Metosad 50000UI/mL + 10000UI/mL, caixa com 1 frasco gotejador com 20mL de solução de uso oral

Acetato de Retinol + Colecalciferol destina-se a uso exclusivo pela via oral.

Cada duas gotas da solução oral contêm 2.500 U.I. de vitamina A e 500 U.I. de vitamina D.

Para a prevenção das deficiências de vitaminas A e D

Recém-nascidos, lactentes e crianças até os 12 anos de idade

Duas gotas ao dia.

Adolescentes e adultos

Duas gotas ao dia.

Para o tratamento das deficiências de vitaminas A e D

Tratamento do raquitismo / osteomalácia secundária a deficiência dietética (carencial)

Crianças

Duas gotas ao dia.

Adultos

Duas a quatro gotas ao dia, até a cura clínica. Após, duas gotas ao dia como manutenção.

Tratamento do raquitismo / osteomalácia secundária a uso de anticonvulsivante

Crianças

Duas gotas ao dia.

Adultos

Duas a quatro gotas ao dia.

Não administre medicamentos diretamente na boca das crianças: utilize uma colher para pingar as gotinhas.

Gestantes e lactantes com ingestão inadequada de alimentos ricos em vitaminas A e D

Duas a quatro gotas diárias a fim de manter o aporte diário de vitaminas recomendado.

Durante a gestação, o uso de Acetato de Retinol + Colecalciferol não deve exceder quatro gotas ao dia (5.000 U.I. de vitamina A).

* IDR: Ingestão Diária Recomendada.
Cálculos com base na dose diária máxima recomendada em bula.
¹⁾ Relativo à IDR para crianças de 7 a 11 meses.
²⁾ Relativo à IDR para crianças de 0 a 6 meses.
³⁾ Relativo à IDR para crianças com idade superior a 7 anos.

Atenção: o frasco de Acetato de Retinol + Colecalciferol vem acompanhado de um novo tipo de gotejador, mais moderno e de fácil manuseio.

1. Romper o lacre da tampa.

 

2. Virar o frasco e mantê-lo na posição vertical. Para começar o gotejamento, bater levemente com o dedo no fundo do frasco.

Os preparados orais de vitaminas A e D não são indicadas para tratar a deficiência destas vitaminas em pessoas em que a etiologia da doença seja a síndrome de má absorção.

Pacientes fazendo uso crônico de altas doses de vitaminas A e D devem ser avaliados periodicamente pelo médico a fim de se excluir a possibilidade do desenvolvimento de hipervitaminoses A e D.

Ingestão de doses excessivas de vitamina D (20.000 U.I./dia por adultos e 2.000 U.I./dia por crianças por vários meses) pode resultar em intoxicação grave.

A administração de Acetato de Retinol + Colecalciferol deve ser cuidadosamente avaliada em pacientes:

• Com condições cardíacas preexistentes, arteriosclerose e insuficiência renal, em razão de uma potencial exacerbação relacionada aos efeitos da hipercalcemia persistente durante o uso terapêutico;
• Com doença hepática com prejuízo da capacidade de absorção;
• Com hiperfosfatemia em razão do risco de calcificação metastática e normalização dos níveis de fosfato antes da terapia;
• Em bebês e crianças pelo risco de hipersensibilidade a pequenas doses de vitamina D;
• Na sarcoidose ou outra doença granulomatosa por possível aumento da hiperlipidemia, pois há um potencial para elevação dos níveis de LDL;
• Com osteodistrofia renal ou outras condições que requeiram altas doses de vitamina D pura;
• Quando há uso concomitante de preparados contendo cálcio ou outros preparados vitamínicos contendo vitamina D ou análogos.

Gravidez e lactação

A ingestão diária de vitaminas A e D durante a gestação e a amamentação está bem estabelecida na tabela de Ingetsão Diária Recomendada (IDR) e, de um modo geral, é suprida pelo uso de alimentos ricos nestas viataminas (frutas amarelas, vegetais amarelos e verde-escuros, leite e derivados, peixe e derivados).

No caso de ingestão inadequada, indica-se administração de duas a quatro gotas de Acetato de Retinol + Colecalciferol ao dia a fim de manter o aporte diário de vitaminas recomendado.

O uso de Acetato de Retinol + Colecalciferol não deve exceder oito gotas ao dia (10.000 UI) durante a gestação.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Também não deve ser utilizado durante a amamentação, exceto sob orientação médica.

Pacientes idosos

Não existem restrições ou cuidados especiais quanto ao uso do produto por pacientes idosos. Entretanto, o uso prolongado de vitamina A por idosos pode aumentar o risco de sobrecarga de vitamina A. Estudos revelaram que idosos podem ter níveis mais baixos de vitamina D do que os adultos jovens, especialmente aqueles com pouca exposição solar.

