Mektovi

Não tome o Mektovi^®:

• Se você tem alergia ao binimetinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Engula os comprimidos inteiros com água. O Mektovi^® pode ser tomado com a comida ou entre as refeições.

Se você está doente

Se você vomitar a qualquer momento após tomar o Mektovi^® , não tome uma dose adicional. Tome a dose seguinte conforme programado.

Se você parar de tomar o Mektovi^®

É importante tomar o Mektovi^® pelo tempo que o seu médico prescreveu. Não pare de tomar este medicamento a menos que o seu médico lhe diga para fazer isso.

Se você ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu m édico, f armacêutico ou enfermeiro.

O quanto tomar

Sempre tome este medicamento de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

A dose recomendada de Mektovi^® é de 45 mg (3 comprimidos de 15 mg) duas vezes ao dia, tomados com um intervalo de 12 horas (correspondendo a uma dose diária de 90 mg). Você também receberá tratamento com um outro medicamento, o Braftovi^®.

Se você tiver efeitos colaterais graves (como problemas de coração, olhos ou de pele), o seu médico poderá diminuir a dose ou interromper o tratamento temporária ou permanentemente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você perder uma dose de Mektovi^®, tome-a assim que se lembrar. Porém, se a dose tiver sido esquecida por mais de 6 horas, pule essa dose e tome a seguinte no horário habitual. Depois, continue tomando os comprimidos nos horários regulares, como de costume.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento, o seu médico irá verificar se há a mutação BRAF.

Como o Mektovi^® deveser usado em combinação com o Braftovi^® , leia atentamente a bula do Braftovi^®, assim como esta bula.

Antes de tomar o Mektovi^® , fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, sobre todas as suas condições médicas, especialmente se tiver alguma das condições abaixo:

• Problemas cardíacos.
• Problemas de hemorragia ou se estiver tomando medicamentos que possam causar hemorragia.
• Problemas nos olhos, incluindo glaucoma ou pressão aumentada nos olhos.
• Problemas musculares.
• Pressão sanguínea elevada.
• Coágulos sanguíneos.
• Problemas respiratórios ou no pulmão.
• Problemas no fígado.

Informe o seu médico se você já teve um bloqueio na veia que leva sangue do olho (oclusão da veia da retina), já que o Mektovi^® não é recomendado neste caso.

Informe o seu médico se você já teve um tipo de câncer diferente do melanoma, pois o Mektovi^® quando tomado junto com o Braftovi^® pode piorar certos tipos de câncer.

Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente caso você tenha alguma das condições a seguir, enquanto estiver tomando este medicamento:

