Norpatch 10mg, caixa com 1 envelope com 2 adesivos transdérmicos

Buprenorfina deve ser aplicado na pele não irritada e intacta, na parte externa superior do braço, na região superior do tórax, superior das costas ou no lado do tórax. Buprenorfina deve ser aplicado em um local da pele sem pelos ou quase sem pelos. Se necessário, os pelos devem ser cortados com tesoura e não depilados ou raspados.

O local da aplicação deve ser alternado se o adesivo for reaplicado ou adicionado. O local de aplicação pode ser repetido após intervalo de pelo menos 3 semanas.

O local da aplicação deve ser limpo apenas com água limpa. Sabão, álcool, óleos, loções ou dispositivos abrasivos não devem ser usados. A pele deve estar seca antes que o adesivo seja aplicado.

Uma vez que não foram estudadas possíveis interferências de protetores solares, soluções, cremes e outros produtos no desempenho do medicamento, durante o tratamento com Buprenorfina, os pacientes devem evitar o uso destes produtos na área em que o adesivo será aplicado.

O adesivo deve ser usado continuamente por 7 dias. Buprenorfina deve ser aplicado imediatamente após a abertura do sachê.

Após a remoção do revestimento de liberação, o adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente no local com a palma da mão durante aproximadamente 30 segundos, certificando-se que o contato é completo, especialmente ao redor das bordas. Se as bordas do adesivo começarem a se soltar, estas devem ser grudadas com fita adesiva adequada para pele. Banho, ducha ou natação não devem afetar o adesivo. Se um adesivo cair, um novo deve ser aplicado.

Durante o tratamento com Buprenorfina, os pacientes devem ser aconselhados a evitar exposição do local de aplicação a fontes de calor externas, tais como almofadas de aquecimento, cobertores elétricos, lâmpadas de aquecimento, etc, já que pode ocorrer aumento na absorção da buprenorfina, que pode levar a um aumento na incidência de eventos adversos relacionados a opioides. Os efeitos de uso de Buprenorfina em banheiras quentes e sauna não foram estudados.

Ao trocar o adesivo, os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo utilizado, dobrando este sobre si mesmo (unindo os lados do adesivo) e descartando com segurança, fora do alcance de crianças.

Posologia do Buprenorfina

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Para uso transdérmico por 7 dias:

• Cada adesivo transdérmico de 5 mg libera 5 microgramas/h de buprenorfina. A área contendo a substância ativa é de 6,25 cm² .
• Cada adesivo transdérmico de 10 mg libera 10 microgramas/h de buprenorfina. A área contendo a substância ativa é de 12,50 cm² .
• Cada adesivo transdérmico de 20 mg libera 20 microgramas/h de buprenorfina. A área contendo a substância ativa é de 25 cm² .

Adultos

A menor dose de Buprenorfina, 5 mg, deve ser usada como a dose inicial em todos os pacientes. Deve-se considerar o histórico prévio com opioides, incluindo tolerância a opioide, se houver alguma, bem como condição geral atual e estado médico do paciente.

Titulação

Durante o início, titulação e ao longo do tratamento com Buprenorfina, os pacientes podem continuar com as doses recomendadas usuais de AINEs ou paracetamol conforme a necessidade.

A dose de Buprenorfina não deve ser aumentada em intervalos menores que 3 dias, tempo necessário para que os níveis no estado de equilíbrio (steady state) sejam atingidos. Alterações na dosagem de Buprenorfina podem ser individualmente tituladas segundo a necessidade de analgesia suplementar e a resposta do paciente ao medicamento.

Para aumentar a dose, o adesivo que estiver sendo usado no momento deve ser retirado e um adesivo de concentração maior de Buprenorfina ou uma combinação de adesivos deve ser aplicada em um local diferente da pele para conseguir a dose requerida. Recomenda-se que não mais do que dois adesivos sejam aplicados ao mesmo tempo, independentemente da concentração destes.

