Ilaris 150mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 1mL de solução de uso subcutâneo

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Não utilize Ilaris^®:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao canaquinumabe ou a qualquer um dos componentes de Ilaris^® listado nesta bula.
• Se você estiver com uma infecção ativa grave.

Se você acha que pode ser alérgico ou tiver uma infecção, não utilize Ilaris^® e consulte seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Ilaris^® é para uso subcutâneo, ou seja, ele é injetado no tecido gorduroso logo abaixo da pele através de uma agulha curta.

Este medicamento é injetado em dose única a cada 8 semanas (para pacientes com CAPS) e a cada 4 semanas (para pacientes com doença de Still). Sempre use Ilaris^® exatamente como seu médico o instruiu. Se tiver alguma dúvida, procure seu médico.

Mantenha seu médico informado sobre suas condições e sintomas antes de usar ou receber Ilaris^®. Seu médico poderá adiar ou interromper seu tratamento, mas somente se necessário.

Aplicando Ilaris^® em você mesmo ou em seu filho:

Se você está sendo tratado para CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, ou doença de Still (AIJS e DSA), após um treinamento adequado de técnica de injeção, você mesmo poderá aplicar Ilaris^®.

• Você e seu médico deverão decidir juntos se você mesmo aplicará Ilaris^®. 
• Seu médico ou enfermeira demonstrarão como você deve aplicar o medicamento.
• Não tente aplicar o medicamento se você não foi devidamente treinado ou se você tiver dúvidas de como proceder.
• Ilaris^® 150 mg/mL solução injetável é para uso individual. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.
• Nunca reutilize a solução que sobrou.

Para instruções de como autoaplicar Ilaris^®, vide “Instruções de Uso”. Se você tiver qualquer dúvida, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Se você tiver dúvidas adicionais sobre como utilizar o produto, peça instruções ao seu médico.

Instruções de uso

Ilaris^® solução injetável

Antes de começar

• Encontre uma área limpa e confortável.
• Lave suas mãos com sabonete e água.
• Após retirar o frasco-ampola da refrigeração, verifique a data de validade no frasco-ampola. Não utilize o produto se a data de validade estiver vencida (último dia do mês impresso no frasco-ampola).
• Sempre utilize agulhas e seringas novas e fechadas. Evite tocar nas agulhas e na parte superior dos frascos-ampola.

Leia todas as instruções antes de iniciar o procedimento.

Junte todos os itens necessários

1. Um frasco-ampola de Ilaris^® solução injetável (manter sob refrigeração entre 2 a 8°C).
   
2. Uma seringa de 1,0 mL.
   
3. Uma agulha de tamanho apropriado (por exemplo, 21 G ou maior) com comprimento apropriado para a retirada da solução (“agulha de retirada”).
   
4. Uma agulha 27 G x 0,5” para aplicação (“agulha de aplicação”).
   
5. Algodão embebido em álcool.
   
6. Algodão seco e limpo.
   
7. Curativo adesivo.
   
8. Um recipiente adequado para seringas, agulhas e frascos-ampola usados (caixa para descarte de material cortante).
   

Preparando a injeção

1. Remova a tampa protetora do frasco-ampola (A). Não toque nos batoques dos frascos-ampola. Limpe os batoques com o algodão embebido em álcool (E).
2. Abra a embalagem da seringa (B) e da agulha de retirada (C) (a maior) e encaixe a agulha na seringa.
3. Cuidadosamente remova a capa protetora da agulha de retirada e deixe a capa de lado. Insira a agulha da seringa no frasco-ampola de solução de Ilaris^® através do centro do batoque de borracha.
   
4. Incline o frasco-ampola para garantir que a quantidade necessária da solução possa ser puxada para a seringa. Puxe o êmbolo da seringa lentamente até a marcação correta, preenchendo a seringa com a solução de Ilaris^®. Se tiver bolhas na seringa, remova-as conforme seu médico o instruiu. Garanta que a quantidade correta da solução esteja na seringa.
   