• Problemas cardíacos: o Mektovi^® pode fazer com que o seu coração não funcione bem ou piore os problemas cardíacos já existentes. O seu médico irá verificar se o seu coração está funcionando corretamente antes e durante o tratamento com este medicamento. Fale imediatamente com o seu médico se tiver qualquer sintoma de problema cardíaco, como sentir tontura, cansaço, vertigem, falta de ar, sentir que o seu coração está batendo forte, rápido, batendo de forma irregular ou se tem inchaço nas pernas.
• Problemas hemorrágicos: o Mektovi^® pode causar problemas graves de sangramento. Se você tiver algum sintoma de problemas hemorrágicos como, por exemplo, tossir sangue, coágulos sanguíneos, vômito com sangue ou com aspecto de "borra de café", fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão, sangue na urina, dor no estômago (abdominal), sangramento vaginalin comum,fale imediatamente com o seu médico. Se você tiver dor de cabeça, tontura ou fraqueza, também é necessário informar o seu médico.
• Problemas oculares: o Mektovi^® pode causar problemas oculares graves. Fale imediatamente com o seu médico se você tiver visão turva, perda de visão ou outras alterações na visão (por exemplo, pontos coloridos na sua visão), halo (ver contorno desfocado ao redor dos objetos). O seu médico irá examinar os seus olhos em busca de problemas com a sua visão enquanto você estiver tomando o Mektovi^® .
• Problemas musculares: o Mektovi^® pode causar a quebra do músculo (rabdomiólise). Seu médico fará exames de sangue para verificar se há problemas musculares antes e durante o tratamento. Como precaução, beba muito líquido durante o tratamento. Fale com o seu médico imediatamente se sentir dor m usc ular, câimbras, rigidez, espasmo e urina escura.
• Pressão alta: o Mektovi^® pode aumentar a pressão do sangue. O seu médico ou enfermeiro irá verificar a sua pressão arterial antes e durante o tratamento com Mektovi^®. Fale com o seu médico imediatamente se tiver dor de cabeça forte, sentir tontura, vertigem ou se a sua pressão arterial medida em um a parelho em casa for muito mais alta do que o habitual.
• Coágulos sanguíneos: o Mektovi^® pode causar coágulos sanguíneos nos braços ou nas pernas e, se um coágulo se deslocar para os pulmões, pode levar à morte. Fale com o seu médico imediatamente se sentir dor no peito, falta de ar repentina, dificuldade para respirar, dor nas pernas com ou sem inchaço, inchaço nos braços e pernas ou um braçoou perna fria e pálida. Se necessário, o seu médico poderá interromper o seu tratamento ou pará-lo completamente.
• Problemas pulmonares ou respiratórios: este medicamento pode causar problemas respiratórios e pulmonares, incluindo inflamação dos pulmões (pneumonia ou doença pulmonar intersticial); os sinais e sintomas podem incluir: tosse, falta de ar ou fadiga. Se necessário, o seu médico poderá interromper o seu tratamento ou pará-lo completamente.
• Alterações na pele: o Mektovi^® , quando tomado junto com o Braftovi^®, pode causar outros tipos de câncer de pele, como o carcinoma de células escamosas cutâneas. O seu médico irá verificar a sua pele antes do tratamento, a cada dois meses durante o tratamento e por até seis meses a pós você parar de tomar este medicamento em busca de qualquer câncer de pele novo. Informe imediatamente o seu médico se encontrar alterações na pele durante e após o tratamento, incluindo nova verruga, ferida na pele, inchaço avermelhado que sangra ou não cicatriza, ou alteração na cor ou no tamanho de uma verruga. Além disso, o seu médico precisa verificar se há carcinoma de células escamosas na cabeça, pescoço, boca e glândulas linfáticas, e você fará exames de tomografia regularmente.Esta é uma precaução no caso de um carcinoma de células escamosas se desenvolver dentro do seu corpo. Exames genitais (para mulheres) e anais também são recomendáveis antes e ao final do tratamento.
• Problemas no fígado: o Mektovi^® pode causar anormalidade nos resultados dos testes de sangue relacionados ao funcionamento do seu fígado (aumento dos níveis das enzimas hepáticas). O seu médico irá realizar testes sanguíneos para verificar o seu fígado antes e durante o tratamento.

Crianças e adolescentes

O Mektovi^® não é recomendado para crianças e adolescentes menores de 18 anos.Este medicamento não foi estudado em pessoas desta idade.

Gravidez e amamentação

Gravidez

O Mektovi^® não é recomendado durante a gravidez. Pode causar danos permanentes ou defeitos de nascimento em um feto.

Se você está grávida, acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se você é uma mulher que pode engravidar, deve utilizar um método de contracepção confiável enquanto estiver tomando o Mektovi^® e deve continuar a utilizá-lo por pelo menos um mês a pós tomar a última dose deste medicamento. Entre em contato com o seu médico imediatamente se você engravidar enquanto estiver tomando o Mektovi^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

O Mektovi^® não é recomendado durante o aleitamento materno. Não se sabe se o Mektovi^® pa ssa para o leite materno. Se você está amamentando ou planeja amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Dirigir e operar máquinas

O Mektovi^® pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Evite dirigir ou operar máquinas se tiver algum problema com a sua visão ou se tiver qualquer outro efeito colateral que possa afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando o Mektovi^®. Converse com o seu médico se você não tiver certeza de que pode dirigir.

Se o seu médico lhe disse que tem intolerância a alguns açúcares, fale com ele antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém lactose.

