo a dose, porém mais gradualmente.

Esquecimento da dose

A meia-vida do Oxalato de Escitalopram é de aproximadamente 30 horas, fato que, associado à obtenção da concentração de estado de equilíbrio após o período de 05 meias vidas, permite que o esquecimento da ingestão da dose diária possa ser contornado com a simples supressão daquela dose, retomando no dia seguinte a prescrição usual.

Toxicidade

Os dados clínicos sobre superdose com escitalopram são limitados e muitos casos envolvem overdoses concomitantes a outras drogas. Na maioria dos casos leves ou sem sintomas têm sido relatados. Os casos fatais de overdose escitalopram foram raramente relatados com escitalopram sozinho, a maioria dos casos envolveu overdose de medicamentos concomitantes. Doses entre 400 e 800 mg de escitalopram já foram ingeridas sem qualquer sintoma grave.

Sintomas

Os sintomas vistos em overdose de escitalopram incluem sintomas relacionados principalmente ao sistema nervoso central (variando de tontura, tremor e agitação de raros casos de síndrome serotoninérgica, convulsão e coma), o sistema gastrointestinal (náuseas / vômitos) e o sistema cardiovascular (taquicardia, hipotensão, prolongamento do intervalo QT e arritmia) e equilíbrio das condições eletrolíticas (hipocalemia, hiponatremia).

Conduta em caso de superdose 

Não existe um antídoto específico. Estabelecer e manter a viabilidade das vias aéreas, assegurando uma adequada oxigenação e ventilação. Realizar uma lavagem gástrica após a ingestão oral, assim que possível. Recomenda-se a monitorar os sinais cardíacos e vitais, em conjunto com medidas de suporte sintomático gerais.

É recomendável o monitoramento do ECG em casos de superdose, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva/ bradiarritmias, em pacientes que utilizam concomitantemente medicamentos que prolongam o intervalo QT ou com alteração de metabolismo (p. ex. insuficiência hepática).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações farmacodinâmicas

Combinações contraindicadas

Inibidores Não-Seletivos Irreversíveis da MAO (Monoaminoxidase):

Foram registrados casos de reações graves em pacientes em uso de um ISRS combinado a um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) não-seletivo irreversível, e em pacientes que descontinuaram recentemente o tratamento com ISRSs e iniciaram o tratamento com IMAO. Em alguns casos os pacientes desenvolveram síndrome serotoninérgica.

O Oxalato de Escitalopram é contraindicado em combinação com IMAOs irreversíveis não-seletivos. Iniciar o uso do Oxalato de Escitalopram 14 dias após a suspensão do tratamento com um IMAO irreversível. Iniciar o tratamento com um IMAO irreversível não-seletivo, no mínimo, 7 dias após a suspensão do tratamento com o Oxalato de Escitalopram.

Pimozida:

A coadministração de uma dose única de 2 mg de pimozida a indivíduos tratados com citalopram racêmico (40 mg/dia por 11 dias) causou aumento no AUC e C_max da pimozida, embora não consistentemente ao longo do estudo. A coadministração de pimozida e citalopram resultou num aumento siginificativo do intervalo QTc de aproximadamente 10 ms. Devido à interação observada com uma dose baixa de pimozida, a administração concomitante de Oxalato de Escitalopram e pimozida é contraindicada.

Inibidor Seletivo Reversível da MAO-A (Moclobemida):

Devido ao risco de síndrome serotoninérgica, a combinação de Oxalato de Escitalopram com inibidores da MAO-A, como a moclobemida, é contraindicada. Se a combinação for considerada necessária, deve ser iniciado com a dose mínima recomendada e a monitoração clínica deve ser reforçada.

Inibidor Não-Seletivo Reversível da MAO (Linezolida):

O antibiótico linezolida é um inibidor não seletivo reversível da MAO e não deve ser administrado em pacientes em tratamento com o Oxalato de Escitalopram. Se a combinação for considerada necessária, deve ser iniciado com a dose mínima recomendada e sob monitoração clínica.

