Miflonide Brizz 400mcg, caixa com 60 cápsulas duras com pó de uso inalatório + inalador

Siga as instruções de seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir da informação geral desta bula.

Não use Miflonide^® Brizz:

• Se você for alérgico (hipersensível) à budesonida ou algum outro ingrediente de Miflonide^® Brizz. Se você acha que pode ser alérgico, solicite conselho ao seu médico;
• Se você tem ou teve tuberculose pulmonar (TB).

Caso qualquer uma das condições acima se aplique a você, não utilize este medicamento e entre em contato com seu médico.

Se você acha que pode ser alérgico, pergunte ao seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

Miflonide^® Brizz está disponível em duas dosagens. Seu médico irá prescrever a dosagem mais adequada para sua condição. Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Não exceda a dose recomendada.

Siga as instruções ilustradas para aprender como utilizar as cápsulas de Miflonide^® Brizz com o inalador do Miflonide^® Brizz.

O pó das cápsulas é para ser usado apenas para inalação.

Sua embalagem de Miflonide^® Brizz contém:

• Um inalador Breezhaler;
• Um ou mais blisters contendo as cápsulas de Miflonide^® Brizz para ser utilizado no inalador.

O inalador Breezhaler permite a inalação do medicamento contido em uma cápsula de Miflonide^® Brizz.

Como utilizar seu inalador de Miflonide^® Brizz:

1. Retire a tampa:
   
2. Abra o inalador. Segure firmemente a base do inalador e incline o bocal. Isto irá abrir o inalador.
   
3. Prepare a cápsula: Imediatamente antes da utilização, com as mãos secas, remova uma cápsula do blister.
   
4. Não engula a cápsula.
5. Insira a cápsula: Colocar a cápsula dentro do compartimento de cápsula.
   
6. Nunca coloque a cápsula diretamente no bocal.
7. Feche o inalador: Feche o inalador até você ouvir um “click”.
   
8. Perfure a cápsula: Segure o inalador na posição vertical com o bocal apontado para cima.
   
9. Pressione firme e simultaneamente os botões laterais, para romper a cápsula.
   Faça isso apenas uma vez.
   Você deverá ouvir um “click” quando a cápsula for perfurada.
10. Solte completamente os botões laterais.
    
11. Expire: Antes de colocar o bocal em sua boca, solte totalmente o ar totalmente.
    
12. Não sopre o bocal.
13. Inale o medicamento.
    
14. Para inalar o medicamento profundamente para suas vias aéreas:
    • Segure o inalador como mostrado na imagem. Os botões laterais devem ser virados para esquerda e para direita. Não pressione os botões laterais.
    • Feche firmemente os lábios ao redor dele.
    • Inspire (puxe o ar), pela boca, de maneira rápida e o mais profundamente possível.
    • Obs.: Conforme você inspirar através do inalador, a cápsula irá girar no interior do compartimento e você deverá ouvir um zumbido. Você poderá sentir um sabor doce conforme o medicamento entrar em seus pulmões.
      
    • Informação adicional: ocasionalmente, pedaços muito pequenos de cápsulas poderão passar através da tela e entrar em sua boca. Se isso acontecer, você poderá sentir esses pedaços em sua língua. Não é prejudicial se esses pedaços forem engolidos ou inalados. A chance de ruptura irá aumentar se acidentalmente a cápsula for perfurada mais de uma vez (passo 6).
15. Se você não ouvir o zumbido: A cápsula poderá ficar presa no compartimento de cápsula. Se isso ocorrer:
    • Abra o inalador e cuidadosamente solte a cápsula tocando na base do inalador. Não pressione os botões laterais.
    • Feche o inalador e inale o medicamento novamente, repetindo os passos 8 e 9.
16. Segure a respiração.
    
    • Após a inalação do medicamento:
      • Segure a respiração por pelo menos 5 a 10 segundos ou pelo maior tempo que você confortavelmente conseguir, enquanto estiver removendo o inalador de sua boca.
      • Depois expire.
      • Abra o inalador para verificar se ainda existe algum pó na cápsula.

• Se houver pó deixado na cápsula:
  • Feche o inalador
  • Repita os passos 8, 9, 10 e 11.
  • A maioria das pessoas consegue esvaziar a cápsula com uma ou duas inalações.
  • Informação adicional: Se a cápsula estiver vazia, você recebeu o suficiente de seu medicamento.
    
