Nibisnu 100mg, caixa com 5 frascos com pó para solução de uso intravenoso + 5 ampolas com 3mL de diluidor

Nibisnu^® é contraindicado para indivíduos que já tenham demonstrado hipersensibilidade a este medicamento ou a qualquer componente de sua formulação e para pacientes com uma condição em que a atividade da medula óssea é gravemente diminuída, o que resulta em menor número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas ou que tenham mau funcionamento dos rins.

Nibisnu^® deve ser administrado por infusão intravenosa lenta. Nibisnu^® não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida.

Preparação de carmustina para uso intravenoso

• Para facilitar a reconstituição, deixar Nibisnu^® e o diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura ambiente (15º a 30ºC) antes da mistura. Dissolver Nibisnu^® completamente com 3 mL de diluente estéril e em seguida acrescentar, assepticamente (em ambiente ausente de microrganismos), 27 mL de água estéril para injeção à solução alcoólica (o volume final do medicamento preparado será de 30 mL).
• Cada mL da solução resultante irá conter 3,3 mg de carmustina em 10% de álcool etílico. A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a água estéril para injeção seja acrescentada. O contato acidental de Nibisnu^® reconstituído com a pele causa hiperpigmentação (manchas) transitória das áreas afetadas. Caso Nibisnu^® pó liofilizado ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, você deve lavar toda a região que entrou em contato com a solução imediatamente.
• É recomendado o uso da agulha de calibre 21 para reconstituição do frasco para diluição.
• A solução de carmustina preparada no diluente estéril, conforme recomendado no item Como usar o Nibisnu? poderá ser posteriormente diluída com soro fisiológico ou soro glicosado a 5%. A solução reconstituída deve ser usada apenas por via intravenosa e administrada por infusão em um período mínimo de 1 a 2 horas. Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e queimação no local da injeção. A infusão intravenosa rápida de Nibisnu^® pode produzir rubor (vermelhidão) intenso da pele e sufusão da conjuntiva (extravasamento de líquido na região dos olhos) dentro de 2 horas, durando cerca de 4 horas.
• Os frascos reconstituídos conforme orientação e posteriormente diluídos com 500 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% para injeção ou 5% de dextrose para injeção em recipientes de vidro a uma concentração de 0,2 mg/ml devem ser armazenados à temperatura ambiente, protegidos da luz e utilizados dentro de 3 horas. Estas soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2° - 8°C) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura ambiente (25ºC), protegidas da luz.

A dose recomendada de Nibisnu^®, quando aplicada isolada em pacientes não tratados anteriormente, é de 200 mg/m² por infusão intravenosa (IV) a cada 6 semanas. Pode ser utilizada em uma dose única ou dividida em infusões diárias de 100 mg/m² por 2 dias seguidos. Quando Nibisnu^® é usada em combinação com outros medicamentos mielosupressores (depressores da função da medula óssea) ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas.

Um novo ciclo de Nibisnu^® não deve ser aplicado até que os elementos circulantes do sangue tenham retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm³; leucócitos acima de 4.000/mm³), e isto geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma (exame de sangue) deve ser monitorado frequentemente, e ciclos repetitivos do medicamento não devem ser repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade tardia.

As doses seguintes à dose inicial devem ser ajustadas, de acordo com a resposta hematológica do paciente à dose anterior. A resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima dose e a dose ajustada adequadamente.

O seguinte tratamento é sugerido como guia para o ajuste da dose:

Nadir (número mais baixo de células) após a dose anterior		% da dose anterior a ser aplicada
Leucócitos	Plaquetas
> 4.000	> 100.000	100%
3.000 - 3.999	75.000 - 99.999	100%
2.000 - 2.999	25.000 - 74.999	70%
< 2.000	< 25.000	50%

Uso Geriátrico

Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior da dose recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de diminuição do funcionamento do fígado, dos rins ou do coração, doenças associadas e utilização concomitante de vários medicamentos.

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua dose, se você experimentar alguns efeitos colaterais. É importante que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu tratamento com carmustina.

Compatibilidade / incompatibilidade com recipientes

A solução intravenosa é instável em recipientes de cloreto polivinil.

Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação e a aplicação de Nibisnu^®.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos medicamentos de combate ao câncer

O contato acidental da solução preparada de Nibisnu^® com a pele tem causado queimação e excesso de pigmentação da pele nas áreas afetadas. A fim de minimizar os riscos de exposição da pele, luvas impermeáveis devem ser utilizadas sempre durante a manipulação de frascos contendo Nibisnu^® pó liofilizado para injeção. Isto inclui todas as atividades de manipulação em clínicas, salas de armazenamento e ambientes domiciliares de cuidado à saúde, incluindo abertura da embalagem, inspeção do produto, transporte, preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte dos medicamentos de combate ao câncer. Já foram publicados guias sobre este assunto, porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

O tempo de duração do seu tratamento deve estar de acordo com a orientação médica.

Não há estudos dos efeitos de carmustina pó para solução injetável administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

No local da injeção podem ocorrer reações durante a administração de carmustina. Devido à possibilidade de extravasamento, é recomendado cuidadoso monitoramento do local de infusão, para que seja verificada possível infiltração durante a administração do medicamento. Até o momento, tratamentos específicos para as reações de extravasamento (escape do medicamento do vaso sanguíneo para os tecidos ao lado da área da punção) não são conhecidos.

Toxicidade Pulmonar

A toxicidade pulmonar induzida pela carmustina foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram.

Exames relacionados ao funcionamento do pulmão devem ser realizados durante o tratamento. Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios do tratamento com Nibisnu^® devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade pulmonar.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

Toxicidade Hematológica

A supressão da medula óssea (diminuição da produção de células do sangue) é um efeito tóxico comum e grave da carmustina. Exames laboratoriais para o monitoramento das células do sangue devem ser frequentemente realizados durante pelo menos 6 semanas após a administração do medicamento. Doses subsequentes de Nibisnu^® não devem ser administrados com maior frequência do que a cada 6 semanas. Os efeitos tóxicos de Nibisnu^® sobre a medula óssea são cumulativos e, portanto, o ajuste da dose deve ser considerado, de acordo com a contagem sanguínea anterior. As funções do fígado e dos rins também devem ser monitoradas.

Tem-se administrada a carmustina por via intra-arterial carotídea. Este procedimento não tem comprovação científica e tem sido associado à toxicidade visual.

Nibisnu^® deve ser administrado por indivíduos experientes em terapia antineoplásica.

Uso na Gravidez

O uso seguro de Nibisnu^® durante a gravidez não está estabelecido.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Deve-se avaliar cuidadosamente o benefício para a mãe contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

A carmustina demonstrou ser embriotóxica (tóxico ao feto) e teratogênica (causadora de anomalias ao feto) em ratos e embriotóxica (tóxica ao feto) em coelhos em doses equivalentes às empregadas em seres humanos. Infertilidade e teratogênese também foram observadas. A carmustina também afeta a fertilidade dos ratos machos em doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos. A carmustina é carcinogênica (causadora de tumores) em ratos e camundongos, produzindo um aumento acentuado na incidência de tumores em doses próximas às empregadas clinicamente.

O uso a longo prazo de nitrosureias tem sido associado com o desenvolvimento de malignidades secundárias.

Uso Durante a Amamentação

É desconhecido se a carmustina é liberada no leite materno. Devido ao potencial em causar eventos adversos graves nos bebês, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com carmustina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando. É desconhecido se a carmustina é liberada no leite materno, portanto, existe a possibilidade de que o lactente seja afetado.

Uso em Idosos

Não foi identificado, através de estudos ou através da experiência clínica, se pacientes com 65 anos de idade ou mais respondem de maneira diferente em comparação com pacientes mais jovens.

A carmustina e os compostos resultantes de seu metabolismo são substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de reações tóxicas podem aumentar em pacientes que apresentam comprometimento no funcionamento dos rins. Considerando que os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentarem comprometimento no funcionamento dos rins, deve-se tomar cuidado na seleção de dose e a função dos rins deve ser monitorada nestes pacientes.

