Interferon Alfa 2A Humano Recombinante

Este medicamento não deve ser usado em caso de hipersensibilidade ao interferon alfa 2a ou qualquer outro componente da formula.

Pessoas com doença severa no coração ou com histórico de doença no coração não devem usar este medicamento, pois respostas agudas de natureza tóxica ( como febre, resfriado e outras), frequentemente associadas ao uso de interferon alfa 2a humano recombinante podem exacerbar doenças no coração pré existentes.

Não devem usar este medicamento pessoas com doença severa nos rins ou fígado, disfunção no sistema nervoso central, cirrose e/ou descompensação no fígado, hepatite crônica sob tratamento depressor do sistema imune ou com leucemia mielóide crônica com o sistema imune deprimido após transplante heterólogo (transferência de órgão ou tecido de uma pessoa para outra).

Gravidez e Lactação

Apesar de um estudo em macacas grávidas tratadas com interferon alfa 2a humano recombinante do início até a metade do período fetal não ter demonstrado estímulo a má formação fetal, não existe nenhum estudo adequado e controlado em mulheres grávidas. Interferon alfa 2a humano recombinante tem demonstrado aumento significante na atividade abortiva primata da família Cercopithecidae (Macaca Mullata) quando administradas doses muito elevadas em relação às utilizadas em humanos. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite materno, dessa forma, o médico deve decidir entre a descontinuação da amamentação ou do tratamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

O interferon alfa 2a humano recombinante é um pó branco que após ser dissolvido torna-se uma solução incolor e transparente. Apenas o pó branco deve ser reconstituído e solução incolor, transparente e sem partículas visíveis deve ser injetadas.

1mL de água para injeção deve ser inserido lentamente segurando cuidadosamente o frasco.

Deve-se agitar suavemente para dissolver o pó liofilizado na água.

Antes do uso, a solução de interferon alfa 2a reconstituída deve ser analisada quanto à presença de partículas visíveis.

Antes da injeção deve-se aguardar que a solução esteja à temperatura ambiente.

A injeção deve ser lenta para evitar desconforto na área injetada.

Leucemia de células pilosas

A dose diária recomendada de interferon alfa 2a humano recombinante é de 3MUI durante 16 - 20 semanas, administrada sob a forma de injeção intramuscular ou subcutânea. A redução da dose ou da frequência de injeções pode ser necessária para determinação da dose máxima tolerada. A dose de manutenção sugerida é de 3MUI, três vezes por semana. Redução da dose a metade pode ser necessária quando reações adversas severas são observadas. Deve ser determinada pelos médicos a continuação ou não do tratamento com interferon alfa 2a humano recombinante após seis meses de terapia.

Mieloma múltiplo

A dose recomendada de interferon alfa 2a humano recombinante é de 3MUI, três vezes por semana, administrada sob a forma de injeção intramuscular ou subcutânea. Baseado na tolerância do paciente, a dose pode ser gradualmente elevada até 9MUI, três vezes por semana.

Linfoma não-Hodgkin

Interferon alfa 2a humano recombinante pode ser administrado 4 a 6 semanas após a quimioterapia e a dose recomendada é de 3MUI, três vezes por semana por pelo menos 12 semanas por via subcutânea.

Quando administrada em associação com a quimioterapia (ciclofosfamida, prednisona, vincristina e adriamicina) a dose recomendada é de 6MUI/m² , administrado por via subcutânea ou intramuscular durante os dias 22 a 26 da quimioterapia.

Leucemia mielóide crônica

A dose do interferon alfa 2a humano recombinante pode ser elevada gradualmente de 3MUI diários por três dias a 6MUI diários por três dias até a dose alvo de 9MUI diários até o final do período de tratamento.

Após 8 a 12 semanas de terapia, pacientes com resposta hematológica podem continuar o tratamento até resposta completa ou 18 meses a 2 anos após início do tratamento. A duração ótima da terapia não foi determinada.

Hepatite B crônica

A dose recomendada para adultos é de 5MUI, três vezes por semana, administrada por via subcutânea por 6 meses. Para pacientes que não responderem ao interferon alfa 2a humano recombinante após um mês de terapia, aumento de dose pode ser sugerido. Pacientes que não responderem após 3 meses de terapia, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Hepatite C aguda e crônica

A dose recomendada do interferon alfa 2a humano recombinante para o tratamento é de 3 - 5MUI, três vezes na semana, administrado sob via subcutânea ou intramuscular durante 3 meses. A dose recomendada de manutenção é de 3MUI, três vezes na semana durante 3 meses.