  • Abra o bocal novamente e remova a cápsula vazia, inclinando-a para fora do compartimento de cápsula. Jogue a cápsula vazia em seu lixo doméstico.

Importante: Se sua prescrição médica diz que você deve utilizar mais de uma cápsula, repita os passos de 3 a 12 se necessário.

Depois de utilizar o medicamento

• Feche o inalador e recoloque a tampa.

Enxágue bem a sua boca com água, sem engolir, após a administração do medicamento. Este procedimento reduzirá a probabilidade de desenvolvimento de placas por infecção fúngica (Candida albicans) na boca.

• Não armazene as cápsulas no inalador Miflonide^® Brizz.

Como limpar seu inalador

Nunca lave seu inalador com água. Se preferir, limpe a parte de fora e de dentro do bocal, utilizando um pano limpo, seco e que não solte fiapos, para remover resíduos de pó. Mantenha o inalador seco.

Lembre-se:

• Não engula as cápsulas de Miflonide^® Brizz.
• Use apenas o inalador de Miflonide^® Brizz contido nesta embalagem.
• As cápsulas devem sempre estar armazenadas dentro do blister e somente ser removidas imediatamente antes do uso.
• Nunca coloque uma cápsula de Miflonide^® Brizz diretamente dentro do bocal do inalador de Miflonide^® Brizz.
• Não aperte os botões laterais mais de uma vez.
• Nunca sopre dentro do bocal do inalador de Miflonide^® Brizz.
• Sempre libere os botões laterais antes da inalação.
• Nunca lave o inalador de Miflonide^® Brizz com água. Mantenha-o sempre seco.
• Nunca utilize o inalador de Miflonide^® Brizz separadamente.
• Sempre utilize um novo inalador de Miflonide^® Brizz de sua nova embalagem do medicamento. Descarte cada inalador após o término de cada embalagem.
• Não armazene as cápsulas dentro do inalador de Miflonide^® Brizz.
• Mantenha sempre o inalador e as cápsulas do Miflonide^® Brizz em local seco.

Quanto utilizar de Miflonide^® Brizz

Geralmente as doses utilizadas para o tratamento são:

Asma

Adultos

• 200 a 400 microgramas uma ou duas vezes ao dia. Se necessário, o médico pode aumentar a dose até 1.600 microgramas por dia.

Crianças

• 200 microgramas uma ou duas vezes ao dia. Se necessário, o médico pode aumentar a dose até 800 microgramas por dia.

As crianças devem ser supervisionadas quando usarem o inalador.

Bronquite Obstrutiva Crônica

Adultos

• 200 a 400 microgramas duas vezes ao dia. Se necessário, o médico pode aumentar a dose até 1.600 microgramas por dia.

Seu médico irá te dizer exatamente quantas cápsulas de Miflonide^® Brizz utilizar.

Se você não tem certeza de quantas cápsulas utilizar, pergunte ao médico ou farmacêutico antes de usar Miflonide^® Brizz.

Dependendo de como você responder ao tratamento, seu médico pode sugerir aumentar ou diminuir a dose.

Quando usar Miflonide^® Brizz

Usar Miflonide^® Brizz no mesmo horário todos os dias ajudará você a se lembrar de quando usar seu medicamento.

Quanto tempo usar Miflonide^® Brizz

É importante que você use Miflonide^® Brizz regularmente, conforme orientado pelo seu médico. Você deve continuar usando Miflonide^® Brizz mesmo que não tenha nenhum sintoma de asma, pois vai ajudar a prevenir que as crises de asma aconteçam. Se você tiver dúvidas sobre o tempo de uso de Miflonide^® Brizz, fale com seu médico ou com seu farmacêutico.

Continue usando Miflonide^® Brizz conforme seu médico te orientar.

Interrupção do tratamento

A interrupção do tratamento pode agravar sua asma. Não pare de tomar Miflonide^® Brizz a não ser que o seu médico diga para fazê-lo.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se houver esquecimento de uma dose, aguarde para tomar a próxima no horário usual. A dose não deve ser dobrada para compensar aquela que foi esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Caso você esteja utilizando outro medicamento corticosteroide;
• Se sofrer de algum outro problema respiratório que não seja asma ou DPOC.

Caso qualquer uma das condições se aplique a você, informe seu médico antes de utilizar Miflonide^® Brizz.