Inibidor Seletivo Irreversível da MAO-B (Selegilina):

Em combinação com selegilina (inibidor irreversível da MAO-B), recomenda-se cautela devido ao risco de síndrome serotoninérgica. Doses de selegilina até 10 mg diárias foram coadministradas com segurança associadas ao Oxalato de Escitalopram.

Prolongamento do Intervalo QT:

Não foram realizados estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos entre o Oxalato de Escitalopram e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Entretanto, não se pode descartar um efeito aditivo entre esses medicamentos e o citalopram. Desta forma, a coadministração do citalopram e medicamentos que prolongam o intervalo QT, como antirrítimicos Classes IA e III, antipsicóticos (ex.: derivados da fenotiazina, pimozida e haloperidol), antidepressivos tricíclicos, alguns agentes antimicrobianos (ex.: esparfloxacino, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina e antimaláricos particularmente halofantrina), alguns anti histamínicos (astemozol e mizolastina) etc., é contraindicado.

Combinações que exigem precaução quando utilizadas

Drogas de ação serotoninérgica:

A administração concomitante com outras drogas de ação serotoninérgica (por exemplo, tramadol, sumatriptano) pode levar ao aparecimento da síndrome serotoninérgica.

Medicamentos que diminuem o limiar convulsivo:

ISRSs podem diminuir o limiar convulsivo. Recomenda-se cautela no uso concomitante do Oxalato de Escitalopram e outros medicamentos capazes de diminuir o limiar convulsivo (por exemplo, antidepressivos (tricíclicos), neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas), mefloquina, bupropiona e tramadol).

Lítio, triptofano:

Houve relatos de aumento de reações quando foram administrados ISRSs concomitantemente com lítio ou triptofano, sendo assim, o uso concomitante de ISRSs com essas drogas deve ser realizado sob orientação médica.

Erva de São João:

O uso concomitante de ISRS e produtos fitoterápicos que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) pode resultar num aumento da incidência de reações adversas.

Hemorragia:

Alterações nos efeitos anticoagulantes podem ocorrer quando o Oxalato de Escitalopram é combinado com anticoagulantes orais. Pacientes em uso de anticoagulantes orais devem ter a coagulação monitorada cuidadosamente quando o tratamento com o Oxalato de Escitalopram for iniciado ou interrompido.

O uso concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) pode aumentar tendências hemorrágicas.

Álcool:

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o Oxalato de Escitalopram e o álcool. Entretanto, assim como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central, a combinação com álcool não é recomendada.

Medicamentos indutores de hipocalemia / hipomagnesemia:

Recomenda-se precaução no uso concomitante com medicamentos indutores de hipocalemia/hipomagnesemia, uma vez que estas condições aumentam o risco de arritimias malignas.

Interações farmacocinéticas

Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do Oxalato de Escitalopram

O metabolismo do Oxalato de Escitalopram é mediado principalmente pela enzima CYP2C19. As enzimas CYP3A4 e CYP2D6 também contribuem, embora em menor escala. A metabolização do principal metabólito do Oxalato de Escitalopram, o S-desmetilOxalato de Escitalopram (S-DCT) parece ser parcialmente catalisada pela enzima CYP2D6. A administração concomitante do Oxalato de Escitalopram com o omeprazol 30 mg diários (inibidor da CYP2C19) resulta em um aumento das concentrações plasmáticas de Oxalato de Escitalopram de aproximadamente 50%.

A administração concomitante de Oxalato de Escitalopram com a cimetidina 400 mg, 2 vezes ao dia (inibidor de enzimas potência moderada) resultou em um aumento das concentrações plasmáticas de Oxalato de Escitalopram de aproximadamente 70%. Recomenda-se precaução na administração concomitante de Oxalato de Escitalopram e cimetidina. Pode ser necessário um ajuste da dose.

É necessária cautela na administração concomitante de Oxalato de Escitalopram com inibidores da CYP2C19 (por ex.: omeprazol, azomeprazol, fluvoxamina, lansoprazol, ticlopidina) ou cimetidina. Poderá ser necessária a redução da dose do Oxalato de Escitalopram baseada na monitoração dos efeitos colaterais durante o tratamento concomitante.

