Istarhes 60mg/mL + 6mg/mL + 0,40mg/mL + 0,134mg/mL + 0,20mg/mL + 3,70mg/mL, caixa com 30 bolsas de sistema fechado com 500mL de solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Se uma ou mais das seguintes afecções clínicas se aplicarem, Istarhes^® não deve ser usado em afecções agudas ou ameaçadoras à vida ou usado apenas após cuidadosa avaliação do risco/benefício.

Soluções HES são contraindicadas nos seguintes casos:

• Insuficiência renal com reduzida (oligúria) ou ausente (anúria) eliminação de urina;
• Reconhecida sensibilidade a Poli (0-2-hidroxietil) amido ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Grave distúrbio de função hepática;
• Final de gravidez (parto);
• Sobrecarga circulatória, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, distúrbios hemostáticos conhecidos, hiperosmolaridade e desidratação;
• Pacientes com sepse;
• Coagulopatias severas;
• Pacientes desidratados;
• Pacientes hiperhidratados (inclusive edema pulmonar);
• Pacientes com hemorragia cerebral ou intracraniana;
• Pacientes com lesões por queimadura;
• Hipercalemia grave (elevado teor de potássio no sangue);
• Hipernatremia (elevado teor de sódio no sangue);
• Hipercloremia (elevado teor de cloro no sangue);
• Insuficiência cardíaca congestiva;
• Pacientes transplantados;
• Pacientes com disfunção hepática;
• Pacientes nefropatas;
• Pacientes em risco aumentado de sangramento;
• Pacientes graves que não suportam sobrecarga de volume;
• Pacientes com maior risco de retenção hídrica.

Gravidez e lactação

Não existem experiências clínicas com Istarhes^® durante a gravidez. O produto não deve ser administrado a mulheres grávidas durante o parto para prevenir hipotensão induzida por anestesia epidural, uma vez que existe um risco de reação anafilática ou anafilactóide materna.

Categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Via de administração: intravenosa.

Uso Adulto.

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Istarhes^® deve ser administrado em dose única intravenosa em bolo ou infusão por pressão (uma dose completa dentro de dois a cinco minutos). Istarhes^® pode ser administrado por via venosa periférica, embora a via venosa central seja preferida, mas não obrigatória. Deve ser utilizado imediatamente após a bolsa ser aberta. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada. Não reconecte bolsas parcialmente usadas.

A dose diária e a velocidade de infusão dependem da extensão da perda de sangue, do estado e do desenvolvimento dos parâmetros hemodinâmicos e do grau de diluição do sangue. Os primeiros 10-20 mL devem ser injetados lentamente e sob cuidadosa observação do paciente, para se poder conhecer o quanto antes as possíveis reações anafiláticas.

Duração da aplicação

Istarhes^® é administrado exclusivamente pela via endovenosa. Em situação de risco de vida, recomenda-se a aplicação de 500 mL com infusão rápida (sob pressão). Neste caso, para a infusão sob pressão é preciso assegurar uma prévia desaeração completa da bolsa e do conjunto de infusão. A velocidade da infusão normalmente deve ser baixa, principalmente durante ou após uma operação ou choque séptico. A duração do tratamento depende da duração e da extensão da hipovolemia (baixo volume sanguíneo), dos efeitos hemodinâmicos e do grau de diluição do sangue.

Velocidade máxima de infusão

A velocidade máxima de infusão depende da situação clínica do paciente. Nos pacientes sob choque agudo podem ser administrados até 20 mL por kg do peso corporal/ hora (correspondente a 0,33 mL/kg ou 1,2 g de hidroxietilamido por peso corporal/hora).

Eletrólitos

Todos os eletrólitos presentes na solução de Istarhes^®, estão presentes em concentrações suficientes para evitar a diluição dos níveis séricos extra e intracelulares durante a infusão, mantendo-os dentro da faixa da normalidade. Ainda assim, os eletrólitos séricos, o equilíbrio dos fluidos e a função renal devem ser monitorizados, sendo que os regimes posológicos têm que ser adaptados à situação do doente.

Acetato

via oral em doses que fornecem 100-200 mmol/d. Na acidose metabólica aguda, infusões intravenosas de até 300 mmol de bicarbonato de sódio têm sido empregadas. No que diz respeito ao bicarbonato de sódio (precursor do acetato) é recomendado na literatura que a dose deve ser baseada na gravidade da acidose, nas determinações laboratoriais adequadas, bem como na idade do paciente, peso e condição clínica.