Pacientes com insuficiência hepática e renal

O uso de vitamina A e vitamina D em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática leve a moderada deve ser acompanhado de precauções e os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Ainda não se conhecem a intensidade e freqüência das reações adversas ao medicamento Acetato de Retinol + Colecalciferol nas doses preconizadas. No caso do desenvolvimento de reação de hipersensibilidade, as manifestações clínicas são semelhantes às descritas para os quadros de hipervitaminoses A e D. Raramente, a administração concomitante de imunização e vitamina

A nas doses adequadas para a idade pode ocasionar eventos adversos leves e transitórios, tais como fezes amolecidas, cefaleia, irritabilidade, febre, náuseas e vômitos. Dependendo da idade e da dose administrada, a ocorrência destes sintomas de intolerância encontra-se na faixa de 1,5% a 7%. Tais sintomas desaparecem em praticamente todas as crianças em 24 a 48 horas.

As reações adversas descritas em decorrência do uso da vitamina A são:

Efeitos sobre o sistema hematopoiético

A hipervitaminose A causou hipoprotrombinemia com transtorno da coagulação.

Efeitos sobre o sistema nervoso central

A exposição prolongada à vitamina A pode ocasionar cefaleia, insônia e sonolência.

Efeitos psiquiátricos

A exposição prolongada a altas doses de vitamina A pode causar depressão grave e psicose.

Efeitos gastrintestinais

Hepatotoxicidade é incomum com uso crônico de doses menores que 100.000 U.I. ao dia de vitamina A, entretanto este risco pode aumentar na vigência de doença renal ou hepática, desnutrição proteica, hiperlipoproteinemia, consumo de álcool ou deficiência de vitamina C.

Efeito sobre a visão

A diplopia pode ser um sinal precoce de hipervitaminose A.

Efeitos sobre a musculatura e os ossos

A osteoporose e o risco aumentado de fratura de quadril assim como a osteosclerose foram associadas ao uso excessivo de vitamina A.

As reações adversas descritas em decorrência do uso da vitamina D são

Alterações endócrinas e metabólicas

Pode ocorrer intoxicação por vitamina D, incluindo a nefrocalcinose/insuficiência renal, hipertensão e psicose, com o uso prolongado de colecalciferol; doses relativamente baixas podem produzir intoxicação em crianças pequenas hipersensíveis. A hipervitaminose D é reversível com a descontinuação do tratamento a menos que ocorra dano renal grave.

Anormalidades dos lipídios do sangue

Efeitos dislipidêmicos do colecalciferol caracterizados por redução do HDL- colesterol e aumento do LDL-colesterol têm sido observados quando as vitaminas são administradas isoladas em mulheres na pós-menopausa.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Antiácidos que contenham magnésio quando utilizados concomitantemente com vitamina D podem resultar em hipermagnesemia, especialmente em pacientes com insuficiência renal crônica. Não se recomenda o uso concomitante com antiácidos (hidróxido de alumínio), pois pode ocasionar intoxicação por alumínio (alterações de personalidade, convulsões, coma).

O uso simultâneo de vitamina D e seus análogos, especialmente o calcifediol, não é recomendável por causa do seu efeito aditivo e potencial tóxico.

O uso concomitante de vitamina D com preparados que contenham cálcio em doses elevadas ou diuréticos tiazídicos aumenta o risco potencial de hipercalcemia. O uso concomitante com preparados que contenham fósforo em doses elevadas aumenta o risco potencial de hiperfosfatemia.

Os quadros de hipervitaminose D são particularmente graves em pacientes que fazem uso concomitante de glicosídeos cardíacos (digitálicos), pois os efeitos tóxicos dos glicosídeos cardíacos são potencializados pela hipercalcemia.

O uso concomitante a fosfenitoína, fenobarbital ou fenitoína pode ocasionar redução da atividade da vitamina D.

As substâncias colestiramina e colestipol podem reduzir a absorção de vitaminas lipossolúveis.

O uso concomitante de vitamina A e etidronato deve ser evitada por causa do risco potencial de ocorrência de hipervitaminose A.

O uso simultâneo de vitamina A e isotretinoína, bexaroteno ou minociclina pode resultar em efeitos tóxicos aditivos. O uso concomitante de vitamina A e vacina com vírus vivo (sarampo) pode reduzir as taxas de soroconversão em crianças pequenas.

A ingestão de vitamina A juntamente com anticoagulantes orais pode aumentar o risco de sangramentos.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.