Otezla 10mg, caixa com 4 comprimidos revestidos + 20mg, caixa com 4 comprimidos revestidos + 30mg, caixa com 19 comprimidos revestidos

Não tome Otezla se você tem alergia a apremilaste ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento.

Os comprimidos revestidos de Otezla devem ser engolidos por inteiro, de preferência com água. Você pode tomar os comprimidos revestidos com ou sem alimentos. Tome Otezla mais ou menos à mesma hora todos os dias, um comprimido revestido de manhã e outro à noite, com um intervalo de aproximadamente 12 horas. O seu médico determinará quanto tempo você deverá tomar Otezla.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Quando for tomar Otezla pela primeira vez, você receberá uma embalagem de início de tratamento que contém todas as doses conforme indicadas na tabela a seguir.

• A embalagem de início de tratamento está claramente rotulada para assegurar que você tome o comprimido revestido certo na hora certa.
• O seu tratamento começará com uma dose mais baixa, aumentando gradualmente ao longo dos primeiros 6 dias de tratamento para reduzir potenciais problemas estomacais associados à terapia inicial.
• A embalagem de início de tratamento incluirá também comprimidos revestidos suficientes para mais 8 dias na dose recomendada (Dias 7 a 14).
• A dose recomendada de Otezla é de 30 mg duas vezes ao dia depois de concluir a fase de titulação - uma dose de 30 mg de manhã e uma dose de 30 mg à noite, com um intervalo de aproximadamente 12 horas, com ou sem alimentos.
• Isto corresponde a uma dose diária total de 60 mg. Ao fim do Dia 6, você terá atingido esta dose recomendada.
• Assim que tiver atingido a dose recomendada, você receberá apenas os comprimidos revestidos na dosagem de 30 mg conforme prescrição. Você terá que passar somente uma vez por esta fase de aumento gradual da sua dose, mesmo se reiniciar o tratamento.

Dia	Dose de manhã	Dose da noite	Dose diária total
Dia 1	10 mg (rosa)	Não tome uma dose	10 mg
Dia 2	10 mg (rosa)	10 mg (rosa)	20 mg
Dia 3	10 mg (rosa)	20 mg (marrom)	30 mg
Dia 4	20 mg (marrom)	20 mg (marrom)	40 mg
Dia 5	20 mg (marrom)	30 mg (bege)	50 mg
Dia 6 em diante	30 mg (bege)	30 mg (bege)	60 mg

Crianças

Não foram realizados estudos em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Uso em pacientes com função renal comprometida

Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam comprometimento renal leve ou moderado. Otezla deverá ter a dose reduzida para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com comprometimento renal severo. Para a titulação de dose inicial neste grupo, recomenda-se que Otezla seja titulado utilizando apenas o cronograma da manhã e que as doses da noite não sejam administradas.

Uso em pacientes com função hepática comprometida

Não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático. A segurança de Otezla não foi avaliada em pacientes com psoríase ou artrite psoriásica com comprometimento hepático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

No caso de se esquecer de uma dose de Otezla, tome-a assim que se lembrar. Se estiver próximo da hora da sua dose seguinte, não tome a dose em falta. Tome a dose seguinte à hora habitual. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Otezla está associado com um aumento no risco de distúrbios psiquiátricos como insônia e depressão. Foram observados casos de pensamento e comportamento suicida, incluindo suicídio, em pacientes com ou sem histórico de depressão. Os riscos e os benefícios do início ou continuação do tratamento com Otezla devem ser avaliados cuidadosamente pelo seu médico em casos de sintomas psiquiátricos prévios ou existentes ou caso se pretenda aplicar tratamento concomitante com outros medicamentos com probabilidade de causar acontecimentos psiquiátricos. Os seus familiares e seus cuidadores devem ser avisados da necessidade de estar alerta para o surgimento ou agravamento da depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor. Se essas mudanças ocorrerem, contate o seu médico.

Ainda, pode ocorrer diarreia, enjôos, vômitos e perda de peso. Nesses casos, converse com o seu médico pois, dependendo da gravidade do seu caso, pode haver uma redução ou suspensão da dose de Otezla. Se você estiver sob um risco maior de complicações de diarreia ou vômito (por exemplo, pacientes com 65 anos de idade ou mais velhos e pacientes tomando medicamentos que possam levar à diminuição da pressão sanguínea) e se estiver abaixo do peso no início do tratamento, um acompanhamento mais próximo deverá ser realizado pelo seu médico.