   Observação: A quantidade necessária depende da dose a ser administrada. Seu médico informará a quantidade correta a ser administrada a você.
5. Remova a seringa e a agulha do frasco-ampola e recoloque a capa protetora da agulha de retirada. Remova a agulha de retirada da seringa e coloque na caixa para descarte de material cortante. Abra a embalagem contendo a agulha de injeção e encaixe a agulha na seringa. Imediatamente prossiga com a administração da injeção.
6. Escolha um local para injeção na parte de cima do braço, na parte de cima da coxa, abdômen ou nádegas. Não aplique em área que tenha uma erupção cutânea ou pele lesionada ou encaroçada. Evite aplicar em cicatrizes, pois pode provocar absorção insuficiente de canaquinumabe. Evite aplicar em uma veia.
7. Limpe o local da injeção com um novo pedaço de algodão embebido em álcool. Deixe a área secar. Retire a capa protetora da agulha de injeção.
8. Aperte e puxe suavemente a pele para cima no local de injeção. Segure a seringa em um ângulo de 90 graus e em um movimento único e suave, empurre completamente a agulha para baixo na pele.
   
9. Mantenha a agulha na pele enquanto você empurra lentamente o êmbolo para baixo até que o corpo da seringa fique vazio. Solte a pele e retire a agulha. Coloque a agulha e a seringa na caixa para descarte de material cortante, sem cobrir ou remover a agulha.
   

Regime de Dosagem

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS)

A dose inicial recomendada de Ilaris^® para pacientes com CAPS é:

Adultos e crianças com 4 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com mais de 40 kg;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso entre 15 kg e 40 kg (exemplo: uma criança com 25 kg deve receber uma injeção de 50 mg);
• 4 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso entre 7,5 kg e 15 kg.

Crianças a partir de 2 a menor de 4 anos de idade

• 4 mg/kg para pacientes com peso corporal de 7,5 kg e acima;
• A cada 8 semanas uma dose única de Ilaris^® deve ser injetada sob a pele;
• Se a coceira e os outros sintomas da inflamação não se resolverem em 7 dias após o início do tratamento, seu médico pode considerar uma segunda dose de 150 mg (peso corporal superior a 40 kg) ou 2 mg/kg (peso corporal entre 15 kg e 40 kg). Dependendo do efeito conseguido, seu médico pode decidir aumentar a sua dose regular para 300 mg (peso superior a 40 kg) ou 4 mg/kg (peso entre 15 kg e 40 kg) a cada 8 semanas. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada, o esquema de dose maior de 600 mg ou 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido;
• Com a dose inicial de 4 mg/kg, se a resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 4 mg/kg pode ser considerada pelo seu médico. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada, o esquema de dose maior de 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido;
• Não exceda a dose recomendada.

Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS)

A dose inicial recomendada de Ilaris^® para pacientes com TRAPS é:

Adultos e crianças com 2 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com peso corporal com 40 kg e acima;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso menor de 40 kg;
• Com dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada por seu médico. Se a resposta completa for alcançada, o regime de dose mais alto de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) / Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD)

A dose inicial recomendada de Ilaris^® para pacientes com HIDS/MKD é:

Adultos e crianças com 2 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com peso corporal com 40 kg e acima;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso menor de 40 kg;
• Com dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada por seu médico. Se a resposta completa for alcançada, o regime de dose mais alto de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF)

A dose inicial recomendada de Ilaris^® para pacientes com FMF é:

Adultos e crianças com 2 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com peso corporal com 40 kg e acima;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso menor de 40 kg;
• Com dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada por seu médico. Se a resposta completa for alcançada, o regime de dose mais alto de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Doença de Still (AIJS e DSA)

A dose recomendada de Ilaris^® para pacientes com doença de Still (AIJS e DSA) com peso corpóreo de 7,5 kg e acima é de 4 mg/kg (até o máximo de 300 mg). Ilaris^® é injetado a cada 4 semanas subcutânea.