A titulação deve continuar a cada 3-7 dias, até que a analgesia adequada seja alcançada.

Se o alívio adequado da dor não for alcançado com Buprenorfina, o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser convertido para um regime de analgesia apropriado conforme determinado pelo médico.

Conversão de opioide ou medicamentos de combinações de proporção opioide/não-opioide

Buprenorfina pode ser usado como uma alternativa a outros opioides, devendo-se utilizar as tabelas de conversão de opioides para a realização da troca.

Idosos

Não é necessário ajuste de dosagem no idoso.

Crianças

A segurança e eficácia de Buprenorfina em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, não é necessário ajuste de dose de Buprenorfina. Pacientes com insuficiência hepática grave podem acumular buprenorfina durante o tratamento com Buprenorfina. Deve-se considerar terapia alternativa e Buprenorfina deve ser usado com cautela neste caso.

Descontinuação

Após a remoção de um adesivo de Buprenorfina, as concentrações séricas diminuem gradativamente. Isto deve ser considerado quando a terapia com Buprenorfina for seguida por tratamento com outros opioides. Como uma regra geral, um opioide subsequente não deve ser administrado dentro de 24 horas após a remoção de um adesivo Buprenorfina.

Este medicamento não deve ser cortado.

Febre

Doença febril grave pode aumentar a taxa de absorção de Buprenorfina.

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano

Buprenorfina deve ser usado com precaução em pacientes com lesão cerebral, lesões intracranianas ou aumento na pressão intracraniana, choque, nível reduzido de consciência de origem indeterminada.

Convulsões

A buprenorfina pode diminuir o limiar para convulsão em pacientes com histórico de distúrbios convulsivos.

Depressão respiratória

Apesar de Buprenorfina estar disponível apenas na forma transdérmica, com tecnologia que impede a extração da medicação, é importante ressaltar que depressão respiratória significante foi associada à buprenorfina, particularmente quando administrada pela via intravenosa.

Ocorreram inúmeras mortes quando dependentes abusaram de buprenorfina por via intravenosa, normalmente com o uso concomitante de benzodiazepínicos. Mortes adicionais por superdose foram relatadas, devido à combinação de etanol e benzodiazepínicos com buprenorfina. Deve se ter especial cautela quando Buprenorfina for prescrito para pacientes que sabidamente têm, ou suspeita-se que têm, problemas com abuso de drogas ou álcool ou doença mental séria.

Intervalo QT

Em um estudo realizado em 131 homens saudáveis para avaliar o efeito de Buprenorfina no intervalo QTc, as dosagens terapêuticas (10 mcg/h) não tiveram nenhum efeito sobre o intervalo QTc. Tanto dosagens maiores (40 mcg/h) como o controle ativo (moxifloxacina 400 mg) produziram aumentos de 5,9 m segundos no intervalo QTc, cada um. Essa observação deve ser levada em consideração quando se prescrever Buprenorfina para pacientes com prolongamento congênito de intervalo QT e para pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos de Classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) ou de Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol) ou qualquer outro medicamento que prolongue o intervalo QT.

Outras condições

Utilizar com precaução em pacientes com hipotensão, hipovolemia, doença do trato biliar, pancreatite, distúrbios inflamatórios intestinais, hipertrofia prostática, insuficiência adrenocortical.

Buprenorfina deve ser usado com precaução em pacientes com comprometimento hepático grave.

Buprenorfina deve ser utilizado com precaução após cirurgia abdominal, já que os opioides são conhecidos por comprometer a motilidade intestinal.

Assim como recomendado para todos os opioides, uma redução na dosagem pode ser aconselhável para pacientes com hipotireoidismo.

Buprenorfina não é recomendado para analgesia no período pós-operatório imediato ou em outras situações caracterizadas por necessidade de analgesia rapidamente variante.

Atenção: pode causar dependência física ou psíquica.