Após iniciar a utilização de Miflonide^® Brizz

• Se você desenvolver uma infecção do pulmão ou das vias respiratórias. Os sintomas podem incluir piora da tosse, febre ou secreções;
• Se você desenvolver sintomas que podem ser associados à pneumonia, como febre, tosse, dificuldade ou dor ao respirar, chiado no peito, dor no peito ao respirar;
• Se você apresentar dificuldade de respirar com chiado ou tosse (broncoespasmo paradoxal) após o uso de Miflonide^® Brizz;
• Se você apresentar erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade de respirar ou engolir, vertigem ou inchaço da face e garganta durante o tratamento com Miflonide^® Brizz;
• Se você apresentar alteração de peso, fraqueza, obesidade abdominal, náusea ou diarreia persistente durante o tratamento com Miflonide^® Brizz;
• Se você apresentar visão borrada ou alterada;
• Se você apresentar problemas de sono ou depressão ou sentir-se preocupado, inquieto, nervoso, agitado ou irritado.

Se você desenvolver qualquer um dos sintomas acima, informe seu médico imediatamente.

Outras advertências

• Não engula as cápsulas – elas devem apenas ser utilizadas com o inalador Breezhaler;
• Não tente inalar as cápsulas com um inalador diferente;
• Se você perceber que seu chiado ou a falta de ar está piorando, informe seu médico;
• Não utilize Miflonide^® Brizz para tratar uma crise repentina de falta de ar. Se ainda não foi prescrito a você um medicamento para este fim, pergunte ao seu médico;
• Não interrompa a terapia com anti-inflamatório oral repentinamente (por exemplo, esteroides orais). Caso você tenha sido mantido em terapia com anti-inflamatório oral por um longo período de tempo, seu médico deverá reduzir gradualmente a dose deste à medida que você iniciar o uso de Miflonide^® Brizz. Seu médico pode também solicitar a você que carregue um cartão de advertência porque, em caso de acidente, cirurgia ou infecção grave, sua condição pode requerer uma alta dose de terapia anti-inflamatória;
• Você deve manter disponível um broncodilatador inalatório de curta duração (como albuterol ou salbutamol) para aliviar os sintomas da asma;
• Seu médico pode solicitar exames para avaliar a função da glândula adrenal de tempos em tempos.
• Enxágue bem a sua boca com água, sem engolir, após a administração do medicamento. Este procedimento reduzirá o risco de desenvolvimento de placas por infecção fúngica (Candida albicans) na boca.
• Se você tem alguma doença do fígado, informe o seu médico antes de utilzar Miflonide^® Brizz. O seu médico irá prescrever a dose certa para você.

Crianças e adolescentes (acima de 6 anos)

Crianças abaixo de 6 anos de idade não devem utilizar Miflonide^® Brizz.

Se uma criança estiver utilizando um corticoide inalatório em altas doses por um longo período de tempo, o médico irá monitorar a altura da criança como parte do check-up regular.

Gravidez

Se você está grávida ou pretende engravidar, consulte seu médico antes de utilizar este medicamento. Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de utilizar Miflonide^® Brizz durante a gravidez. Informe o seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Informe ao seu médico se está amamentando. Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de utilizar Miflonide^® Brizz durante a lactação.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Miflonide^® Brizz não parece afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Informação sobre alguns componentes de Miflonide^® Brizz

Este medicamento contém lactose (açúcar do leite). Se você tiver intolerância grave à lactose, informe seu médico antes de utilizar Miflonide^® Brizz.

Este medicamento contém lactose.

Como com todos os medicamentos, pacientes usando Miflonide^® Brizz podem apresentar alguns efeitos adversos, embora não ocorram em todos os pacientes.

Alguns efeitos raros, porém, graves (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Dificuldade em respirar com chiado ou tosse;
• Graves reações alérgicas de pele com erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade em respirar ou engolir, vertigem e/ou inchaço da face ou garganta;
• Fraqueza extrema, perda de peso, náusea e diarreia persistente; estes podem ser sintomas de uma diminuição da atividade da glândula adrenal;
• Ganho de peso, face em formato de lua, fraqueza e/ou obesidade abdominal; estes podem ser sintomas de um distúrbio hormonal chamado de Síndrome de Cushing ou hiperadrenocorticismo;
• Visão borrada ou alterada (visão turva ou pressão aumentada no olho).

Se você apresentar qualquer um desses efeitos, pare de tomar este medicamento e informe seu médico imediatamente.