Este medicamento contém uma quantidade de álcool a ser considerada, que pode ser prejudicial em casos de pacientes grávidas, lactantes, crianças e grupos de alto risco (com doença no fígado ou epilepsia) ou com dependência do álcool.

A quantidade de álcool neste medicamento pode afetar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.​​​​​​​

Aviso: este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada do número de células do sangue em sua medula óssea. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infecções graves ou sangramentos. Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente: febre, dor de garganta, calafrios, ou outros sinais de infecção; hemorragia incomum; fezes escuras ou negras; presença de sangue nas fezes; vômito sanguinolento; ou vômito que se parece com borra de café. A carmustina também pode causar danos nos pulmões, mesmo anos após o tratamento. O dano pulmonar pode causar a morte. Informe o seu médico se você tem ou já teve doença de pulmão.​​​​​​​

Mantenha todos os compromissos com o seu médico e com o laboratório. O seu médico irá pedir certos testes para verificar a resposta do seu corpo para a carmustina.​​​​​​​

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes tratados com carmustina)

Reações Adversas Pulmonares

• Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial (desenvolvimento exagerado do tecido conjuntivo do pulmão) e pneumonite (inflamação dos pulmões). Fibrose intersticial com doses mais baixas ocorreu raramente.
• A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada em uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre dentro de um período de até 3 anos do tratamento e é caracterizada por infiltrado e/ou fibrose pulmonar (substituição do tecido normal do pulmão pelo cicatricial). Foram relatados casos de toxicidade pulmonar que levaram à morte.
• O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida por carmustina pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os fatores que aumentam a probabilidade da toxicidade pulmonar induzida por carmustina incluem fumo, presença de comprometimento do sistema respiratório, anormalidades radiográficas preexistentes, irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com outros agentes que causam danos ao pulmão. A incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de 1.200 – 1.500 mg/m² sendo associadas com o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar. Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o tratamento, também foram relatados. Em um estudo de longo prazo com 17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8 (47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13 anos após o tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o tratamento foi 2,5 anos (variando de 1 a 12 anos); a idade média dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 a 16 anos de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos morreram por fibrose pulmonar. Nesta série, a dose de carmustina não influenciou o resultado fatal nem a coadministração de vincristina ou irradiação espinal. Em todos os demais sobreviventes disponíveis para acompanhamento foi detectada evidência de fibrose pulmonar.
• A toxicidade pulmonar também se manifesta como pneumonia e doença intersticial pulmonar durante o período pós-comercialização.

Reações Adversas Oculares (nos olhos)

• A carmustina pode causar breve rubor conjuntival, visão turva e sangramento anormal dos vasos sanguíneos da retina (membrana na parte de trás do olho).

Reações Adversas Vasculares (nos vasos sanguíneos)

• Flebite (inflamação das paredes de vasos sanguíneos) ou veias é observada com frequência. Doença veno-oclusiva não é frequente.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é conhecida

Reações Adversas Hematopoiéticas (relacionadas aos componentes sanguíneos)

• A mielosupressão (diminuição da produção de células do sangue) tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a administração de carmustina, consistindo principalmente em trombocitopenia (baixo número de plaquetas no sangue) e leucopenia (baixo número de leucócitos no sangue), as quais podem contribuir para hemorragias e infecções graves em pacientes já comprometidos. Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada com a dose utilizada. A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia, contudo, ambas podem ser toxicidades limitantes da dose. Anemia também ocorre, mas é geralmente menos grave. A carmustina pode produzir mielossupressão cumulativa.
• O aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como leucopenia (redução de leucócitos no sangue) e neutropenia (redução de neutrófilos no sangue) foi relatada quando a carmustina foi administrada em combinação com cimetidina.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

• A ocorrência de leucemia aguda (câncer de sangue) e de displasia (anomalia relacionada ao desenvolvimento de um órgão ou tecido) de medula óssea tem sido relatada em pacientes após terapia de longo prazo com nitrosureias.

Infecções e infestações

• Infecção causada por patógenos (bactérias, vírus, fungos ou protozoários) que criam oportunidade em um sistema imunológico enfraquecido, um microbiota alterado (flora intestinal alterada) ou barreiras tegumentar violadas e infecções oportunistas, incluindo casos com resultado fatal.