Condiloma acuminado

Aplicação subcutânea ou intramuscular de 1MUI a 3MUI, 3 vezes por semana, durante 1 a 2 meses ou 1MUI aplicado na base do local afetado em dias alternados, durante 3 semanas consecutivas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

No caso de esquecimento da administração da dose, a posologia deve ser retomada normalmente. Não há necessidade de dose suplementar para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O interferon alfa 2a deve ser usado com supervisão médica.

Pessoas com função renal, do fígado e da medula óssea anormal devem ser monitoradas cuidadosamente.

Deve-se tomar cuidado ao usar o interferon alfa 2a humano recombinante em pessoas com mielossupressão (supressão da função de produção de células sanguíneas da medula óssea), pois o interferon alfa 2a humano recombinante pode causar redução dos glóbulos brancos. Tal parâmetro deve ser monitorado cuidadosamente antes do início da terapia com interferon alfa 2a e em períodos determinados, durante a terapia.

Exames de sangue completos devem ser realizados periodicamente.

Reações adversas frequentes

Sintomas semelhantes aos de uma gripe tais como fadiga, febre, calafrio, dor muscular, dor de cabeça, dor nas articulações, transpiração entre outros.

Gastrintestinal

Anorexia, náusea, vômitos, alteração no paladar, perda de peso, diarreia, dor abdominal, constipação, flatulência.

Função do fígado

Alguns pacientes apresentaram aumento nos níveis de fosfatase alcalina, ácido lático, desidrogenase e bilirrubina. Normalmente a dose de interferon alfa 2a humano recombinante não deve ser ajustada quando tais reações ocorrem.

Sistema nervoso central

Tonteira, distúrbios visuais, perda de memória, depressão, sonolência, ansiedade, nervosismo e insônia foram observados em raros casos.

Sistema nervoso periférico

Parestesia, torpor, fraqueza.

Sistema cardiovascular e respiratório

Tais sintomas foram observados em um quinto dos pacientes com câncer - hipotensão transiente, hipertensão, edema, distúrbios rítmicos, palpitações e dor no peito. Tosse e dispneia ocorreram raramente. Tais reações são raras em pacientes com hepatite B.

Pele

Herpes, rash, prurido e pele seca são reportados ocasionalmente. Perda de cabelos tem sido observada em um quinto dos pacientes sob administração de interferon alfa 2a humano recombinante.

Sistema urinário

Falência renal foi raramente observada. Distúrbios eletrolíticos ocorrem ocasionalmente em associação com anorexia e desidratação.

Sistema hematopoetico

Leucocitopenia transiente tem ocorrido em um terço a metade dos pacientes sob administração de interferon alfa 2a humano recombinante. Trombocitopenia e redução de hemoglobina têm sido observadas em alguns pacientes com depressão da medula óssea. Anormalidade severa no sistema hematopoético pode ser revertida 7 a 10 dias após descontinuação do tratamento com interferon alfa 2a humano recombinante.

Outros

Hiperglicemia e reações no local da injeção foram observadas em poucos pacientes.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Pó Liófilo Injetável, 1.000.000 UI, 3.000.000 U, 5.000.000 UI e 9.000.000 UI

Embalagem contendo 1, 6, 10 e 20 frascos ampola com pó liófilo injetável.

Via intramuscular ou subcutânea.

Uso adulto.

Componentes	Quantidade por apresentação
Interferon alfa 2A humano recombinante	1,0 MUI	3,0 MUI	5,0 MUI	9,0 MUI
Albumina humana	5,0mg	5,0mg	5,0mg	5,0mg
Manitol	50mg	50mg	50mg	50mg

Não existe ainda relatório sobre a sua superdosagem, porém sintomas como sonolência, astenia, leveza e coma possivelmente são relacionados com administração repetitiva de interferon alfa 2a humano recombinante em grandes dosagens. Esse tipo de paciente deve ficar em observação no hospital e receber tratamento de apoio adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

O interferon alfa 2a humano recombinante deve ser mantido sob refrigeração (2 – 8°C). Não deve ser congelada. Deve ser protegida da luz.

O interferon alfa 2a tem validade de 36 meses a partir de sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.5625.0001

Farmacêutico Responsável:
Hernani Ramos dos Santos
CRF-RJ n° 13.688

Fabricado por:
Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., LTD
Shenyang, China

Importado por:
Chron Epigen Indústria e Comércio Ltda.
Av. Carlos Chagas Filho, 791 - Cidade Universitária
CEP: 21941-904
Rio de Janeiro - RJ - Brasil
CNPJ: 04.415.365/0001-38
Tel/Fax: 55 21 2290-7359

SAC
(21)2260-9660
e-mail: chron@chronepigen.com.br

Venda sob prescrição médica.