Kyprolis 60mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

Kyprolis está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer outro componente da fórmula do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Kyprolis foi prescrito por um médico e será administrado por um médico ou outro profissional de saúde.

Kyprolis poderá ser infundido em sua veia uma vez por semana durante 3 semanas, seguidas por uma semana sem administração. Kyprolis poderá ser infundido em sua veia duas vezes por semana em 2 dias seguidos a cada semana, durante 3 semanas, seguidas por 1 semana sem a administração de Kyprolis. Cada período de 28 dias é consideredo um ciclo de tratamento. Isso significa que Kyprolis será administrado nos Dias 1,8 e 15 para a posologia uma vez por semana e Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 para a posologia de duas vezes por semana de cada ciclo de 28 dias.

Quando Kyprolis é administrado isoladamente ou com lenalidomida e dexametasona, ou quando Kyprolis é administrado isolado as doses nos Dias 8 e 9 de cada ciclonão serão administradas a partir do Ciclo 13 em diante.

A dose será calculada com base no seu peso corpóreo e na sua estatura (área de superfície corporal). Um profissional de saúde determinará a dose de Kyprolis, um pó liofilizado para solução injetável, que você receberá. Se tolerado a dose deverá ser aumentada para 27 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1 como monoterapia ou para uma dose máxima de 56 mg/m² na terapia combinada com dexametasona isolada.

A maioria dos pacientes irá receber tratamento até que sua doença progrida (piore). No entanto, o tratamento com Kyprolis também poderá ser interrompido se você experimentar efeitos colaterais que não possam ser adequadamente tratados.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre o uso de Kyprolis, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma dose de Kyprolis, entre em contato com seu médico, que irá orientá-lo sobre quando você deverá agendar as próximas doses. Siga a prescrição exatamente como seu médico orientá-lo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de administrar Kyprolis, seu médico precisa saber se você tem algum dos problemas listados abaixo. Converse com seu médico se alguma das condições abaixo se aplicar a você, antes de fazer uso de Kyprolis. Você pode precisar fazer exames adicionais para checar se seu coração, rins e fígado estão funcionando adequadamente.

• Problemas cardíacos, incluindo história de dor no peito (angina), infarto, batimentos cardíacos irregulares (arritmia), pressão arterial alta ou se você já tomou remédios para o coração;
• Problemas pulmonares, incluindo história de falta de ar em repouso ou quando você faz alguma atividade física (dispneia);
• Problemas renais, incluindo insuficiência renal ou realização de diálise;
• Problemas no fígado, incluindo história de hepatite, gordura no fígado, ou se você já foi informado que seu fígado não funciona adequadamente;
• Sangramentos anormais, incluindo hematomas, sangramentos com pequenos traumas, tal como um corte que demora mais do que o normal para parar de sangrar, ou sangramento interno, tais como tosse com sangue, vômitos com sangue, fezes escuras, ou sangue vermelho vivo nas suas fezes, ou sangramento no cérebro levando a uma dormência súbita ou paralisia em um lado da face, pernas ou braços, dor de cabeça severa repentina ou problemas em enxergas ou dificuldades em falar ou engolir. Isto pode indicar que você tenha um número baixo de plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular);
• Dor na perna (que pode ser um sintoma de coágulos de sangue nas veias profundas da perna), dor no peito ou falta de ar (o que pode ser um sintoma de coágulos de sangue nos pulmões);
• Qualquer outra doença importante pela qual você já tenha sido hospitalizado ou já tenha recebido medicação.

Você deve ter cautela se apresentar certos sintomas enquanto estiver recebendo Kyprolis, para reduzir o risco de quaisquer problemas.

Seu médico irá examinar você e rever seu histórico médico completo. Você será cuidadosamente observado durante o tratamento. Antes de iniciar o uso de Kyprolis e durante todo o tratamento, você irá realizar exames de sangue para verificar se você tem células sanguíneas suficientes e se seu fígado e rins estão funcionando adequadamente. Antes de receber Kyprolis, seu médico vai assegurar que você esteja recebendo líquidos em quantidade suficiente.

Você deve ler a bula de todos os medicamentos que você estiver usando em combinação com Kyprolis, para conhecer as informações relacionadas a eles.