Efeito do Oxalato de Escitalopram na farmacocinética de outros medicamentos

O Oxalato de Escitalopram é um inibidor moderado da enzima CYP2D6. Quando coadministrado com medicamentos cuja metabolização seja catalisada por esta enzima e cujo índice terapêutico é estreito, por exemplo, flecainida, propafenona e motoprolol (quando usados para tratamento de insuficiência cardíaca), ou alguns medicamentos que agem no sistema nervoso central e que são metabolizados principalmente pela CYP2D6, por exemplo, antidepressivos como a desipramina, clomipramina, e nortriptilina ou antipsicóticos como a risperidona, tioridazina e o haloperidol.

Pode ser necessário o ajuste da dose. A administração concomitante com a desipramina ou metropolol (substratos da CYP2D6) resultou em um aumento dobrado dos níveis plasmáticos destes medicamentos.

Estudos in vitro demonstraram que o Oxalato de Escitalopram poderá também causar uma leve inibição da CYP2C19. Recomenda-se cautela no uso concomitante de medicamentos que são metabolizados pela CYP2D6.

Resultados de Eficácia

Estudos em animais

Nenhum protocolo convencional de estudos pré-clínicos foi conduzido com o Oxalato de Escitalopram, já que estudos de similaridade quanto à toxicologia e toxicidade cinética, conduzidos em ratos com o Oxalato de Escitalopram e o citalopram, demonstraram um perfil similar. Portanto, todas as informações do citalopram podem ser extrapoladas para o Oxalato de Escitalopram.

Em estudos toxicológicos comparativos em ratos, o Oxalato de Escitalopram e o citalopram causaram toxicidade cardíaca, inclusive falência cardíaca, após algumas semanas de tratamento, com doses que causavam toxicidade generalizada.

A cardiotoxicidade parece estar mais relacionada aos picos de concentrações plasmáticas do que à exposição sistêmica AUC (área sobre curva). Os picos de concentrações plasmáticas nos quais ainda não se observavam efeitos, eram aproximadamente 8 vezes maiores do que os clinicamente observados enquanto a AUC, para o Oxalato de Escitalopram, estava apenas 3 a 4 vezes maior que a observada durante o uso clínico.

Na avaliação do Oxalato de Escitalopram (mistura racêmica), os valores da AUC para o S-enantiômero (Oxalato de Escitalopram) foram 6 a 7 vezes maiores que os valores clinicamente observados. Estes achados estão provavelmente relacionados a uma influência exagerada sobre as aminas biogênicas, isto é, são secundárias aos efeitos farmacológicos primários, resultando em repercussões hemodinâmicas (redução do fluxo coronário) e isquemia. No entanto, o mecanismo exato de cardiotoxicidade em ratos não é claro. A experiência clínica com o citalopram, e os dados disponíveis para o Oxalato de Escitalopram, não indicam que estes achados tenham correlação clínica.

Foi observado um aumento dos fosfolipídios em alguns tecidos, como os pulmões, testículos e fígado, após o tratamento por períodos mais prolongados com Oxalato de Escitalopram e citalopram em ratos. O efeito é reversível após o término do tratamento.

Achados no epidídimo e no fígado foram observados com exposições semelhantes ao do homem. O acúmulo de fosfolipídios (fosfolipidose) em animais tem sido observado e relacionado a muitos medicamentos anfifílicos catiônicos. Não se sabe se este fato possui algum significado clínico relevante para o homem.

No estudo de toxicidade do desenvolvimento em ratos, efeitos embriotóxicos (redução do peso fetal e retardo de ossificação reversível), foram observados após exposições AUC excessivas às encontradas no uso clínico, porém não foi observado um aumento na frequência de malformações. Estudos peri e pós-natal apresentaram uma diminuição da sobrevivência durante o período de lactação, em exposições AUC excessivas às exposições observadas clinicamente.

Dados de estudos em animais demonstraram que o citalopram, em níveis de exposição bem acima da exposição humana, induz uma redução nos índices de fertilidade e de gravidez, redução do número de implantações e de anormalidades do esperma. Não há dados animais relativos a esse aspecto disponíveis para o Oxalato de Escitalopram.