Este medicamento contém Lactose.

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na gravidez

Informe ao seu médico se você acha que está grávida ou planeja engravidar. O uso de Otezla durante a gravidez será recomendado pelo seu médico somente se o potencial benefício justificar o potencial risco para o bebê.

Uso na lactação

Não se sabe se Otezla está presente no leite humano. Informe ao seu médico se você está amamentando ou pretende amamentar. Uma decisão deverá ser tomada de descontinuar a amamentação ou descontinuar o uso do medicamento, considerando a importância do medicamento para a mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. Assim, você deve ter atenção quando estiver dirigindo veículos ou operando máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

• Efeitos colaterais graves: depressão e pensamentos suicidas.
  Informe ao médico, imediatamente, sobre qualquer alteração no comportamento ou no humor, sentimentos de depressão, pensamentos de suicídio ou comportamento suicida (esses efeitos são incomuns).
• Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): diarreia, náusea, dores de cabeça, infecções do trato respiratório superior, como resfriado, rinorréia, infecção sinusal.
• Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas): tosse, dores nas costas, vômitos, sensação de cansaço, dor de estômago, perda de apetite, evacuação frequente, dificuldade em dormir (insônias), depressão, indigestão ou azia, dores de cabeça, enxaquecas ou dores de cabeça de tensão, infecções do trato respiratório superior tais como constipações, nariz com corrimento, sinusite, inflamação e inchaço das vias respiratórias nos seus pulmões (bronquite) e constipação comum (nasofaringite).
• Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas): erupções cutâneas, irritações cutâneas (urticária), perda de peso, reações alérgicas, sangramento gastrointestinal, ideação ou comportamento suicida.
• Efeitos colaterais desconhecidos (a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis): reação alérgica grave (pode incluir inchaço do rosto, lábios, boca, língua ou garganta, o que pode levar a dificuldade para respirar e para engolir).

Se tiver quaisquer reações adversas, fale com o seu médico ou farmacêutico. Isto inclui quaisquer reações adversas não indicadas nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido Revestido 10 mg, 20 mg e 30 mg

Cada embalagem contém:

• 27 comprimidos revestidos (4 comprimidos revestidos de 10 mg + 4 comprimidos revestidos de 20 mg + 19 comprimidos revestidos de 30 mg) ou;
• 56 comprimidos revestidos de 30 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de 10 mg contém:

10 mg de apremilaste.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido de 20 mg contém:

20 mg de apremilaste.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinilico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido de 30 mg contém:

30 mg de apremilaste.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinilico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto.

Se tomar mais Otezla do que deveria, fale com um médico ou dirija-se imediatamente a um hospital. Leve consigo a embalagem do medicamento e esta bula.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Otezla pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam. Também outros medicamentos podem afetar o modo como Otezla funciona. Dessa forma, informe ao seu médico se for tomar ou tomou recentemente outros medicamentos, incluindo àqueles obtidos sem receita médica e à base de plantas, em particular rifampicina (um antibiótico utilizado para tuberculose) e cetoconazol (um antifúngico).

Em estudos clínicos, Otezla foi administrado concomitantemente com terapias tópicas (incluindo corticosteroides, shampoo com alcatrão e preparações com ácido salicílico para o couro cabeludo).

Não houve interação medicamentosa entre Otezla e metotrexato em pacientes com artrite psoriásica e contraceptivos orais contendo etinilestradiol e norgestimato.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Otezla deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Otezla 10 mg: comprimido revestido rosa , em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “10” no lado oposto.
• Otezla 20 mg: comprimido revestido marrom , em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “20” no lado oposto.
• Otezla 30 mg: comprimido revestido bege , em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “30” no lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0244.0017

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado e embalado por:
Patheon Inc.
111 Consumers Drive
Whitby, Ontario – Canadá

E/Ou

Embalado por:
Packaging Coordinators, LLC
3001 Red Lion Road
Philadelphia, Pennsylvania – Estados Unidos

Venda sob prescrição médica.