Gravidez, amamentação e contracepção

Para mulheres utilizando Kyprolis

Kyprolis não deve ser usado se você estiver tentando engravidar ou se estiver grávida. O tratamento com Kyprolis não foi avaliado em mulheres grávidas. Enquanto estiver tomando Kyprolis, e por 6 meses após o término do tratamento, você deve usar um método anticoncepcional confiável para assegurar que você não engravide. É importante que você informe ao seu médico se você estiver grávida ou estiver pensando em engravidar. Se você engravidar enquanto estiver tomando Kyprolis, notifique seu médico imediatamente.

Se você estiver amamentando, você não deve tomar Kyprolis. Não se sabe se Kyprolis passa para o leite materno em seres humanos. É importante que você informe ao seu médico se estiver amamentando ou planejando amamentar.

Para homens utilizando Kyprolis

Enquanto estiver usando o Kyprolis e por 90 dias após o término do tratamento, você deve utilizar um método contraceptivo confiável, tal como um preservativo, para garantir que sua parceira não ficará grávida. Você deve informar ao seu médico ou enfermeira sobre métodos confiáveis contraceptivos.

Se a sua parceira engravidar enquanto você estiver usando Kyprolis ou dentro de 90 dias após o término do tratamento, informe o seu médico ou enfermeira imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dirigir e operar máquinas

Pacientes sendo tratados com Kyprolis podem apresentar fadiga, tontura, desmaio ou, também, queda da pressão sanguínea. Isso pode prejudicar sua habilidade de dirigir e operar máquinas. Se você apresentar esses sintomas, você não deve dirigir carros ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Kyprolis pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes os apresentem. Entre em contato com seu profissional de saúde caso você apresente qualquer um dos seguintes efeitos colateriais ou se você notar qualquer outro efeito colateral não descrito nesta lista.

Condições com as quais você precisa ter cautela

O Kyprolis pode piorar algumas condições ou causar efeitos colaterais graves, incluindo complicações com risco de vida.

Informe ao seu médico ou enfermeiro o mais rápido possível se você apresentar qualquer um destes sintomas:

• Dores no peito, falta de ar ou inchaço nos pés, que podem ser sintomas de problemas cardíacos;
• Dificuldade de respirar, incluindo falta de ar em repouso ou durante uma atividade física ou tosse (dispneia), respiração ofegante e chiado no peito que podem ser sinais de toxicidade nos pulmões;
• Pressão sanguínea muito alta, dor no peito muito intensa, dor de cabeça muito intensa, confusão mental, visão embaçada, náusea e vômitos ou ansiedade intensa, que podem ser sinais de uma condição chamada de crise hipertensiva;
• Falta de ar durante as atividades realizadas diariamente ou no repouso, batimentos cardíacos irregulares, pulso acelerado, cansaço, tontura e desmaios, que podem ser sinais de uma condição conhecida como hipertensão pulmonar;
• Inchaço nos tornozelos, pés e mãos; perda do apetite; redução do volume urinário ou exames de sangue anormais, que podem ser sintomas de problemas renais ou insuficiência renal;
• Um efeito colateral chamado síndrome de lise tumoral, que pode ser causado pela rápida destruição das células tumorais e resulta em exames de sangue anormais e também pode causar batimentos cardíacos irregulares ou insuficiência renal;
• Febre, calafrios ou tremores, dores nas juntas, dores musculares, vermelhidão ou inchaço da face, dos lábios, da língua e/ou garganta, o que pode causar dificuldade em respirar ou engolir (angioedema), fraqueza, falta de ar, pressão baixa, desmaio, aperto no peito ou dor no peito podem ocorrer como reação à infusão;
• Sangramentos ou hematomas anormais, tal como um corte que demora mais do que o usual para parar de sangrar; ou sangramento interno, como tossir sangue, vômitos com sangue, fezes escuras ou com sangue vermelho vivo; ou sangramento no cérebro levando a uma dormência súbita ou paralisia em um lado da face, pernas ou braços, dor de cabeça severa repentina ou problemas em enxergas ou dificuldades em falar ou engolir;
• Dor na perna (o que poderia ser um sintoma de coágulos sanguíneos nas veias profundas da perna), dor no peito, ou falta de ar (o que pode ser um sintoma de coágulo sanguíneo nos pulmões);
• Pele e olhos amarelados (icterícia), dor e aumento do volume, náusea ou vômito, os quais podem ser sintomas de problemas no fígado incluindo insuficiência hepática. Se você já teve hepatite B, o tratamento com Kyprolis pode causar a reativação da hepatite B;
• Sangramento, hematoma, fraqueza, confusão mental, febre, náusea, vômitos e diarreia e insuficiência renal, que podem ser sinais de uma condição sanguínea chamada de microangiopatia trombótica;
• Dores de cabeça, confusão mental, convulsões (ataques), perda visual e pressão alta (hipertensão), que podem ser sintomas de uma condição neutológica conhecida como síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR);
• Visão turva ou dupla, perda de visão, dificuldade em falar, fraqueza no braço ou na perna, alteração na maneira de andar, problemas no equilíbrio, dormência persistente, diminuição da sensação ou perda da sensação, perda de memória ou confusão que podem ser sintomas de uma infecção do sistema nervoso central conhecida como Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Outros efeitos colaterais incluem:

Efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que usam este medicamento)

• Infecção pulmonar séria (pneumonia);
• Infecção do trato respiratório (infecção das vias aéreas);
• Tosse, que poderia incluir sensação de aperto ou dor no peito, congestão nasal (bronquite);
• Contagem baixa de plaquetas, que pode causar facilidade de aparecimento de hematomas ou sangramentos (trombocitopenia);
• Contagem baixa de glóbulos brancos, que pode diminuir a habilidade do organismo de lutar contra infecções e pode estar associada à febre;
• Contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia), que pode causar cansaço e fadiga;
• Alterações em exames de sangue (concentrações baixas de potássio e/ou de magnésio no sangue, aumento da creatinina sanguínea);
• Redução do apetite;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Dor de cabeça;
• Adormecimento, formigamento ou menor sensibilidade nas mãos e pés;
• Tontura;
• Pressão alta (hipertensão arterial);
• Falta de ar;
• Tosse;
• Diarreia;
• Náusea;
• Constipação;
• Vômitos;
• Dor nas costas;
• Dor nas juntas;
• Dor nas pernas, braços, mãos e pés;
• Espasmos musculares;
• Febre;
• Inchaço das mãos, pés ou tornozelos;
• Sensação de fraqueza;
• Cansaço (fadiga).

Efeitos colaterais comuns (ocorrem em 1% a 10% dos pacientes que usam este medicamento)

• Reação à infusão;
• Insuficiência cardíaca e problemas cardíacos, incluindo batimentos cardíacos rápidos, fortes ou irregulares;
• Infarto;
• Problemas renais, incluindo insuficiência renal;
• Coágulos nas veias (trombose venosa profunda);
• Sensação de calor;
• Coágulo nos pulmões (embolia pulmonar);
• Líquido nos pulmões (edema pulmonar);
• Chiado no peito;
• Infecções sérias, incluindo infecção no sangue (septicemia);
• Infecção pulmonar;
• Problemas no fígado, incluindo um aumento nas concentrações de enzimas hepáticas no sangue;
• Sintomas semelhantes aos da gripe (influenza);
• Reativação do vírus da varicela (shingles) que pode causar uma erupção na pele e dor (herpes zoster);
• Infecção do trato urinário (infecção das estruturas que transportam a urina);
• Dor de garganta;
• Inflamação do nariz e da garganta;
• Coriza, congestão nasal ou espirro;
• Infecção por virus;
• Infecção do estômago e intestino (gastroenterite);
• Alterações em exames de sangue (concentrações baixas de sódio, magnésio, proteína, cálcio ou fosfato no sangue, concentrações elevadas de cálcio, ácido úrico, potássio, bilirrubina e proteína C reativa no sangue, aumento do açúcar no sangue);
• Desidratação;
• Ansiedade;
• Sensação de confusão;
• Visão embaçada;
• Catarata;
• Pressão sanguínea baixa (hipotensão);
• Sangramento nasal;
• Mudança na voz ou rouquidão;
• Dor no estômago;
• Indigestão;
• Dor de dente;
• Manchas vermelhas na pele;
• Dor no osso, no músculo ou no peito;
• Fraqueza muscular;
• Dores músculares;
• Coceira na pele;
• Vermelhidão na pele;
• Sudorese aumentada;
• Dores;
• Dor, vermelhidão, inchaço, irritação ou desconforto no local da infusão;
• Ruído nos ouvidos (zumbido);
• Sensação geral de indisposição ou desconforto;
• Calafrios.

