Nesina Met 12,5mg + 1000mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Nesina Met não deve ser administrado:

• Se tem alergia à alogliptina, à metformina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na composição);
• Se teve alguma reação alérgica grave a qualquer outro medicamento semelhante, que tome para controlar o nível de açúcar no sangue. Os sintomas de uma reação alérgica grave podem incluir:
  • Erupção na pele, manchas vermelhas salientes na pele (urticária), inchaço do rosto, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir;
• Se teve recentemente um ataque cardíaco ou problemas circulatórios graves, incluindo choque;
• Se tem dificuldades respiratórias graves;
• Se tem uma doença no fígado;
• Se tem uma doença nos rins grave; 
• Se bebe muita bebida alcoólica (quer seja todos os dias ou em grandes quantidades ocasionalmente);
• Se tem cetoacidose diabética (uma complicação grave do diabetes mal controlado). Os sintomas incluem sede excessiva, aumento da frequência urinária, perda de apetite, náuseas ou vômitos e rápida perda de peso;
• Se tem uma infeção grave ou está gravemente desidratado (perdeu muita água do seu corpo).

A dose de Nesina Met será definida pelo médico com base no seu tratamento atual e será ajustada de acordo com a sua resposta e tolerabilidade, sem exceder a dose máxima diária recomendada de 25 mg de alogliptina e 2000 mg de cloridrato de metformina.

Nesina Met deve ser tomado duas vezes ao dia, junto às refeições para diminuir a ocorrência de dor de estômago.

Na presença de condições de estresse como febre, infecção, acidente ou cirurgia, pode ser necessário ajustar a dose de seus medicamentos para controle da diabetes. Converse com seu médico imediatamente se você tiver alguma destas condições.

Mantenha sua dieta e seu programa de exercícios, e verifique seu nível de açúcar no sangue de acordo com a orientação do médico.

Durante a realização de exames de raio-X que requeiram a administração de corantes ou agentes de contraste injetáveis, a tomada de Nesina Met deverá ser interrompida durante um período curto. Converse com seu médico sobre como proceder nesta situação.

Populações especiais

Alteração da função dos rins

Contraindicado em pacientes com doença nos rins ou alteração da função dos rins (por exemplo, clearance de creatinina (CrCl) abaixo de 30mL/min ou uma taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 30mL/min/1.73m²).

Alteração da função do fígado

Não deve ser iniciado em casos de doença ativa no fígado ou aumento da transaminase (ALT superior a 2,5 vezes o limite superior normal).

Pacientes idosos

Os pacientes idosos são mais propensos a ter o funcionamento dos rins prejudicado. É recomendada a monitorização inicial e cuidadosa da função renal (clearance de creatinina) em idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Nesina Met não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A dose esquecida deve ser tomada tão logo seja lembrada. No entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose, não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema posológico regular. Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida e não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Nesina Met não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo I. Nesina Met não é um substituto para insulina em pacientes insulinodependente.

Nesina Met pode causar efeitos colaterais sérios incluindo:

Acidose láctica

A metformina, um dos princípios ativos de Nesina Met, pode causar uma condição séria, mas rara, denominada acidose láctica (acúmulo de um ácido no sangue) que pode provocar a morte. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada no hospital.

Se você apresentar algum dos sintomas a seguir, pare de tomar Nesina Met e procure o médico imediatamente:

• Fraqueza ou cansaço;
• Dor muscular não usual;
• Dificuldade para respirar;
• Sonolência anormal ou dormir mais do que o normal;
• Problemas sem explicação no estômago ou intestino com náusea e vômito ou diarreia;
• Sensação de frio, especialmente nos braços e pernas;
• Tontura ou vertigem;
• Batimentos do coração lentos ou irregulares.

Durante o tratamento com Nesina Met, a chance de ocorrer acidose láctica é maior se você:

• Apresentar algum problema nos rins (as pessoas com problemas nos rins não devem tomar Nesina Met) ou no fígado;
• Apresentar insuficiência cardíaca congestiva que necessite de tratamento com medicamentos;
• Ingerir bebidas alcoólicas muito frequentemente ou em grande quantidade em curto espaço de tempo;
• Estiver desidratado devido à febre, vômito ou diarreia, ou quando você praticar alguma atividade ou exercícios físicos e não ingerir uma quantidade suficiente de líquidos;
• For submetido a exames de raio-X com corantes ou agentes de contrastes injetáveis ou a uma cirurgia;
• Sofrer um ataque do coração, infecção grave ou derrame.