Dependência de drogas

Estudos controlados realizados em humanos e animais indicam que a buprenorfina tem uma menor probabilidade de causar dependência quando comparada aos analgésicos agonistas puros. Em homens, efeitos euforigênicos limitados foram observados com buprenorfina. Isso pode resultar em certo abuso do produto e deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento para pacientes que sabidamente têm, ou suspeita-se que têm um histórico de abuso de drogas.

O uso crônico de buprenorfina pode resultar no desenvolvimento de dependência física.

Após a descontinuação do uso do buprenorfina , sintomas de retirada (síndrome de abstinência) são incomuns, provavelmente devido à lenta dissociação da buprenorfina dos receptores opiodes e sua gradual diminuição da concentração sérica (geralmente por um período de 30 horas após a remoção do adesivo). No entanto, após uso prolongado,sintomas de retirada similares aos que ocorrem com outros opioides não podem ser desconsiderados.

Dentre estes sintomas, incluem-se:

• Agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e transtornos gastrointestinais. Tais sintomas, quando ocorrem, geralmente são leves, começam após 2 dias e podem durar até 2 semanas.

Uso em pacientes dependentes de narcóticos

A buprenorfina é um agonista parcial de receptor µ-opioide.

A buprenorfina produz efeitos semelhantes aos da morfina, incluindo euforia e dependência física, porém a magnitude destes efeitos é menor quando comparado aos efeitos observados com doses semelhantes de agonistas puros. A administração de buprenorfina a pessoas que são fisicamente dependentes de agonistas puros pode levar à síndrome de abstinência dependendo do nível de dependência física, do tempo e da dose de buprenorfina.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

A buprenorfina pode prejudicar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Durante o tratamento, e 24 horas após a retirada do adesivo, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Quatro testes de toxicidade genética [um ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames), um ensaio de mutação para frente com linfoma de camundongo, um ensaio de aberração cromossômica usando linfócitos humanos e um ensaio in vivo com micronúcleo de camundongos] indicam que buprenorfina é não-genotóxica.

Não foi observada nenhuma evidência de carcinogenicidade decorrente da buprenorfina em estudos com camundongos recebendo doses PO de até 100 mg/kg/dia. Em ratos, entretanto, foi observada uma maior incidência de tumores testiculares em doses maiores do que 5,5 mg/kg/dia. A dose na qual não se observam efeitos em ambos os estudos é pelo menos 80 vezes maior do que a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante tratamento com Buprenorfina 20 mg.

A buprenorfina não mostrou nenhuma evidência de atividade genotóxica em ensaios para mutações genéticas (mutações reversas em células bacterianas, mutações para frente em células de mamíferos e fungos), dano cromossômico (linfócitos humanos, teste de micronúcleo de camundongos, célula de hamster chinês in vivo e in vitro) ou conversão genética (fungo).

Entretanto, em outros ensaios, a buprenorfina foi positiva para mutações estruturais no teste de Ames e causou inibição da síntese normal de DNA e aumentos na síntese não programada de DNA em estudos usando testículos de camundongos.

Estudos de reprodução em ratos não demonstraram evidência de comprometimento na fertilidade com doses VO diárias de até 80 mg/kg/dia ou doses SC diárias de até 5 mg/kg/dia de buprenorfina. Essas doses são, pelo menos, 75 vezes maiores do que a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg.

Gravidez e lactação

Buprenorfina deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

Demonstrou-se que a buprenorfina cruza a placenta em humanos. A buprenorfina foi detectada no sangue, urina e mecônio de recém-nascidos e também no leite materno, em baixas concentrações. Analgésicos opioides, incluindo buprenorfina, podem causar depressão respiratória no bebê recém-nascido.

O uso prolongado de buprenorfina durante a gravidez pode resultar em síndrome de retirada nos bebês recém-nascidos. Não há estudos adequados e bem controlados com buprenorfina ou Buprenorfina em mulheres grávidas.