Estudos em humanos

Episódios depressivos

Em um estudo de dose fixa, placebo-controlado, duplo-cego, de 8 semanas de duração, o Oxalato de Escitalopram apresentou taxas de respostas e de remissão significativamente maiores que o placebo (55,3% contra 41,8%; p = 0,01 e 47,3% contra 34,9%, respectivamente)¹.

Em outro estudo de dose fixa, duplo-cego, placebo controlado, de 8 semanas, pacientes que foram tratados com Oxalato de Escitalopram 10mg/dia (n = 118), Oxalato de Escitalopram 20mg/dia (n = 123), citalopram 40mg/dia (n = 125) ou placebo (n = 119)², as doses de 10 e 20mg de Oxalato de Escitalopram foram significativamente melhores do que o placebo na redução da pontuação na Escala de Depressões de Montgomery Asberg (MADRS) a partir de segunda semana (p < 0,05 nas semanas 2 e 4; p < 0,01 nas semanas 6 e 8)².

Um resultado semelhante foi obtido usando a Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (HAM) e nas medidas de melhora e gravidade na Impressão Clínica Global (CGI). Na Impressão Clínica de Melhora (CGI-I), uma superioridade significativa do Oxalato de Escitalopram sobre o placebo já foi vista a partir da primeira semana para a dose de 10mg/dia e partir da segunda semana para a dose de 20mg/dia². Na escala de Hamilton – 24 itens (HAM-D), o Oxalato de Escitalopram na dose de 20mg/dia foi significativamente superior ao citalopram na dose de 40mg/dia ao final do estudo. Estes resultados sugerem que o Oxalato de Escitalopram está associado a uma melhora precoce dos sintomas depressivos². A taxa de remissão foi significativamente maior para o Oxalato de Escitalopram 10mg/dia (40%) e 20mg/dia (41%), do que para o placebo (24%)². A taxa geral de abandono no estudo foi de 24%, sem diferenças significativas entre os grupos que receberam Oxalato de Escitalopram 10mg/dia (20%), Oxalato de Escitalopram 20mg/dia (25%), citalopram 40mg/dia (25%) ou placebo (25%)².

Na análise unificada de eficácia, o Oxalato de Escitalopram produziu efeitos rápidos e duradouros num subgrupo de pacientes com transtorno depressivo maior (pontuação inicial na MADRS ≥ a 30). O Oxalato de Escitalopram proporcionou uma redução estatisticamente significativa dos sintomas já a partir da primeira semana de tratamento comparado ao placebo (análise LOCF), e mostrou-se significativamente superior ao placebo ao longo de todo o estudo, exceto na segunda semana, na qual apresentou, no entanto, superioridade numérica (p = 0,07)³.

Em um estudo de extensão de 36 semanas, multicêntrico, duplo-cego, com doses flexíveis do Oxalato de Escitalopram 10-20mg/dia (n = 181) e placebo (n = 93), realizado com pacientes respondedores (MADRS ≤ 12) que realizaram estudo prévio de 8 semanas, duplo-cegos, o tempo para recaída foi significativamente maior para o grupo Oxalato de Escitalopram (p = 0,13) e o numero total de pacientes que recaíram foi significativamente menor para o grupo Oxalato de Escitalopram (26% contra 40% do placebo; p = 0,01). Neste estudo, o Oxalato de Escitalopram se mostrou eficaz na prevenção de recaídas e proporcionou melhora continuada no tratamento de manutenção de depressão⁴.

Referências

1. Wade A et al. Escitalopram 10 mg-day is Effective and Well Tolerated in a Placebo-Controlled Study in Depression in Primary Care. Int Clin Psychopharmacol 2002, 17:95-102.
2. Burke WJ et al. Fixed-Dose Trial of the Single Isomer SSRI Escitalopram in Depressed Outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63(4):331-336.
3. Gorman JM et al. Efficacy Comparison of Escitalopram and Citalopram in the Treatment of Major Depressive Disorder: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Trials. CNS Spectrums 2002; 7:40-44.
4. Rapaport MH et al. Escitalopram Continuation Treatment Prevents Relapse of Depressive Episodes. J Clin Psychiatry, 2004. 65 (1):44-49.