Reações Adversas Gastrintestinais

• Náusea e vômito após a administração intravenosa de carmustina são observados com frequência. Estas toxicidades aparecem dentro de 2 horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com a dose. A administração prévia de medicamentos antieméticos (que combatem sintomas como enjoo, náuseas e vômito) é eficaz no sentido de diminuir e, às vezes, prevenir estes eventos adversos. Sangramentos no trato gastrointestinal também podem ser observados. Outros eventos comuns foram anorexia (alterações do apetite), prisão de ventre, diarreia, inflamação na boca.

Reações Adversas Hepáticas

• Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma toxicidade reversível no fígado, manifestada pelo aumento dos níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas (substâncias que são produzidas pelo fígado).

Reações Adversas Renais

• Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após tratamento prolongado com carmustina e outras nitrosureias, anormalidades no funcionamento dos rins, caracterizadas por redução do tamanho dos rins, azotemia (aumento de ureia e creatinina no sangue) progressiva e insuficiência na função dos rins. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas.

Reações Adversas no Sistema nervoso

• Ataxia (falta de coordenação motora), tontura e dor de cabeça foram observadas com muita frequência. Encefalopatia (doença em que o funcionamento do cérebro é afetado por algum agente ou condição, por exemplo, infecção viral ou toxinas no sangue), é vista comumente pela alta dosagem e terapia limitante da dose.
• Dores musculares e convulsões incluindo estado epiléptico também podem ocorrer com frequência desconhecida.

Reações Adversas Cardiovasculares

• Hipotensão (pressão baixa), taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos).

Reações Adversas no Sistema Reprodutor e Mamas

• Ginecomastia (crescimento de mamas em homens) tem sido observada ocasionalmente. Infertilidade e teratogênese (capacidade de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez) também foram observadas.

Reações Adversas Raras

• Febre, encefalopatia, cefaleia, falta de ar, dor no peito, dificuldade respiratória, doença pulmonar intersticial, vermelhidão na pele com ou sem inchaço da mesma, formigamento na boca.

Reações Adversas Muito Raras

• Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival, diarreia, queda de cabelos e/ou pelos, formigamento, desorientação, inflamação nas mucosas, desconforto no peito, conjuntivite, broncoespasmo, alveolite (inflamação nos alvéolos pulmonares), síndrome do desconforto respiratório agudo, infecção por citomegalovírus, sensação de queimação na pele, dermatite alérgica, dor nos olhos, inchaço labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação, síndrome das pernas inquietas, dor nos dentes, dor musculoesquelética, inflamação em veias, herpes zoster, policromasia (variação das cores das hemácias, que decorrem da presença de hemácias jovens na circulação, geralmente em resposta a anemia), reticulose (aumento no número de glóbulos vermelhos jovens no sangue), coloração amarelada da pele e das mucosas, infecção por Staphylococcus, nefropatia tóxica (alteração nos rins), redução do tamanho dos olhos, dificuldade para enxergar para perto, dor nas costas, acidose metabólica, tensão muscular, desconforto oral, enxaqueca, erupção cutânea tóxica.

Outras Reações Adversas

• Neurorretinite (inflamação no nervo óptico e na retina), dor torácica, cefaleia (dor de cabeça), reações alérgicas. Queimação no local de injeção é comum, mas trombose (formação de um coágulo na veia ou artéria) verdadeira é rara.

A administração de carmustina por via intra-arterial carotídea está sob investigação e tem sido associada à toxicidade visual.

Toxicidade local tem sido reportada após extravasamento de carmustina. A penetração de carmustina nos tecidos próximos ao local de aplicação pode resultar em inchaço, dor, vermelhidão, sensação de queimação e morte das células superficiais da pele.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg

Em embalagem com 1 frasco-ampola, acompanhados de 1 ampola com 3,0 mL de diluente estéril.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

100 mg de carmustina sob forma de pó liofilizado.

Cada ampola de diluente contém:

3 mL de álcool etílico.