Outros efeitos adversos sérios em pacientes utilizando budesonida para tratar a DPOC durante um longo período (3 anos) foram reportados na literatura (a frequência não pode ser estimada por meio dos dados disponíveis):

• Febre, tosse, dificuldade em respirar, chiado (sintomas de pneumonia).

Se você apresentar algum desses, pare de tomar este medicamento e avise seu médico imediatamente.

Efeitos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Tosse.

Se este efeito te afetar gravemente, informe seu médico.

Efeitos adversos raros (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Crescimento atrasado em crianças e adolescentes;
• Afinamento dos ossos. Quanto mais denso seu osso, menos provável que ele se quebre/frature;
• Infecção da boca ou garganta (por exemplo, candidíase oral);
• Rouquidão;
• Garganta inflamada ou irritada.

Se qualquer um desses efeitos te afetarem gravemente, informe seu médico.

Alguns outros efeitos adversos podem ocorrer, mas a frequência não pode ser estimada por meio dos dados disponíveis:

• Problemas de sono, depressão e sentir-se preocupado, inquieto, nervoso, agitado ou irritado. Estes distúrbios comportamentais são mais prováveis de ocorrer em crianças;
• Dermatite de contato, a qual pode ocorrer quando a superfície da pele entra em contato com uma substância proveniente de fora do corpo (alérgenos ou irritantes).

Se qualquer um desses efeitos te afetarem gravemente, informe seu médico.

Outros efeitos adversos em pacientes que utilizam budesonida para tratar a DPOC durante um longo período de tempo (3 anos) foram relatados na literatura (a frequência não pode ser estimada por meio dos dados disponíveis):

• Manchas roxas na pele.

Se este efeito te afetar gravemente, avise seu médico.

Se notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico ou profissional da saúde.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cápsulas 400 mcg

Embalagem com 60 cápsulas com inalador.

Via inalatória.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Cada cápsula contém:

400 microgramas de budesonida.

Excipiente: lactose monoidratada.
Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto, vermelho de ponceau, água purificada, tinta de impressão preta.

Se você usar muito Miflonide^® Brizz ou outro alguém usar acidentalmente suas cápsulas, contate o médico ou o hospital imediatamente para saber o que fazer. Mostre-lhes a embalagem. Tratamento médico pode ser necessário.

Overdose aguda

O nível tóxico da budesonida é baixo. O efeito que causa problemas devido à inalação de grandes quantidades do fármaco durante um curto período de tempo é a falta do funcionamento de uma via hormonal (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal). Nenhuma ação especial de emergência precisa ser tomada. O tratamento com Miflonide^® Brizz deve ser continuado na dose recomendada para controlar a asma.

Overdose crônica

Corticosteroides inalatórios podem produzir efeitos em todo o organismo, particularmente em altas doses prescritas por períodos prolongados. Estes efeitos são menos prováveis de ocorrer quando comparados com corticosteroides orais.

Alguns possíveis efeitos sistêmicos incluem supressão adrenal, aumento do nível de cortisol / síndrome de Cushing, retardo de crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, catarata e glaucoma (aumento da pressão dos olhos), reações de hipersensibilidade (alergias) e, mais raramente, uma série de efeitos psicológicos ou comportamentais, incluindo hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão e agressão (particularmente em crianças).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ingestão concomitante com outras substâncias (interações com outros medicamentos, incluindo vacinas e produtos biológicos)

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja utilizando antes do início ou durante o tratamento, mesmo se o medicamento foi obtido sem prescrição médica. Isto é particularmente importante para o seguinte:

• Certos medicamentos utilizados para o tratamento de infecções (por ex.: itraconazol, cetoconazol, claritromicina, rifampicina);
• Certos medicamentos utilizados no tratamento de HIV (por ex.: ritonavir, nelfinavir);
• Certos medicamentos utilizados no tratamento de batimentos cardíacos irregulares (por ex: amiodarona).

Se você estiver utilizando qualquer um dos medicamentos citados, seu médico deverá alterar a dose e/ou você deverá tomar outras precauções

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Miflonide^® Brizz deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da umidade.

As cápsulas devem ser mantidas armazenadas dentro do blister e somente devem ser retiradas imediatamente antes do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Miflonide^® Brizz é fornecido na forma de cápsulas rosa/transparente contendo um pó seco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.1170

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Pharmachemie B.V.
Haarlem, Holanda

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.