Em coelhas prenhas, buprenorfina produziu perdas pré-implantação estatisticamente significantes nas doses VO ≥ 1 mg/kg/dia e perdas pós-implantação em doses IV ≥ 0,2 mg/kg/dia (exposição do medicamento em animais aproximadamente 6 vezes a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante tratamento com Buprenorfina 20 mg). Distócia foi observada em ratas prenhas tratadas com doses IM de buprenorfina ≥ 1 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg).

Estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal realizados com buprenorfina em ratos mostraram aumentos na mortalidade neonatal após doses de 0,8 mg/kg/dia VO, 0,5 mg/kg/dia IM ou 0,1 mg/kg/dia SC (aproximadamente 14, 9 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose diária humana durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg). Doses quem não apresentam efeito na mortalidade neonatal não foram estabelecidas. Foram observados atrasos na ocorrência de reflexo de endireitamento e resposta defensiva em filhotes de ratos após a administração de uma dose de buprenorfina ≥ 8 mg/kg/dia VO às mães (> 100 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg).

Não foi observada nenhuma evidência de atividade teratogênica em estudos em animais realizados com doses de buprenorfina variando de 14 a > 100 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg.

Não foi observado nenhum efeito sobre o desenvolvimento embriofetal em estudos com adesivos de Buprenorfina aplicados topicamente em ratos e em coelhos (exposição sistêmica à buprenorfina até cerca de 30 e 6 vezes, respectivamente, a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a lactação

Estudos em animais indicam que a buprenorfina tem o potencial de inibir a lactação ou a produção de leite. Diminuições na sobrevivência pós-natal, no crescimento e no desenvolvimento foram também observadas em animais lactentes cujas mães foram tratadas com buprenorfina.

Uma vez que a buprenorfina pode passar para o leite materno, Buprenorfina não deve ser usado por mulheres que estejam amamentando.

Trabalho de parto

Buprenorfina não é recomendado para uso em mulheres imediatamente antes ou durante o trabalho de parto e parto, uma vez que opioides, em geral, podem causar depressão respiratória em recém-nascidos.

Testes laboratoriais

Foram observados níveis aumentados de aminotransferase e diminuição de peso com a utilização de buprenorfina.

Este medicamento pode causar doping.

Em geral, as reações adversas incluídas neste item são aquelas com uma relação plausível com o uso do medicamento, e as reações adversas excluídas são eventos menores, muito imprecisos para serem significativos, e eventos que podem ser frequentemente observados na ausência de terapia medicamentosa.

As frequências são dadas como se segue:

• Muito comum: ≥ 10%.
• Comum: ≥ 1% e < 10%.
• Incomum: ≥ 0,1% e < 1%.
• Rara: ≥ 0,01% e < 0,1% (casos isolados).
• Muito rara: < 0,01%.

Distúrbios do Sistema Imunológico

• Incomum: reações alérgicas (incluindo inchaço orofaríngeo e da língua).
• Rara: respostas anafiláticas.

Distúrbios Metabólico e Nutricional

• Comum: anorexia.
• Rara: desidratação.

Distúrbios Psiquiátricos

• Comum: confusão, depressão, insônia, nervosismo, ansiedade.
• Incomum: labilidade emocional, agitação, humor eufórico, alucinação, diminuição da libido, pesadelos, agressão.
• Rara: distúrbio psicótico.
• Não conhecida: despersonalização.

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito comum: tontura, cefaleia, sonolência.
• Comum: tremor.
• Incomum: comprometimento da concentração, coordenação anormal, disartria, disgeusia, hipoestesia, comprometimento da memória, enxaqueca, síncope, parestesia.
• Não conhecida: convulsões.

Distúrbios Oculares

• Incomum: olho seco, visão embaçada.
• Rara: miose.

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Incomum: tinido e vertigem.

Distúrbios cardíacos

• Incomum: palpitações, taquicardia.
• Rara: angina pectoris.