Não foi estabelecido o uso de antídotos comprovados para a superdose de carmustina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como leucopenia (baixo número de leucócitos no sangue) e neutropenia (baixo número de neutrófilos no sangue) foi relatado quando a carmustina foi usada em combinação com cimetidina.

Não há surgimento de resistência cruzada quando carmustina é administrado após falha de outros medicamentos alquilantes para combate ao câncer.

A adição de medicamentos antineoplásicos (bleomicina, carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina) em pacientes sob tratamento com a fenitoína resultou em concentrações mais baixas de fenitoína.

Até este momento não foram descritas interações com alimentos, álcool, nicotina ou exames laboratoriais.

A carmustina aumenta os efeitos indesejáveis de verapamil e metronidazol e reduz a eficácia da anfotericina B e da fenitoína.

O fenobarbital pode atenuar o efeito da carmustina.

A combinação de carmustina com melfalana pode aumentar a toxicidade pulmonar.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergência.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Antes de abertos, os frascos de Nibisnu^® devem ser conservados sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em até 24 horas, desde que armazenado sob refrigeração (2º a 8ºC) e protegido de luz.

Frascos fechados com o produto não reconstituído devem ser transportados e armazenados sob refrigeração (2°C a 8°C). Alternativamente, Nibisnu^® pode ser transportado em gelo seco e subsequentemente armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C). Isso impede a decomposição significativa do medicamento até a data de validade indicada no cartucho.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos contendo a solução preparada e armazenados sob refrigeração devem ser examinados quanto à formação de cristais antes do seu uso. Se forem observados cristais, estes podem ser novamente dissolvidos aquecendo-se o frasco a temperatura ambiente com agitação.

A solução reconstituída adicionalmente diluída com NaCl ou soro glicosado a 5% deve ser protegida da luz. A solução resultante é estável até 24 horas sob refrigeração (2º a 8ºC) e depois por 6 horas adicionais se mantidas à temperatura ambiente (25ºC). A solução resultante armazenada somente à temperatura ambiente deve ser utilizada dentro de 3 horas e protegida da luz.

Frascos de vidro foram utilizados para obtenção destes dados de estabilidade. Somente frascos de vidro devem ser usados para administração de Nibisnu^®. A Nibisnu^® não é estável em outros tipos de frascos tal como cloreto de polivinil (PVC).

Importante

A formulação liofilizada de carmustina não contém conservantes e o conteúdo dos frascos não deve ser dividido em partes.

Nibisnu^® apresenta um ponto de fusão baixo (aproximadamente 30,5º ºC a 32,0ºC). A exposição do medicamento a esta temperatura ou acima desta, fará com que o medicamento se liquefaça e apareça como uma película oleosa no fundo do frasco. Este é um sinal de decomposição e, portanto, o frasco deverá ser descartado. Se houver dúvida sobre a refrigeração adequada quando do recebimento do produto, inspecionar imediatamente um frasco em cada cartucho. Aproximar o frasco a uma luz forte para a inspeção. Nibisnu^® terá o aspecto de uma pequena quantidade de flocos secos ou de uma massa congelada. Se isto for evidente, Nibisnu^® é adequado para uso e deve ser refrigerado imediatamente.

Características do medicamento

Nibisnu^® pó liofilizado para solução injetável pode apresentar um aspecto físico variando de flocos-rendilhados a uma massa congelada, sem evidência de degradação do princípio ativo carmustina.

Não usar caso o produto tenha se liquefeito.

A diluição de Nibisnu^® no diluente estéril conforme recomendado em "Como usar o Nibisnu?" resulta em uma solução clara, incolor ou levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.5143.0063

Farmacêutico Responsável:
Meire H. Fujiwara
CRF/ SP: 35.146

Fabricado por:
Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
FTO Unit VII, Plot No. P1 to P9, Phase III, VSEZ
Duvvada, Visakhapatnam District
530 046, Andhra Pradesh, Índia

Importado por:
Dr. Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 - Galpão 11
Jd. São Luís – São Paulo – SP
CEP: 05802-140
CNPJ.: 03.978.166/0001-75

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.