Efeitos colaterais incomuns (ocorrem em 0,1% a 1% dos pacientes que usam este medicamento)

• Sangramento nos pulmões;
• Inflamação do colon causada por uma bactéria chamada Clostridium difficile;
• Choque séptico (uma forma grave de infecção);
• Reações alérgicas a Kyprolis;
• Falência de múltiplos órgãos;
• Fluxo sanguíneo reduzido para o coração;
• Sangramento no cébrero;
• Derrame;
• Dificuldade em respirar, respiração rápida e/ou pontas dos dedos e lábios ligeiramente azuis (síndrome de insuficiência respiratória aguda);
• Inchaço do revestimento do coração (pericardite), os sintomas incluem dor atrás do osso do peito, por vezes, se espalhando para o pescoço e ombros e às vezes com febre;
• Acúmulo de líquido no revestimento do coração (derrame pericárdico), os sintomos incluem sensação de dor ou pressão no peito e falta de ar;
• Bloqueio do fluxo da bile para o fígado, que pode causar coceira na pele, pele amarelada (icterícia), urina escura e fezes esbranquiçadas;
• Sangramento no estômago e intestinos;
• Perfuração do sistema digestivo;
• Infecção do fundo dos olhos (infecção por citomegalovírus);
• Reativação da hepatite B (inflamação viral do fígado);
• Obstrução intestinal;
• Inflamação do pâncreas.

Se qualquer dos efeitos colaterais se tornar sério, ou se você notar qualquer efeito colateral não listado nesta bula, por favor, informe ao seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Nesse caso, informe ao seu médico e também a empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável 60 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

60 mg de carfilzomibe.

Excipientes: sulfobutileter de beta-ciclodextrina, ácido cítrico anidro, hidróxido de sódio.

Após reconstituição, cada mL contém 2 mg de carfilzomibe.

Como este medicamento será administrado por um médico ou enfermeira é improvável que você receberá uma quantidade maior do que a indicada.

Não há antídotos específicos conhecidos para serem usados quando uma dose muito grande de carfilzomibe é administrada (overdose). Em caso de overdose, você deve ser monitorado, especialmente para os efeitos colaterais e/ou reações adversas ao medicamento litados em “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Kyprolis?”.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico o nome de todos os medicamentos que você estiver tomando, que tomou recentemente ou que poderá fazer uso no futuro. Isso inclui qualquer medicamento obtido sem receita médica, como vitaminas ou medicamentos a base de ervas.

Informe ao seu médico ou enfermeira se você está fazendo uso de medicamentos utilizados para previnir a gravidez, tais como contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais uma vez que estes podem não ser adequados para uso com Kyprolis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Os frascos fechados de Kyprolis devem ser armazenados sob refrigeração (2°C a 8°C) na embalagem original para serem protegidos da luz direta.

Os frascos-ampola de Kyprolis não contêm preservantes antimicrobianos e devem ser usados uma única vez. Técnicas apropriadas de assepsia devem ser observadas durante seu preparo.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

O tempo entre a reconstituição e a administração não deve exceder 24 horas. Armazene a solução reconstituída no frasco-ampola, seringa ou bolsa para líquido intravenoso refrigeradas (2°C a 8°C) por até 24 horas ou em temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 4 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a reconstituição, mantenha em temperatura ambiente por até 4 horas ou refrigerada por até 24 horas.

Características do medicamento

Kyprolis é um pó liofilizado para solução injetável, estéril, branco a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0244.0010

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Patheon Manufacturing Services LLC
Greenville – Estados Unidos da América
Ou
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Dublin - Irlanda

Embalada por:
Amgen Manufacturing Limited.
Juncos, Porto Rico

Venda sob prescrição médica. 

Uso restrito a hospitais.