Distúrbios vasculares

• Incomum: vermelhidão, hipertensão, hipotensão.
• Rara: vasodilatação, hipotensão ortostática.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

• Comum: dispneia.
• Incomum: tosse, soluços, sibilos.
• Rara: insuficiência respiratória, depressão respiratória, asma agravada, hiperventilação, rinite.

Distúrbios gastrintestinais

• Muito comum: constipação, náusea, vômito.
• Comum: dor abdominal, diarreia, dispepsia, boca seca.
• Incomum: flatulência.
• Rara: disfagia, íleo paralítico.
• Não conhecida: diverticulite.

Distúrbios hepatobiliares

• Desconhecida: cólica biliar.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Muito comum: prurido.
• Comum: eritema, sudorese.
• Incomum: pele seca, urticária, dermatite de contato**.
• Rara: edema facial.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Incomum: espasmos musculares, mialgia.

Distúrbios renal e urinário

• Incomum: incontinência urinária, retenção urinária, hesitação urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

• Rara: disfunção sexual.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Muito comum: reação no local da aplicação*.
• Comum: condições de astenia (incluindo fraqueza muscular), edema periférico.
• Incomum: edema, pirexia, tremores, síndrome de retirada, dermatite no local da aplicação**, dor no peito.
• Rara: sintomas tipo gripe.
• Não conhecida: síndrome de retirada neonatal.

Laboratoriais

• Incomum: aumento da alanina aminotransferase, diminuição de peso.

Lesões, envenenamento e complicações do processo

• Incomum: lesão acidental (incluindo queda).

*Inclui: eritema no local da aplicação, edema no local da aplicação, prurido no local da aplicação, erupção no local da aplicação.
** Em alguns casos, reações alérgicas locais tardias ocorreram com sinais evidentes de inflamação. Nesses casos, o tratamento com Buprenorfina deve ser interrompido.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

IMAOs não-seletivos intensificam os efeitos de medicamentos opioides, o que pode causar ansiedade, confusão e depressão respiratória. Portanto, Buprenorfina não deve ser usado concomitantemente com IMAOs não-seletivos ou em pacientes que receberam IMAOs não-seletivos nos últimos 14 dias. Como não se sabe se existe uma interação entre IMAOs seletivos (por exemplo, selegilina) e buprenorfina, aconselha-se tomar cuidado com essa combinação medicamentosa.

Buprenorfina deve ser administrado com precaução em pacientes que estejam tomando outros depressores do SNC ou outros medicamentos que possam causar depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda ou que potencialmente resultem em coma. Tais agentes incluem sedativos ou hipnóticos, anestésicos gerais, outros analgésicos opioides, fenotiazinas, antieméticos de ação central, benzodiazepínicos e álcool.

Reduções no fluxo de sangue hepático induzidas por alguns anestésicos gerais (por exemplo, halotano) e outros medicamentos podem levar a uma queda na taxa de eliminação hepática da buprenorfina.

A buprenorfina é metabolizada principalmente por glucuronidação e em menor extensão (cerca de 30%) pela CYP3A4. O tratamento concomitante com inibidores da CYP3A4 pode levar a elevadas concentrações plasmáticas com intensificação dos efeitos da buprenorfina. Um estudo de interação medicamentosa com cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não produziu aumentos clinicamente relevantes na exposição média máxima (Cmax) ou total (ASC) da buprenorfina quando comparado ao Buprenorfina utilizado isoladamente. A interação entre a buprenorfina e indutores da CYP3A4 não foi estudada. A coadministração de Buprenorfina e indutores enzimáticos (por exemplo, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e rifampicina) pode levar ao aumento do clearance (depuração), o que pode resultar em eficácia reduzida.

Em pacientes de estudos clínicos, não houve nenhum efeito aparente sobre a exposição de Buprenorfina quando usado concomitantemente com vários antagonistas H2 ou inibidores de bomba de próton. Existe o potencial para elevação de INR em pacientes que estiverem concomitantemente fazendo uso de varfarina.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.