Problemas nos rins

A utilização de Nesina Met não é recomendada em pacientes com comprometimento moderado e grave nos rins, bem com nos casos de doença nos rins em fase terminal.

Inflamação do pâncreas (pancreatite)

A alogliptina, um dos princípios ativos de Nesina Met, pode causar pancreatite, a qual pode ser grave.

Certas condições médicas aumentam a chance de você apresentar pancreatite, portanto, antes de iniciar o tratamento com Nesina Met informe ao médico se você já teve no passado:

• Pancreatite, pedras na vesícula (cálculos biliares), história de alcoolismo, problemas nos rins ou no fígado.

Pare de tomar Nesina Met e entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar dor na região do estômago (abdômen) que é grave e não passa. A dor pode se espalhar do abdômen para as costas, e pode ou não estar acompanhada de vômitos. Estes sinais podem ser de pancreatite.

Reações alérgicas tais como:

• Inchaço do rosto, lábios, garganta ou outras áreas da pele; dificuldade para engolir ou respirar; áreas vermelhas e elevadas na pele (urticária), erupção na pele, coceira, pele com descamação ou descascada. Se você apresentar estes sintomas, pare de tomar Nesina Met e entre em contato com o médico imediatamente.

Alguns pacientes que tomam medicamentos que pertencem à mesma classe da Nesina tiveram penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper). Se houver suspeita de penfigóide bolhoso, o uso da Nesina deve ser descontinuado.

Problemas no fígado

Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar náusea ou vômito, dor de estômago, cansaço que não é normal ou sem explicação, perda do apetite, urina escura, cor amarelada da pele ou do branco dos olhos. Não é recomendado o uso de Nesina Met em pacientes com comprometimento grave no fígado.

Nível baixo de açúcar no sangue (hipoglicemia)

Se você tomar Nesina Met com outro medicamento que pode causar nível baixo de açúcar no sangue, tal como sulfonilureia ou insulina, você estará sob um risco maior de apresentar nível baixo de açúcar no sangue. Pode ser necessário diminuir a dose da sulfonilureia ou da insulina durante o uso de Nesina Met.

Os sinais e sintomas de hipoglicemia são:

• Tremores e nervosismo, suor excessivo, batimento rápido do coração, alteração na visão, fome, dor de cabeça, alteração do humor, confusão, tontura.

Antes de tomar Nesina Met, informe ao médico se você tem ou já teve inflamação no pâncreas (pancreatite), problemas no rim, fígado ou coração (incluindo insuficiência cardíaca congestiva), tem mais de 80 anos de idade ou se você ingerir bebidas alcoólicas muito frequentemente ou em grande quantidade em curto espaço de tempo, ou qualquer outra condição médica.

Antes de iniciar e durante o tratamento com Nesina Met, o médico poderá solicitar alguns exames de sangue para verificar o funcionamento de seus rins e o nível de açúcar no seu sangue.

A tomada do comprimido de Nesina Met com uma refeição diminui os efeitos colaterais comuns no estômago, causados pela metformina, que ocorrem em geral no início do tratamento. Informe ao seu médico se você apresentar problemas no estômago sem explicação, pois estes problemas que têm início mais tarde durante o tratamento podem ser um sinal de algo mais sério.

Cirurgia

Como Nesina Met contém metformina, o tratamento deve ser suspenso 48 horas antes de uma cirurgia eletiva com anestesia geral, raquianestesia ou epidural. O tratamento não deve ser reintroduzido antes de passarem 48 horas após a cirurgia e só depois da função dos rins ter sido reavaliada e considerada normal.