Especialmente durante a terapia prolongada com acetato de sódio, contínua avaliação clínica é necessária para acompanhar a evolução do eletrólito e a concentração de glicose no sangue e nos fluidos e eletrólitos e equilíbrio ácido-base. Para prevenir a acidose metabólica em doentes que receberam nutrição parenteral, acetato é dado numa dose de 20-40 mmol/L. Istarhes^® contém 27 mmol/L de acetato. A dose máxima diária recomendada de Istarhes^® é de 3500 mL/70 kg, o que corresponde a 94,5 mmol de acetato. Assim, nenhum regime terapêutico irá exceder a dose recomendada para a aplicação de acetato.

Dose máxima

• Recomenda-se até 50 mL de Istarhes^® por kg de peso corporal (correspondente a 3,0g hidroxietilamido, 6,5 mmol de sódio e 0,275 mmol de potássio por kg de peso corporal). Isto corresponde a 3.500 mL de Istarhes^® em um paciente com 70 kg de peso.

Recomendações Gerais

Não usar o recipiente plástico em série, na conexão. Se a administração for controlada por um dispositivo bombeador, cuidados devem ser tomados para interromper a ação bombeadora antes que o recipiente fique seco ou resulte em embolismo de ar. Recomenda-se que o instrumento intravenoso da administração seja substituído ao menos uma vez a cada 24 horas. Use somente se a solução estiver límpida e o recipiente e os selos estiverem intactos. O medicamento parenteral deve ser inspecionado visualmente para a verificação de partículas, antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitir. Na administração por pressão de infusão, todo o ar deve ser retirado ou expelido da bolsa através do ponto de infusão.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Deve-se estar atento ao aumento da osmolaridade sérica, especialmente em pacientes diabéticos.

Eletrólitos séricos, osmolaridade sérica e equilíbrio hídrico devem ser monitorizados regularmente. Devese estar atento à possibilidade de aumento de hemorragia causado por ressuscitação hídrica agressiva (levando a pressões de perfusão aumentadas) e efeitos de hemodiluição de Istarhes^®. O paciente deve ser cuidadosamente monitorizado durante a infusão. A exemplo de todos os outros substitutos de volume coloidal existe um risco de reação anafilactóide, cuja razão é desconhecida até o momento. Entretanto, a administração de HES em seres humanos geralmente não leva ao desenvolvimento de anticorpos específicos.

A monitorização da pressão arterial e possivelmente a monitorização hemodinâmica é requerida a fim de evitar qualquer risco de sobrecarga vascular. Se ocorrerem quaisquer sinais anormais, ou seja, calafrios, urticária, eritema, vermelhidão da face ou queda da pressão arterial durante os primeiros minutos de tratamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente. Se administrada em situações sem choque hipovolêmico acentuado, podem ocorrer sintomas vasodilatadores (hipotensão transitória diminuição da pressão arterial) ou sintomas de sobrecarga de volume (insuficiência cardíaca esquerda, arritmias, hipertensão pulmonar), especialmente em situações nas quais a função cardíaca e o fluxo sanguíneo coronariano são limitados (ex: cirurgia cardíaca).

Soluções de HES não devem ser usadas em pacientes com sepse, insuficiência renal ou em pacientes gravemente enfermos, devido ao risco de lesão renal e óbito.

Deve-se considerar os riscos e benefícios do tratamento com hidroxietilamido de forma individualizada para cada paciente.

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia de Istarhes^® em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Para idosos com função renal diminuída, a posologia deve ser adequada à situação do doente, conforme critério médico, através do monitoramento da função renal. Para idosos com função renal normal não há necessidade de ajustes de dose.

Gravidez e lactação

Não existem experiências clínicas com Istarhes^® durante a gravidez. O produto não deve ser administrado a mulheres grávidas durante o parto para prevenir hipotensão induzida por anestesia epidural, uma vez que existe um risco de reação anafilática ou anafilactóide materna.

Categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não há atualmente dados clínicos disponíveis sobre o uso de Istarhes^® durante a amamentação.

Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Soluções contendo hidroxietilamido não afetam a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Quando se discute o potencial mutagênico e carcinogênico de HES tem-se que ter em mente que o mesmo é uma medicação de reposição do volume sanguíneo. O local da ação destas soluções é o espaço intravenoso. Todas as preparações de HES que estão em uso são moléculas derivadas do amido, de peso molecular relativamente elevado, com um caráter notadamente hidrofílico, por isso, não há a permeabilidade dessas moléculas através da membrana da célula. HES é muito similar ao próprio glicogênio do corpo. Portanto, considerando as características químicas e físicas do HES, conclui-se que nenhum efeito mutagênico ou carcinogênico poderá ser detectado.