Sensibilidade à luz solar

Apesar do risco de fototoxicidade ser mínimo com binimetinibe é recomendado usar roupas adequadas para se proteger do sol e sempre aplicar filtro solar antes de sair ao ar livre.

Como todos os medicamentos, o Mektovi^® pode causar reações adversas (efeitos colaterais), embora nem todas as pessoas as apresentem.

Fale imediatamente com o seu médico se você tiver qualquer uma das reações adversas graves descritas a seguir, seja pela primeira vez ou caso piorem:

Reações adversas graves

O Mektovi^® pode causar reações adversas graves.

• Problemas cardíacos: o Mektovi^® pode afetar o funcionamento do seu coração (diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo); os sinais e sintomas podem incluir:
  • Sentir-se tonto, cansado ou com vertigem.
  • Falta de ar.
  • Sentir seu coração bater mais forte, rápido ou irregularmente.
  • Inchaço nas pernas.
• Pressão sanguínea alta: o Mektovi^® pode aumentar a pressão. Informe imediatamente o seu médico se tiver dores de cabeça fortes, sentir tonturas ou vertigens ou se a sua pressão arterial medida em um aparelho em casa for muito mais alta do que o habitual.
• Coágulos sanguíneos: o Mektovi^® pode causar coágulos sanguíneos (tromboembolism o venoso, incluindo embolia pulmonar); os sinais e sintomas podem incluir:
  • Dor no peito.
  • Falta de ar repentina ou dificuldade para respirar.
  • Dor nas pernas com ou sem inchaço.
  • Inchaço nos braços e pernas.
  • Um braço ou perna fria e pálida.
• Problemas oculares: o Mektovi^® pode causar vazamento de fluido embaixo da retina do olho, levando a o descolamento de diferentes camadas no olho (descolamento do epitélio pigmentar da retina) que pode levar a:
  • Visão turva, perda de visão ou outras alterações na visão (como pontos coloridos na sua visão).
  • Halo (ver contorno borrado em torno de objetos).
  • Dor nos olhos, inchaço ou vermelhidão.
• Problemas musculares: o Mektovi^® pode causar a quebra dos músculos (rabdomiólise), que pode levar a danos nos rins e pode ser fatal; os sinais e sintomas podem incluir:
  • Dor muscular, cólicas, rigidez ou espasmo.
  • Urina escura.
• Problemas hemorrágicos: o Mektovi^® pode causar sérios problemas de sangramento. Informe imediatamente o seu médico se tiver algum sangramento anormal ou sinais de hemorragia, incluindo:
  • Dor de cabeça, tontura ou fraqueza.
  • Tosse com sangue ou coágulo sanguíneo.
  • Vômito contendo sangue ou que se pareça com "borra de café".
  • Fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão.
  • Passagem de sangue na urina.
  • Dor de estômago (abdominal).
  • Sangramento vaginal incomum.
• Outros cânceres de pele: quando o Mektovi^® é tomado com o Braftovi^®, o paciente pode desenvolver diferentes tipos de câncer de pele, como o carcinoma cutâneo de células escamosas. Geralmente, essas alterações na pele estão limitados a uma pequena área e podem ser removidos com cirurgia, e o tratamento com o Mektovi^® (e Braftovi^® ) pode continuar sem interrupção.

Outras reações adversas quando o Mektovi^® e o Braftovi^® são tomados juntos

Além das reações adversas graves mencionadas acima, as pessoas que tomam Mektovi^® e Braftovi^® juntos também podem ter as seguintes reações:

Reação muito comum (pode afetar mais de uma a cada 10 pessoas)

• Contagem de células vermelhas sanguíneas reduzida (anemia).
• Problemas com os nervos resultando em dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés.
• Dor de cabeça.
• Tontura.
• Sangramento em vários locais do corpo.
• Pressão sanguínea alta.
• Problemas com a sua visão (deficiência visual).
• Dor de estômago.
• Diarreia.
• Vômito.
• Sentir-se enjoado (náusea).
• Constipação.
• Coceira.
• Pele seca.
• Queda ou diminuição de cabelo (alopecia).
• Erupção cutânea de vários tipos.
• Espessamento das camadas externas da pele.
• Dor nas articulações (artralgia).
• Dor muscular, fraqueza ou espasmo.
• Dor nas costas.
• Dor nas extremidades.
• Febre.
• Inchaço nas mãos ou pés (edema periférico), inchaço localizado.
• Fadiga.
• Resultados anormais nos testes sanguíneos para a função hepática.
• Resultados anormais nos testes sanguíneos relacionados à creatinoquinase do sangue, indicando danos ao coração e ao músculo.