Segurança cardiovascular

Um estudo de segurança foi realizado para avaliar o efeito da alogliptina comparado com placebo (pacientes que não receberam alogliptina), sobre os eventos cardíacos adversos maiores (ECAM), incluindo o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento relacionado à morte de causa cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC-derrame) não fatal, nos pacientes que tiveram recente evento coronariano agudo (15-90 dias). O estudo demonstrou que alogliptina não aumentou o risco de ter um evento cardíaco adverso maior (ECAM) em comparação com o placebo.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de Nesina Met não foram estabelecidas em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

Recomenda-se cuidado no uso de Nesina Met em pacientes idosos por causa da redução no funcionamento dos rins que acontece com o aumento da idade.

Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas

Dados não sugerem que a combinação alogliptina e metformina afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas, ou então prejudique a capacidade mental.

Uso durante a gravidez e o aleitamento

Não se sabe se Nesina Met pode causar danos ao feto ou passar para o leite humano. Assim, se você estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando, converse com seu médico sobre como proceder durante o tratamento com Nesina Met.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

As reações adversas estão listadas por frequência:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Alogliptina

As reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados, da alogliptina como monoterapia e como terapia adjuvante combinada, envolvendo 5.659 pacientes, estão listadas abaixo (Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversas	Frequência das reações adversas
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior	Comum
	Nasofaringite (infecção do nariz e faringe)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia (Dor de cabeça)	Comum
Distúrbios gastrintestinais	Dor abdominal	Comum
	Doença do refluxo gastroesofágico	Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Prurido (coceira)	Comum
	Erupção cutânea (Rash)	Comum

Alogliptina/metformina 

As reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados, da alogliptina como terapia combinada adjuvante à metformina, envolvendo 7.151 pacientes, estão listadas abaixo (Tabela 2).

Tabela 2: Reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversa	Frequência das reações adversas
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior	Comum
	Nasofaringite (infecção do nariz e faringe)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia (dor de cabeça)	Comum
Distúrbios gastrointestinais	Gastroenterite (inflamação do estômago e intestino)	Comum
	Dor abdominal	Comum
	Diarreia	Comum
	Vômito	Comum
	Gastrite	Comum
	Doença do refluxo gastroesofágico	Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Prurido (coceira)	Comum
	Erupção cutânea (Rash)	Comum

Alogliptina

Experiência pós-comercialização

A Tabela 3 mostra as reações adversas adicionais que foram relatadas espontaneamente após o início da comercialização.

Tabela 3: Reações adversas relatadas espontaneamente após o início da comercialização da alogliptina

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversa	Frequência das reações adversas
Distúrbios do sistema imunológico	Hipersensibilidade	Desconhecida
Distúrbios gastrointestinais	Pancreatite aguda	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares	Disfunção hepática (do fígado) incluindo insuficiência hepática	Desconhecida
Doenças renais e urinárias	Nefrite túbulo intersticial (inflamação dos rins com a diminuição da produção de urina)	Desconhecida
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Condições esfoliativas da pele incluindo a Síndrome de Stevens-Johnson	Desconhecida
	Eritema multiforme (síndrome que provoca lesões na pele)	Desconhecida
	Angioedema (sintoma de reação alérgica grave)	Desconhecida
	Urticária	Desconhecida
	Penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper)	Desconhecida

Metformina

Dados de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização

A Tabela 4 mostra as reações adversas adicionais que foram relatadas dos estudos clínicos e pós-comercialização.

Tabela 4: Frequência das reações adversas da metformina identificadas nos dados de estudos clínicos e na experiência pós-comercialização 

Classe de Sistema Orgânico	Reação adversa	Frequência das reações adversas
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	Acidose láctica	Muito rara
	Deficiência de Vitamina B12	Muito rara
Distúrbios do sistema nervoso	Sabor metálico	Comum
Distúrbios gastrointestinais	Dor abdominal	Muito Comum
	Diarreia	Muito comum
	Perda do apetite	Muito comum
	Náusea	Muito comum
	Vômito	Muito comum
Distúrbios hepatobiliares	Hepatite	Muito rara
	Anormalidades dos testes de função hepática	Muito rara
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo tissue	Eritema	Muito rara
	Prurido	Muito rara
	Urticária	Muito rara

Descrição das reações adversas selecionadas

Acidose láctica

• 0,03 casos/1000 pacientes-anos.

O tratamento a longo prazo com metformina foi associado à diminuição da absorção da vitamina B12 e, em geral, parece não ter significância clínica. No entanto, muito raramente, ele pode resultar em deficiência clinicamente significante de vitamina B12 (por ex., anemia megaloblástica).