Teratogenicidade

A administração diária de HES, nos ratos e camundongos, durante todo o período de gestação, não ocasionou malformações e nenhum efeito embriotóxico ou teratogênico. Atualmente, não existe nenhum estudo que relate as consequências da administração de HES nas mulheres, durante a gravidez. Desta maneira, as soluções de HES devem ser usadas somente após a avaliação mais cuidadosa da relação benefício/risco.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Dados pré-clínicos não revelam nenhum risco especial para os seres humanos com base nos estudos farmacológicos convencionais de segurança, toxicidade com doses repetidas, toxicidade genética, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Uso durante a gravidez, nos recém-nascidos e crianças

Existem dados disponíveis, porém insuficientes, sobre o uso de coloides nos estágios iniciais da gravidez (primeiro trimestre), nos recém-nascidos e nas crianças. Sabe-se, entretanto, que um fornecimento adequado de fluidos e eletrólitos, em caso de desidratação, é de grande importância, especialmente durante a gravidez. Os eletrólitos e acetato contidos no Istarhes^® estão fisiologicamente presentes no corpo em quantidades consideráveis. Além disso, soluções semelhantes ao Istarhes^®, têm sido usadas em mulheres grávidas, sem efeitos nocivos.

Por outro lado, não estão disponíveis dados adequados e estudos pré-clínicos sobre a utilização do produto em mulheres grávidas e recém-nascidos. Por isso, Istarhes^® deve ser administrado com precaução durante a gestação e a lactação, sendo que seu uso só se justifica se existir benefício em relação ao risco potencial.

Na avaliação dos efeitos colaterais deve-se tomar por base os seguintes dados de frequência:

Frequência das Reações Adversas	Parâmetros
> 1/10 (> 10%)	Muito comum
> 1/100 e ≤1/10 (> 1% e ≤ 10%)	Comum (frequente)
> 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e ≤ 1%)	Incomum (infrequente)
> 1/10.000 e ≤ 1/ 1.000 (> 0,01% e ≤ 0,1%)	Rara
≤ 1/10.000 (≤ 0,01%)	Muito rara

Os efeitos colaterais mais relatados se encontram em conexão direta com o efeito terapêutico da solução de amido e a dosagem administrada, por exemplo, diluição do sangue (Hemodiluição) como resultado do alargamento do espaço intravenoso sem o temporário fornecimento de componentes de sangue. Também é possível a rarefação dos fatores de coagulação. As raras reações de hipersensibilidade não estão relacionadas com a dosagem.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

• Reação comum (>1/100 e ≤1/10): (relacionado à dose): As altas dosagens de hidroxietilamido produzem uma rarefação dos fatores de coagulação, e com isto podem influir na coagulação. O tempo de circulação e o PPT podem aumentar e a concentração do Complexo FVIII/v WF (fatores que integram a coagulação) pode ser reduzida após o fornecimento de dosagem mais alta;
• Reação muito rara (≤1/10.000): Hematócrito deprimido e concentração de proteína reduzida no plasma sanguíneo como resultado do efeito de diluição (sintomas: fraqueza, indisposição e hemorragia cutânea).

Distúrbios gerais

• Reação incomum (>1/1.000 e ≤ 1/100): a infusão repetida de hidroxietilamido por vários dias, especialmente se altas quantias cumulativas alcançam o corpo, pode levar a grave comichão tratável. O comichão pode aparecer várias semanas após o fim da infusão do amido e permanecer por meses. A probabilidade destes efeitos colaterais para o Istarhes^® não foi especificamente pesquisada.

Distúrbios do sistema imunológico

• Reação rara (>1/10.000 e ≤ 1/1.000): reações anafiláticas de diferentes intensidades (sintomas: pressão baixa, tontura, urticária, angioedema de lábios e olhos).

Pesquisas

• Reação muito rara (≤ 1/10.000): a infusão de hidroxietilamido levou a elevada concentração de α-amilase na linfa. Este efeito é o resultado da formação de um complexo da amilase com hidroxietilamido com retardada emissão sobre os rins e outros órgãos (Eliminação renal e extra renal). Este efeito não pode ser interpretado como evidência de distúrbio de função do pâncreas.

Reações anafiláticas

• Com o fornecimento de hidroxietilamido podem aparecer reações anafiláticas de diferentes intensidades. Todos os pacientes que recebem infusão de amido devem, por isto, ser observados com rigor, para se reconhecerem de imediato as possíveis reações anafiláticas. Nos casos de reações anafiláticas a infusão deve ser imediatamente suspensa para se tomar as medidas necessárias para o caso (sintomas: pressão baixa, tontura, urticária, angioedema de lábios e olhos).