Reação comum (pode afetar até uma a cada 10 pessoas)

• Alguns tipos de tumores de pele, como o papiloma cutâneo e o carcinoma basocelular.
• Reações alérgicas que podem incluir inchaço da face e dificuldade para respirar.
• Alterações no sabor das coisas.
• Inflamação do olho (uveite).
• Coágulos de sangue.
• Inflamação do cólon (colite).
• Vermelhidão, rachaduras ou fissuras na pele.
• Inflamação da camada gordurosa sob a pele, os sintomas incluem nódulos da pele sensíveis.
• Erupção da pele com uma área lisa descolorida ou inchaços elevados como acne (dermatite acneiforme).
• Vermelhidão, descamação da pele ou bolhas nas mãos e nos pés (eritrodisestesia palmo- plantar ou síndrome mão-pé).
• Falência renal.
• Resultados anormais no teste renal (elevação da creatinina).
• Resultados anormais no teste sanguíneo para a função do fígado (fosfatase alcalina do sangue).
• Resultados anormais no teste sanguíneo para a função do pâncreas (amilase, lipase).
• Aumento da sensibilidade da pele à luz solar.

Reação incomum (pode afetar até uma a cada 100 pessoas)

• Fraqueza e paralisia dos músculos da face.
• Inflamação do pâncreas (pancreatite) causando dor abdominal intense.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 15 mg

Mektovi^® 15 mg comprimidos revestidos em embalagem contendo 84 comprimidos (7 blisters de 12 comprimidos cada).

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cuidado: agente fototóxico.

Cada comprimido revestido de Mektovi^® contém:

O equivalente a 15 mg de binimetinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício.
Revestimento: álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto.

Se você tomar mais comprimidos do que deveria, entre em contato com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente. Se possível, mostre a eles esta bula e a embalagem do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento do Mektovi^® ou aumentar as chances de você ter efeitos colaterais.

Em particular, informe o seu médico se estiver tomando algo desta lista ou qualquer outro medicamento:

• Alguns medicamentos para tratar infecções bacterianas, como rifampicina, ciprofloxacino.
• Alguns medicamentos normalmente usados para tratar epiplepsia, como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina.
• Alguns medicamentos para tratar HIV, como indinavir, atazanavir.
• Um medicamento para o tratamento de carcinoma chamado sorafenibe.
• Um tratamento fitoterápico para depressão: erva de São João.
• Medicamento usado para tratar depressão, como a duloxetina.
• Medicamento tipicamente usado para tratar colesterol alto, como a pravastatina.
• Um medicamento usado no tratamento de problemas respiratórios, a teofilina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Não use este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem e no blister. A data de validade se refere ao último dia desse mês.

Mektovi^® deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Mantenha o medicamento em sua embalagem original para proteger da umidade.

Não jogue nenhum medicamento na rede de esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que já não utiliza.

Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Os comprimidos revestidos de Mektovi^® tem coloração amarelo/amarelo escuro, são biconvexos não partido, têm formato oval com gravação “A” em um dos lados e “15” do outro lado.

O Mektovi^® está disponível em embalagens de 84 comprimidos (7 blisters de 12 comprimidos cada).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.2110.0484

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Portadown Craigavon - County Armagh
Reino Unido

Ou

Fabricado por:
Almac Pharma Services Limited.
Portadown Craigavon-County Armagh
Reino Unido

Embalado por:
Pierre Fabre Médicament Production (PFMP)
Gien - França

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.