Por quanto tempo usar Ilaris^®

Se você tem CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, ou doença de Still (AIJS e DSA), você deve usar Ilaris^® pelo tempo que seu médico o indicou.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você tem CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, ou Doença de Still e esqueceu-se de aplicar uma dose de Ilaris^®, aplique a próxima dose assim que você se lembrar. Em seguida, converse com seu médico para decidir quando você deve aplicar a próxima dose. Depois você deve então continuar com as injeções no intervalo recomendado, como antes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de usar Ilaris^®, informe ao seu médico se qualquer um dos seguintes casos se aplica a você ou ao seu filho:

• Se você estiver com uma infecção ou se você teve repetidas infecções ou uma condição como nível baixo de glóbulos brancos, que faça você ser mais susceptível a infecções;
• Se você tem ou já teve tuberculose ou contato direto com alguém com uma infecção por tuberculose ativa. O seu médico poderá também checar se você desenvolveu tuberculose usando um teste específico;
• Se você precisa ser vacinado. Você não deve receber certos tipos de vacinas conhecidas como “vacinas vivas”, durante o tratamento com Ilaris^®.

Durante o tratamento com Ilaris^®, informe imediatamente seu médico ou o médico do seu filho, se você notar qualquer um dos sintomas abaixo:

• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção (incluindo infecção grave), como tosse prolongada, apatia, dor no peito, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele;
• Tosse persistente, perda de peso e febre baixa, que podem ser sinais de uma infecção por tuberculose;
• Sinais de uma reação alérgica, como dificuldade para respirar ou engolir, náusea, tontura, erupção cutânea, coceira, urticária, palpitações ou pressão baixa.

Para pacientes com Doença de Still (AIJS e DSA)

• Pacientes com doença de Still (AIJS e DSA) ou outra condição reumática pode desenvolver uma condição chamada de Síndrome de Ativação Macrofágica (SAM) (um tipo de célula branca do sangue), que pode por a vida em risco. Seu médico irá monitorar você para estes sinais conhecidos de SAM que incluem infecções e agravamento da doença de Still.

Se ocorrer, ou se suspeitar de SAM, a avaliação e o tratamento devem ser iniciados o mais cedo possível.

Estudos formais específicos na população adulta não foram conduzidos com canaquinumabe para a indicação de DSA, sendo baseada na extrapolação dos dados obtidos em estudos clínicos pediátricos em pacientes com AIJS. Eficácia semelhante de tratamento é esperada em pacientes com DSA, com base em dados da literatura.

Crianças e adolescentes (2 anos de idade ou mais)

• CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF e AIJS: Ilaris^® pode ser usado em crianças com 2 anos de idade ou mais.

Gravidez e amamentação

Ilaris^® não foi estudado em mulheres grávidas e, desta forma, só deve ser utilizado durante a gravidez se claramente necessário. É importante informar seu médico se você está grávida, se acha que pode estar grávida ou se planeja engravidar. Seu médico discutirá com você o risco potencial de se tomar Ilaris^® durante a gravidez.

Mulheres que estejam grávidas ou que desejam engravidar, devem apenas serem tratadas com Ilaris^® após uma avaliação de risco-benefício.

As mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar medidas contraceptivas efetivas durante o tratamento com Ilaris^® e até 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se Ilaris^® é excretado no leite humano. Desta forma, a amamentação não é recomendada em mulheres em tratamento com Ilaris^®.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como outros medicamentos, pacientes tratados com Ilaris^® podem apresentar algumas reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. A maioria das reações adversas é leve a moderada e geralmente desaparecem após alguns dias ou algumas semanas após o tratamento, mas algumas reações adversas podem ser graves com medicamentos como Ilaris^® e requerem sua atenção especial para procurar os cuidados do seu médico.

Algumas reações adversas podem ser graves

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma que possa ser devido a alguma infecção (por exemplo, infecção viral, bronquite e infecção nos ouvidos tem sido relatadas). Estes incluem tremor, calafrios, mal-estar, perda de apetite, dor no corpo, geralmente em associação com início recente da doença, tosse, expectoração mucoide, dor no peito, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da sua pele ou inflamação do tecido conjuntivo (celulite);
• Sangramento espontâneo ou hematomas, os quais podem estar relacionados ao baixo nível de plaquetas no sangue (trombocitopenia).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido às infecções, que podem ser sintomas de baixo nível de glóbulos brancos (leucopenia, neutropenia). Seu médico deve verificar seu sangue regularmente, se necessário;
• Sensação de tontura, vertigem;
• Febre, tosse, dificuldade ou dor ao respirar, chiado no peito, dor no peito ao respirar (pneumonia);
• Infecção vaginal por fungos.