Informe ao seu médico ou farmacêutico se for notado algum efeito colateral que não esteja introduzido nesta informação de uso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para infusão 60 mg/mL + 6 mg/mL + 0,40 mg/mL + 0,134 mg/mL + 0,20 mg/mL + 3,70 mg/mL

Caixa contendo 30 bolsas de 500 mL.

Via de administração: intravenosa.

Sistema fechado - Soluflex^®.

Uso adulto.

Cada mL contém:

Hidroxietilamido 130/0,42 (D.C.B.: 06930)	60 mg (6%)
Cloreto de sódio (D.C.B.: 02421)	6 mg (0,6%)
Cloreto de potássio (D.C.B.: 02415)	0,4 mg (0,04%)
Cloreto de cálcio di-hidratado (D.C.B.: 02370)	0,134 mg (0,0134%)
Cloreto de magnésio hexaidratado (D.C.B.: 02400).	0,2 mg (0,02%)
Acetato de sódio tri-hidratado ((D.C.B.: 00088)	3,7 mg (0,37%)

Excipientes: ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Osmolaridade	277 mOsm/L
Conteúdo eletrolítico
Sódio (Na+)	130 mEq/L
Cloreto (Cl-)	112,5 mEq/L
Potássio (K+)	5,50 mEq/L
Magnésio (Mg++)	2 mEq/L
Cálcio (Ca++)	2 mEq/L
Acetato	27 mEq/L

Como todo repositor de volume, a superdose pode levar a uma sobrecarga aguda do sistema circulatório (ex. edema pulmonar).

Em relação aos sinais e sintomas relacionados a uma superdose tem-se:

• Hipervolemia e aumento da pressão venosa central e pulmonar, distúrbio de coagulação (sintomas: sangramentos nas articulações, formigamento), hipernatremia (elevado teor de sódio no sangue) e hipercloremia (elevado teor de cloro no sangue). O aumento da quantia de sangue circulante (hipervolemia) é o maior risco em ligação com superdose aguda. Neste caso, o médico tem que suspender a infusão imediatamente e levar em consideração o fornecimento de medicamento diurético. A superdose pode causar hipernatremia (elevado teor de sódio no sangue). Neste caso, compensação hídrica e indução de diurese forçada em condições hipervolêmicas devem ser iniciadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A aplicação concomitante de Istarhes^® e Heparina, e outros medicamentos inibidores da coagulação, anticoagulantes (princípio ativo mais importante:

• Ácido acetilsalicílico), pode levar a um aumento do tempo de coagulação. Istarhes^®, em razão de contaminação microbiana, e de riscos de incompatibilidade, não pode ser misturado a outros medicamentos.

Não é recomendável misturar Istarhes^® com outras drogas, ainda que os estudos de compatibilidade sejam escassos.

Assim, algumas incompatibilidades são conhecidas, como com sais de cálcio, carbonatos, fosfatos, sulfatos, tartaratos ou agentes quelantes de tetraciclinas, apesar de não existir nenhuma relevância clínica. Não deve ser utilizado como veículo de medicamentos. Hidroxietilamido é incompatível com muitos compostos, incluindo vários antibacterianos injetáveis. Pacientes usando digoxina e Istarhes^® concomitantemente, com ligeira hipocalemia (baixa concentração de potássio), predispõe para arritmias cardíacas, diminuição da excreção da digoxina e aumento do acúmulo da digoxina no coração.

Interações com exames laboratoriais

Comumente os valores de amilase sérica podem aumentar com a administração de hidroxietilamido e interferir no diagnóstico de pancreatite. Sugeriu-se que Istarhes^® forma um complexo com a amilase, sendo esta eliminada mais lentamente, resultando em um aumento na sua concentração circulante.

Concentrações elevadas de bilirrubina foram relatadas no plasma em 2 de 20 indivíduos saudáveis que receberam infusões múltiplas de hidroxietilamido; entretanto, a bilirrubina total e os resultados de outros testes de função do fígado permaneceram dentro dos limites normais. As concentrações da bilirrubina retornaram ao normal dentro de 96 horas após o final da infusão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Istarhes^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, usar imediatamente. Depois de aberto este medicamento, por ser de caráter estéril, não se pode em hipótese alguma guardar ou conservar as soluções utilizadas, as mesmas devem ser descartadas.

Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária. Não utilizar se detectadas partículas ou algum tipo de precipitado.

Características do produto

Líquido límpido, incolor, inodoro, isento de partículas estranhas.

A solução remanescente não utilizada deve ser rejeitada. Não congelar.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das criança.

M.S - 1.0311.0135

Resp. Técnico:
Caroline Fagundes do Amaral Lenza
CRF-GO n° 5554

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Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.