Transtorno de pânico com ou sem agorafobia

Um total de 366 pacientes foi randomizado (placebo n = 114, citalopram n = 112 e Oxalato de Escitalopram n = 125) em um estudo duplo-cego de 10 semanas¹. No grupo tratado com Oxalato de Escitalopram, a diminuição na frequência de ataques de pânico na semana 10, em comparação ao início (aferida pela Escala Modificada de Pânico e Ansiedade Antecipatória de Sheehan), foi significativamente superior ao placebo (p = 0,04), bem como a diminuição do percentual de horas diárias de ansiedade antecipatória¹.

Escitalopram e citalopram reduziram significativamente a gravidade e os sintomas de transtorno de pânico em comparação ao placebo ao final do estudo (p ≥ 0,05). O índice de descontinuação por efeitos adversos foi de 6,3% para o Oxalato de Escitalopram, 8,4% para o citalopram e 7,6% para o placebo.

Referências

1. Stahl S, Gergel I, Li D. Escitalopram in the Treatment of Panic Disorder. – A Randomized, Double-Blind, Placebo - Controlled Trial; J Clin Psychiatry. 2003, 64(11):1322-1327.

Transtorno de ansiedade generalizada (TAG)

Em um estudo de 8 semanas, multicêntrico, com doses flexíveis, placebo-controlado, comparou- se o Oxalato de Escitalopram 10 a 20mg/dia (n = 158) ao placebo (n = 157) em pacientes ambulatoriais entre 18 e 80 anos de idade, que preenchiam os critérios do DSM-IV para TAG e apresentavam pontuação maior ou igual a 18 na escala de Avaliação de Hamilton para Ansiedade (HAM-A).

O grupo tratado com o Oxalato de Escitalopram demonstrou uma melhora significativamente maior, quando comparado ao placebo, na pontuação total da HAM-A e também na pontuação da subescala de ansiedade psíquica da HAM-A desde a 1^_a semana até o final do estudo. Ao final do estudo, as variações na pontuação total da HAM-A foram de -11,3 para o Oxalato de Escitalopram e -7,4 para o placebo (LOCF; p < 0,001).

O índice de resposta para os que completaram o estudo, na semana 8, foi de 68% para o Oxalato de Escitalopram e de 41% para o placebo (p < 0,01) e de 58% (Oxalato de Escitalopram) e 38% (placebo) na avaliação LOCF (p < 0,01). O tratamento com o Oxalato de Escitalopram foi bem tolerado, com índice de descontinuação por efeitos adversos sem diferença estatística em comparação ao do placebo (8,9% contra 5,1%, respectivamente, P = 0,27). O Oxalato de Escitalopram foi efetivo, seguro e bem tolerado no tratamento de pacientes com TAG.

Referências

1. Davidson JRT, Bose A, Korotzer A, Zheng H. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder: double blind, placebo controlled, flexible-dose study. Depression and Anxiety 2004, 19:234–240.

Transtorno de ansiedade social (fobia social)

Em um estudo de estabelecimento de dose, tanto em 12 semanas (curto prazo) como em 24 semanas (longo prazo), o Oxalato de Escitalopram mostrou-se eficaz e bem tolerado nas doses de 5, 10 e 20mg/dia para o tratamento do transtorno de ansiedade social¹.

Em outro estudo, duplo-cego, pacientes com transtorno de ansiedade social foram randomizados para receber placebo (n = 177) ou Oxalato de Escitalopram na dose de 10 a 20mg/dia (n = 181), por 12 semanas. A medida primária de eficácia foi a mudança média desde o início na pontuação total da escala de Liebowitz para Ansiedade Social (LSAS). O estudo mostrou uma superioridade estatística para o tratamento com o Oxalato de Escitalopram em comparação ao placebo na pontuação total da LSAS (P=0,005). O número de respondedores ao tratamento no grupo Oxalato de Escitalopram foi significativamente maior do que no grupo placebo (54% contra 39%; P < 0,01).