Sintomas gastrointestinais ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Estes sintomas podem ser evitados tomando a metformina em duas doses diárias, durante ou após as refeições.

Foram relatados casos isolados de hepatite (inflamação no fígado) ou anormalidade nos testes de função do fígado que se resolvem com a descontinuação da metformina.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 12,5mg + 850mg e 12,5mg + 1000mg

Embalagens contendo 10 ou 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

Nesina Met 12,5 mg + 850 mg

Benzoato de alogliptina	17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina)
Cloridrato de metformina	850 mg (equivalente a 663 mg de metformina)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, crospovidona e estearato de magnésio.

O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Nesina Met 12,5 mg + 1000 mg

Benzoato de alogliptina	17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina)
Cloridrato de metformina	1000 mg (equivalente a 780 mg de metformina)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, crospovidona e estearato de magnésio.

O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Caso ocorra a administração de superdose de Nesina Met, o tratamento deve ser descontinuado e são recomendados procedimentos de suporte e medidas habituais de controle das funções vitais, de acordo com as condições clínicas do paciente. A critério médico pode-se iniciar a remoção do medicamento ainda não absorvido do trato gastrintestinal. A alogliptina é fracamente dialisável e o cloridrato de metformina é dialisável. Portanto, a hemodiálise pode ser útil na remoção do medicamento acumulado em pacientes nos quais há suspeita de superdose de metformina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alogliptina

Não se observou nenhuma interação clinicamente significativa que necessite ajuste de dose nos estudos realizados.

Cloridrato de metformina

Acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no sangue)

A acidose láctica pode ocorrer quando administrado com agentes de contraste iodado ou álcool.

Inibidores da anidrase carbônica (enzima que atua no controle do pH do sangue)

O topiramato ou outros inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, zonisamida, acetazolamida ou diclorfenamida) devem ser usados com cuidado em pacientes tratados com metformina, pois o risco de acidose láctica pode aumentar.

Medicamentos catiônicos

Quando fizer uso de medicamentos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprim ou vancomicina) seu médico deverá fazer acompanhamento cuidadoso e possíveis ajustes no seu tratamento.

Uso da metformina com outros medicamentos

Certos medicamentos tendem a causar aumento de açúcar no sangue e podem levar à piora do controle do diabetes. Estes medicamentos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores de canais de cálcio e isoniazida. Quando tais medicamentos são administrados a um paciente recebendo Nesina Met, o controle de açúcar no sangue deve ser monitorado com cuidado.

Administração de meios de contraste iodados

A administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode provocar mau funcionamento dos rins, e um risco maior de acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no sangue) em pacientes tratados com metformina. Portanto, Nesina Met deve ser descontinuado antes ou próximo da realização do exame, só podendo ser reintroduzido 48 horas depois da realização do mesmo e somente depois da função renal ter sido reavaliada e considerada normal.

Associações não estudadas

Nesina Met não deve ser utilizado em combinação com uma sulfonilureia, uma vez que a segurança e a eficácia desta associação ainda não foram totalmente estabelecidas.

Testes laboratoriais

Alogliptina/cloridrato de metformina

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento em relação aos resultados de exames de sangue ou de urina.

Alogliptina

Não foram observadas variações clinicamente significativas nos exames de sangue ou de urina em pacientes tratados com alogliptina.

Cloridrato de metformina

A metformina pode diminuir as concentrações de vitamina B12. É aconselhável avaliar os parâmetros hematológicos (do sangue) uma vez ao ano em pacientes recebendo Nesina Met e quaisquer anormalidades devem ser investigadas e apropriadamente controladas.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e sem prescrição, vitaminas e medicamentos à base de plantas. O uso de Nesina Met com certos medicamentos pode afetar sua ação ou a ação dos outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Nesina Met deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• O comprimido revestido de Nesina Met 12,5 mg + 850 mg é amarelo-claro, oval, com "12.5/850" marcado numa das faces.
• O comprimido revestido de Nesina Met 12,5 mg + 1000 mg é amarelo-pálido, oval, com "12.5/1000" marcado numa das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

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