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Reações alérgicas com erupção cutânea e coceira e possivelmente também urticária, dificuldade de respirar ou engolir, tontura, palpitações ou pressão baixa;
• Tosse persistente, perda de peso e febre baixa, que podem ser sinais de tuberculose;
• Aumento temporário de ácido úrico no sangue se você tiver gota, que não interferem com qualquer terapia para diminuir o ácido úrico no sangue;
• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção, tais como tosse prolongada, apatia, dor no peito, escarro com sangue, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele. Estes podem ser sintomas de uma infecção usual ou de uma infecção mais grave (infecções oportunistas).

Se você apresentar qualquer uma dessas reações adversas, informe imediatamente ao seu médico.

Outras possíveis reações adversas

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Combinação de dor de garganta, coriza, nariz entupido, espirros, sensação de pressão ou dor nas bochechas e, ou na testa com ou sem febre (nasofaringite, faringite, rinite, sinusite);
• Micção frequente e dolorosa, com ou sem febre (infecção urinária);
• Dor no estômago e sensação de mal estar (gastroenterite);
• Dor abdominal;
• Dor muscular, nos ossos ou nas juntas;
• Alterações nos resultados dos testes de função renal (aumento do clearance de creatinina renal e proteinúria);
• Reação na pele como vermelhidão ou inchaço no local da aplicação da injeção (reação no local da injeção).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de mal estar (vômitos);
• Níveis anormais de triglicérides no sangue (distúrbios do metabolismo de lipídeos);
• Resultados anormais da função do fígado (aumento de transaminases);
• Nível alto de bilirrubina no sangue com ou sem coloração amarelada da pele e olhos (hiperbilirrubinemia);
• Sensação de fraqueza (astenia), cansaço;
• Dor nas costas;
• Combinação de dor de garganta, febre, amígdalas inchadas ou vermelhas, tosse, dificuldade de engolir e dor de cabeça (amigdalite).

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Azia (refluxo gastroesofágico).

Se qualquer uma dessas reações adversas o afetar gravemente ou se você apresentar alguma reação adversa não listada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 150 mg/mL

Embalagem contendo 1 frasco-ampola com solução injetável.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Cada frasco-ampola de Ilaris^® solução injetável contém:

150 mg de canaquinumabe em 1mL.

Excipientes: manitol, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato 80 e água para injetáveis.

• Se você acidentalmente aplicar uma dose de Ilaris^® maior que a recomendada, é provável que não seja grave, porém você deve informar ao seu médico, assim que possível;
• Se você tiver CAPS, você não deve aplicar Ilaris^® antes de 8 semanas após a última dose, a menos que seu médico o indique;
• Se você tiver TRAPS, HIDS/MKD ou FMF, você não deve aplicar Ilaris^® antes de 4 semanas após a última dose, a menos que seu médico o indique;
• Se você tiver doença de Still (AIJS e DSA), você não deve aplicar Ilaris^® antes de 4 semanas após a última dose.

Se você acidentalmente aplicar mais Ilaris^® ou antes do recomendado, você deve informar ao seu médico, o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Vacinas vivas: aconselha-se evitar certos tipos de vacinas conhecidas como “vacinas vivas” durante o tratamento com Ilaris^®. Seu médico poderá verificar seu histórico de vacinação e aplicar qualquer vacina que você tenha perdido, antes de iniciar o tratamento com Ilaris^®. Se você precisar receber uma vacina viva após o início do tratamento com Ilaris^® é recomendado que você aguarde pelo menos 3 meses após a última injeção de Ilaris^® e antes da próxima injeção.
• Medicamentos chamados de inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) (como etanercepte, adalimumabe ou infliximabe), não devem ser utilizados com Ilaris^®, pois isso pode aumentar o risco de infecções. Inibidores de TNF são utilizados principalmente em doenças reumáticas e autoimunes.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se está fazendo uso ou fez uso de algum outro medicamento recentemente, inclusive àqueles obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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