A relevância clínica destes achados foi corroborada pela redução significativa nos componentes relacionados ao trabalho e às questões sociais na escala de Sheehan de Desadaptação e pela boa tolerabilidade ao tratamento com o Oxalato de Escitalopram². Escitalopram foi eficaz e bem tolerado no tratamento do transtorno de ansiedade social^1,2.

Referências

1. Lader M, Stender K, Bürger V, Nil R. Efficacy and Tolerability of Escitalopram in 12- and 24-Week Treatment of Social Anxiety Disorder: Randomized, Double Blind, Placebo - Controlled, Fixed-Dose Study. Depression and Anxiety 2004, 19:241-248.
2. Kasper S, Stain D, Loft H, Nil R. Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder. Randomised, placebo controlled flexible dosage study. British Journal of Psychiatry 2005, 186: 222-226.

Transtorno obsessivo compulsivo (TOC)

Em curto-prazo¹ (12 semanas), evidenciou-se a separação do Oxalato de Escitalopram (20mg/dia) do placebo na pontuação total e nas subescalas para obsessões e rituais da escala de Yale Bocks (Y-BOCS) e também na pontuação total da NIMH-OCS. Pela análise de casos observados (LOCF), tanto o Oxalato de Escitalopram 10mg/dia (p = 0,005) como 20mg/dia (p < 0,001) foram efetivos.

A manutenção da resposta em longo prazo foi demonstrada em um estudo¹ placebo controlado de 24 semanas de busca de dose eficaz e em um estudo placebo controlado de prevenção de recaídas² de 24 semanas de duração, que teve uma fase aberta, prévia a de 24 semanas, de 16 semanas de duração.

A longo-prazo, ambos os grupos com 10mg/dia (p < 0,05) e 20mg/dia (p < 0,01) do Oxalato de Escitalopram foram significativamente mais efetivos que o placebo, conforme mensurado pela medida primária de eficácia, a pontuação total na Y-BOCS, bem como pelas medidas secundárias, as subescalas de obsessões e rituais Y-BOCS e a NIMH-OCS (10mg/dia (p < 0,01) e 20mg/dia (p < 0,001) do Oxalato de Escitalopram).

A manutenção da eficácia e da prevenção das recaídas foram demonstradas para as doses de 10 e 20mg/dia do Oxalato de Escitalopram em pacientes que responderam ao Oxalato de Escitalopram em uma primeira fase de tratamento aberto de 16 semanas e que depois entraram em uma fase de 24 semanas de prevenção de recaídas (duplo-cego, placebo controlado, randomizado). No estudo de prevenção de recaídas, os grupos em uso do Oxalato de Escitalopram 10mg/dia (p = 0,014) e 20mg/dia (p < 0,001) apresentaram, significativamente, menos recaídas.

Um efeito benéfico significativo na qualidade de vida dos pacientes com TOC foi observado (aferido pela SF-36 e SDS) nos estudos com o Oxalato de Escitalopram nesta população.

Referências

1. Stein DJ, Andersen EW, Tonnoir B, Fineberg N. Escitalopram in obsessive compulsive disorder: a randomized, placebo-controlled, paroxetine-referenced, fixed-dose, 24-week study. Curr Med Res Opin. 2007; 23(4):701-11.
2. Fineberg NA, Tonnoir B, Lemming O, Stein DJ. Escitalopram prevents relapse of obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2007; 17(6-7):430-9.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Oxalato de Escitalopram é um inibidor seletivo da receptação de serotonina (5-HT) de afinidade alta pelo sítio de ligação primário do transportador de serotonina. Ele também se liga a um sítio alostérico no transportador de serotonina, com uma afinidade de ligação 1000 vezes menor. A modulação alostérica do transportador de serotonina potencializa a ligação do Oxalato de Escitalopram ao sítio primário, o que resulta em uma inibição da recaptação de serotonina mais eficaz.

O Oxalato de Escitalopram é isento de afinidade ou esta é muito baixa, por diversos receptores, o que se inclui 5-HT_1A, 5-HT₂, dopaminérgicos D₁ e D₂, α₁, α₂, β-adrenoreceptores, histaminérgico H₁, muscarínicos, colinérgicos, benzodiazepínicos e opioides.

A inibição da receptação de 5-HT é o único mecanismo de ação que explica os efeitos farmacológicos e clínicos do Oxalato de Escitalopram.

O Oxalato de Escitalopram é o enantiômero S do racemato (citalopram), ao qual é atribuída a atividade terapêutica. Estudos farmacológicos demonstram que o R-citalopram não é somente inerte, pois interfere negativamente na potencialização da receptação de serotonina e, por conseguinte, nas propriedades farmacológicas do enantiômero S.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo duplo-cego, placebo controlado, de ECG em voluntários sadios, a alteração em relação ao início do QTc (correção Fridericia) foi de 4,3 ms (90% CI 2,2-6,4) com uma dose de 10mg/dia e 10,7 ms (90% CI 8,6-12,8) com uma dose de 30mg/dia.

Farmacocinética

Absorção

A absorção é quase completa e independe da ingestão de alimentos (T_max médio de 4 horas após dosagem múltipla). Tal como acontece com citalopram racêmico, a biodisponibilidade absoluta do Oxalato de Escitalopram é esperada para ser aproximadamente 80%.

Distribuição

O volume de distribuição aparente (Vd,β/F) é de cerca de 12 a 26 L/Kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o Oxalato de Escitalopram e seus principais metabólitos.

Biotransformação

O Oxalato de Escitalopram é metabolizado no fígado em derivados desmetilados e didesmetilados. Ambos são farmacologicamente ativos. Alternativamente, o nitrogênio pode ser oxidado formando o metabólito N-óxido. Tanto o composto original como os metabólitos são parcialmente excretados como glicoronídeos.

Após administração de múltiplas doses, as concentrações médias dos metabólitos desmetilados e didesmetilados geralmente são 28-31% e < 5% da concentração do Oxalato de Escitalopram, respectivamente. A biotransformação do Oxalato de Escitalopram no metabólito desmetilado é mediada pelo CYP2C19. É possível alguma contribuição das enzimas CYP3A4 e CYP2D6.

Eliminação

A meia-vida de eliminação (T1/2β) após doses múltiplas é de cerca de 30horas, e o clearance plasmático oral (Cloral) é de aproximadamente 0,6 L/min. Os principais metabólitos têm uma meia-vida consideravelmente mais longa. Assume-se que o Oxalato de Escitalopram e seus principais metabólitos são eliminados tanto pela via hepática como pela via renal, sendo a maior parte da dose excretada como metabólitos na urina.

Linearidade

A farmacocinética é linear. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados em aproximadamente 1 (uma) semana. As concentrações médias em equilíbrio de 50 nmol/L (variação de 20 a 125 nmol/L) são alcançadas com uma dose diária de 10mg.

Pacientes idosos (> 65 anos)

O Oxalato de Escitalopram aparentemente é eliminado mais lentamente em pacientes idosos, se comparado com pacientes mais jovens. Foi observado um aumento de 50% na exposição sistêmica (AUC) em idosos comparados a pacientes mais jovens.

Função hepática reduzida

O Oxalato de Escitalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. Em pacientes com alterações da função hepática leve e moderada (classificação de Child-Pugh A e B), a meia-vida do Oxalato de Escitalopram foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações em equilíbrio foram em média 60% maiores quando comparados a pacientes com função hepática normal.

Função renal reduzida

Observou-se um aumento da meia-vida e aumentos menores na exposição (AUC) em pacientes com função renal reduzida (clearance de creatinina entre 10-53mL/min). As concentrações plasmáticas dos metabólitos não foram estudadas, porém podem ser elevadas.

Polimorfismo

Foi observado que pacientes com problemas na metabolização pela isoenzima CYP2C19 apresentam uma concentração plasmática de Oxalato de Escitalopram duas vezes maior quando comparados com pacientes sem problemas. Nenhuma mudança significativa na exposição foi observada em pacientes com problemas na metabolização pela isoenzima CYP2D6.

• Bula do Profissional do Medicamento Lexapro.